MỘT số đặc điểm DỊCH tễ, căn NGUYÊN VI KHUẨN THƯỜNG gặp và yếu tố LIÊN QUAN của NHIỄM KHUẨN HUYẾT TRẺ EM tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG ---HOÀNG VĂN KẾT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, CĂN NGUYÊN VI KHUẨN THƯỜNG GẶP VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

-HOÀNG VĂN KẾT

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, CĂN NGUYÊN

VI KHUẨN THƯỜNG GẶP VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN

CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT TRẺ EM

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH

HÀ NỘI – 2018

-HOÀNG VĂN KẾT

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, CĂN NGUYÊN

VI KHUẨN THƯỜNG GẶP VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN

CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT TRẺ EM

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

HÀ NỘI – 2018

ALT Alanine transaminase

CARS

Compensatory anti - inflammatory response syndrome - Hội chứng kháng

viêm bù trừCRP C - reactive protein - Protein phản ứng C

CRT Capilary refill time - thời gian phục hồi màu da

Disseminated Intravascular Coagulation - Đông máu nội mạch lan tỏa

M-CSF Monocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích dòng

bạch cầu đơn nhân

MDF Myocardiac depressant factor - Yếu tố ức chế cơ tim

PAF Platelet Activation Factor - Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu

PAI-1 Plasminogen active inhibitor 1 - Chất ức chế hoạt hóa

plasminogen-1PaCO 2 Partial Pressure of Carbon dioxide in Arterial blood - Phân áp

CO2 trong máu động mạchPaO2 Partial Pressure of Oxygen in Arterial blood - Phân áp O2 trong

máu động mạchPCR Polymerase chain reaction - Phản ứng khuếch đại chuổi genPRISM Pediatric Risk of Mortality Score - Thang điểm nguy cơ tử

vong ở trẻPSI Physiologic Stability Index - Chỉ số ổn định sinh lý

SD Standard deviation - Độ lệch chuẩn

SpO2 Saturation of Pulse oxygen - Độ bão hòa oxy máu đo qua daSIRS

Systemic Inflammatory Response Syndrome- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

TLR4 Toll Like receptor 4 - Thụ thể Toll like 4

TNF- Tumor Nercosis Factor - alpha - Yếu tố hoại tử u alpha

TCK Temp de cephalin kaolin - Thời gian cephalin kaolin

Chương 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Đại cương về nhiễm khuẩn huyết 4

1.1.1 Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn 4

1.1.2 Một số khái niệm khác 6

1.1.3 Định nghĩa về suy đa tạng 7

1.1.4 Sinh lý bệnh học NKH 8

1.1.5 Lâm sàng hội chứng NKH 14

1.1.6 Chẩn đoán 15

1.2 Dịch tễ học nhiễm khuẩn huyết 17

1.2.1 Tần suất mắc bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn huyết trên thế giới 17

1.2.2 Các số liệu về tần suất mắc bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn huyết trẻ em 19

1.3 Căn nguyên gây NKH trẻ em 21

1.3.1 Một số căn nguyên hay gặp gây NKH trẻ em 21

1.3.2 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn 24

1.4 Một số yếu tố tiên lượng tử vong trong NKH trẻ em 30

1.4.1 Tỷ lệ tử vong 30

1.4.2 Một số yếu tố liên tiên lượng tử vong 30

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Quần thể nghiên cứu 35

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 35

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Địa điểm nghiên cứu 35

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.4.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 36

2.4.3 Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu 37

2.4.4 Các biến số nghiên cứu 38

2.4.5 Kỹ thuật thu thập số liệu 43

2.4.6 Xử lý số liệu 44

2.4.7 Khống chế sai số 45

2.5 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 45

2.6 Sơ đồ nghiên cứu 46

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47

3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu 47

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 47

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 47

3.1.3 Phân bố BN nhập viện theo tháng trong năm 47

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo ngày bệnh 47

3.1.5 Phân bố nơi điều trị khi nhập viện 47

3.1.6 Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm gia đình 48

3.1.7 Tiền sử nuôi dưỡng của bệnh nhân 49

3.1.8 Tình trạng dinh dưỡng 49

3.1.9 Tiền sử sản khoa của bệnh nhân 49

3.1.10 Tiền sử tiêm chủng 50

3.1.11 Vị trí ổ nhiễm khuẩn 50

3.1.12 Tiền sử dùng kháng sinh trước khi nhập khoa điều trị 51

3.2 Đặc điểm chung của căn nguyên vi khuẩn tìm được trong nghiên cứu 51 3.2.1 Tỷ lệ căn nguyên vi khuẩn thường gặp gây NKH phân lập được 51

3.2.4 Phân bố căn nguyên VK theo đặc điểm có sử dụng kháng sinh ở

tuyến trước 53

3.2.5 Phân bố căn nguyên VK theo vị trí ổ nhiễm khuẩn 53

3.2.6 Phân bố căn nguyên VK theo tình trạng dinh dưỡng 54

3.2.7 Phân bố căn nguyên VK theo mức độ nhiễm khuẩn 54

3.2.8 Phân bố căn nguyên VK theo kết quả điều trị 55

3.2.9 Đặc điểm kháng kháng sinh của một số căn nguyên vi khuẩn hay gặp có liên quan đến NKH trẻ 55

3.2.10 Phân bố gen MecA của các chủng MRSA 55

3.2.11 Phân bố gen kháng của các chủng VRSA 55

3.3 Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu 56

3.3.1 Liên quan giữa một số yếu tố dịch tễ và nguy cơ tử vong 56

3.3.2 Liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng và nguy cơ tử vong 58

3.3.3 Liên quan giữa một số yếu tố cận lâm sàng và nguy cơ tử vong 60

3.3.4: Liên quan suy tạng và nguy cơ tử vong 61

3.3.5 Mức điểm PRISM và tỷ lệ tử vong thực tế 61

3.3.6 Mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và căn nguyên gây bệnh 62

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 63

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 63

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo

tuổi 5

Bảng 1.2: Tóm tắt tác nhân gây NKH theo tuổi 23

Bảng 3.1: Số ngày bệnh trước khi nhập viện 47

Bảng 3.2: Nơi điều trị trước khi nhập viện 47

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm gia đình 48

Bảng 3.4: Tiền sử nuôi dưỡng của bệnh nhân 49

Bảng 3.5: Tiền sử sản khoa của bệnh nhân 49

Bảng 3.6: Tiền sử tiêm chủng của bệnh nhân 50

Bảng 3.7: Vị trí ổ nhiễm khuẩn 50

Bảng 3.8: Tiền sử dùng kháng sinh 51

Bảng 3.9: Tần suất xuất hiện căn nguyên vi khuẩn 51

Bảng 3.10: Phân bố căn nguyên vi khuẩn theo tuổi 52

Bảng 3.11: Phân bố căn nguyên vi khuẩn theo giới 52

Bảng 3.12: Phân bố căn nguyên vk và việc sử dụng ks tuyến trước 53

Bảng 3.13: Phân bố căn nguyên theo vị trí ổ nhiễm khuẩn 53

Bảng 3.14: Phân bố căn nguyên theo tình trạng dinh dưỡng 54

Bảng 3.15: Phân bố căn nguyên theo mức độ nhiễm khuẩn 54

Bảng 3.16: Phân bố căn nguyên theo kết quả điều trị 55

Bảng 3.17: Liên quan giữa một số yếu tố dịch tễ và nguy cơ tử vong 56

Bảng 3.18: Liên quan một số yếu tố dịch tễ và nguy cơ tử vong qua phân tích đa biến 57

Bảng 3.19: Liên quan giữa vị trí ổ nhiễm khuẩn và nguy cơ tử vong 57

Bảng 3.20: Liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng và nguy cơ tử vong 58

Bảng 3.21: Liên quan một số chỉ số hô hấp khi vào viện và nguy cơ tử vong 58

Bảng 3.24: Liên quan giữa một số yếu cận lâm sàng và nguy cơ tử vong 60

Bảng 3.25: Phân tích đa biến một số trị số cận lâm sàng nguy cơ tử vong 61

Bảng 3.26: Liên quan số lượng tạng suy và nguy cơ tử vong 61

Bảng 3.27: Giá trị tiên lượng tử vong theo thang điểm PRISM 61

Bảng 3.28: Mối liên quan giữa tử vong và nhóm căn nguyên gây bệnh 62

Bảng 3.29: Mối liên quan giữa tử vong và VK tìm được 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là một rối loạn chức năng cơ quan đe dọatính mạng do đáp ứng không được điều phối của cơ thể đối với nhiễm trùng[106], về bản chất đó chính là sự xâm nhập liên tiếp vào máu của vi sinh vậtgây bệnh và độc tố của nó [37, 39] Bệnh cảnh lâm sàng của NKH rất đa dạng

vì quá trình khởi phát, diễn biến của bệnh phụ thuộc không những vào tácnhân gây bệnh mà còn phụ thuộc vào đáp ứng của từng cá thể người bệnh [18,31] NKH gặp ở tất cả các lứa tuổi nhưng tập trung nhiều ở trẻ em, người già,những người có tình trạng suy giảm miễn dịch, bệnh nhân mắc bệnh mãntính , trong đó NKH ở trẻ em hiện nay là một vấn đề rất lớn Tác nhân gâynên bệnh cảnh NKH ở trẻ em có thể do vi khuẩn, virus, ký sinh trùng hoặcnấm,,, nhưng tác nhân chủ yếu vẫn là do vi khuẩn, đặc biệt là những vi khuẩnkháng thuốc [20] Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp lànhững nguyên tắc điều trị chủ yếu đang được áp dụng hiện nay Tuy nhiên,thực tế cho thấy để chẩn đoán và điều trị hiệu quả NKH là không hề dễ dàng,đòi hỏi phải có những hiểu biết toàn diện ở nhiều khía cạnh từ lâm sàng, cơchế bệnh sinh, dịch tễ học cũng như căn nguyên gây bệnh cũng như tínhkháng kháng sinh của VK [25, 48, 51, 65, 66, 68, 67, 70]

Trên thế giới, NKH và đặc biệt là sốc nhiễm khuẩn luôn là vấn đề khókhăn trong các đơn vị điều trị tích cực kể cả ở các nước phát triển [1, 49, 55,75] Theo thống kê của WHO, tại các nước nước đang phát triển tử vong doNKH đứng thứ 9 trong các căn nguyên gây tử vong ở trẻ em trên 1 tuổi vàđứng thứ 7 ở trẻ từ 1- 4 tuổi và là nguyên nhân chính gây tử vong tại các khoaHồi sức cấp cứu [20] Tại các Bệnh viện của Anh và Canada, NKH phổ biến

và có tỷ lệ tử vong cao hơn hơn các bệnh tim mạch [96] Tại Mỹ hàng năm có

72000 trẻ em nhập viện vì nhiễm khuẩn huyết trong đó có khoảng trên 40000trẻ bị NKH nặng Chi phí điều trị trung bình của một trường hợp NKH ở Mỹ

là 22.500 đô la nhưng tỷ lệ tử vong vẫn lên tới 35% [97]

Tại Việt Nam tình trạng nhiễm khuẩn đang thực sự là vấn đề y tếnghiêm trọng trong các cơ sở điều trị đặc biệt là NKH và SNK ở trẻ em [6,

22, 34, 44] Trong những năm gần đây mặc dù đã có những tiến bộ trong điềutrị nhưng tỷ lệ trẻ tử vong vì NKH, SNK hoặc suy đa tạng ở trẻ em là rất cao.Bên cạnh đó, những BN may mắn cứu chữa được sau NKH và SNK cũngthường để lại những di chứng lâu dài về thể chất, tâm lý, tinh thần tạo nêngánh nặng lớn cho gia đình, nghành y tế và xã hội [96] Theo nghiên cứu của

Vũ Văn Soát và cộng sự thống kê trong 5 năm tại khoa HSCC Bệnh viện nhi

TW bệnh nhân NKH nặng dẫn đến SNK có tỷ lệ tử vong là 85,1% [46].PhạmVăn Thắng và Trần Minh Điển trong nghiên cứu của mình cũng đưa ra tỷ lệkhoảng 80% [34, 37] Năm 2003- 2005 tại BVNĐ1, tỷ lệ tử vong do NKHnặng là 49% [3, 4, 35] Năm 2000 - 2003 tại BVNĐ2 tỷ lệ tử vong do SNK là86,5% [43] Đó chính là những con số đáng báo động về thực trạng NKH vàhậu quả của nó tại các cơ sở y tế của chúng ta

Mặc dù trong thời gian qua ở nước ta cũng đã có nhiều công trình khoahọc, đề tài nghiên cứu cũng như các hội thảo về NKH trẻ em đề cập đến đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị, cũng như các yếu tố tiên lượng trongđiều trị, cũng như trong tử vong v.v Tuy nhiên cho đến nay những công trình

đi sâu nghiên cứu để trả lời những câu hỏi về đặc điểm dịch tễ học của bệnh;đặc điểm của tác nhân gây bệnh; các yếu tố liên quan đến tử vong của NKH ởtrẻ em vẫn còn chưa được làm sáng tỏ Trả lời những câu hỏi nêu trên là hếtsức cần thiết để có được một bức tranh tổng thể hơn về NKH ở trẻ em, gópphần giúp cho các nhà quản lý trong việc lập kế hoạch cũng như đề ra chiếnlược phòng bệnh và điều trị ở tầm vĩ mô Bên cạnh đó nó còn có ý nghĩa thiếtthực giúp cho các bệnh viện, các bác sĩ lâm sàng trong việc định hướng chẩnđoán, tiên lượng cũng như điều trị, góp phần trực tiếp bảo vệ sức khỏe, tiếtkiệm chi phí cho bệnh nhân… Chính vì những lý do nêu trên chúng tôi tiếnhành đề tài nhằm mục tiêu chung và mục tiêu cụ thể sau:

Mục tiêu chung: "Một số đặc điểm dịch tễ học, căn nguyên vi khuẩn

thường gặp và yếu tố liên quan của NKH ở trẻ em"

Mục tiêu cụ thể:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học NKH trẻ em tại BV Nhi Trung Ương

từ 01/01/2017 – 30/12/2018

2 Xác định một số căn nguyên vi khuẩn thường gặp trong NKH ở trẻ em

và mức độ kháng kháng sinh của các vi khuẩn này.

3 Mô tả một số yếu tố liên quan đến tử vong trong NKH ở trẻ em.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về nhiễm khuẩn huyết

Năm 1992, hội nghị đồng thuận lần thứ nhất đưa ra những định nghĩa

về nhiễm khuẩn huyết (NKH), sốc nhiễm khuẩn (SNK), hội chứng rối loạn đa

cơ quan (MODS) Những định nghĩ này tập trung vào tình trạng viêm vì lúcnày nguời ta cho rằng NKH là hậu quả của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

do nhiễm trùng NKH có ảnh hưởng đến chức năng cơ quan được gọi là NKHnặng NKH nặng có thể đưa đến SNK, rối loạn chức năng đa cơ quan Năm

2002, Hội nghi đồng thuận lần thứ 2 nhận thấy những hạn chế của định nghĩanày nên đã mở rộng các tiêu chí chẩn đoán tuy nhiên không đưa ra nhữngđịnh nghĩa thay thế vì chưa đủ chứng cớ Như vậy, các định nghĩa về NKH,SNK và rối loạn chức năng cơ quan về cơ bản hầu như không thay đổi đáng

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrom- SIRS): Có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn, trong đó phải có tiêu chuẩn

về thân nhiệt hay bạch cầu máu:

+ Nhiệt độ > 38.50C hay < 360C

+ Nhịp tim nhanh so với tuổi hoặc nhịp tim chậm ở trẻ nhũ nhi

+ Nhịp thở nhanh so với tuổi hay thông khí cơ học do bệnh lý cấp vàkhông do bệnh lý thần kinh hay gây mê.

+ Bạch cầu tăng hay giảm theo tuổi hay bạch cầu non > 10%

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu

và bạch cầu theo tuổi [78]

Nhóm tuổi Nhịp tim (lần/ph)

*Nhịp thở(lần/ph)*

HA tâm thu(mmHg)

Bạch cầu máu **

BC x 103/mm3

0 - 1 tuần > 180 < 100 > 50 < 65 > 34.01tuần - 1 tháng >180 <100 >40 <75 >19.5 hoặc <51tháng - 1năm > 180 <90 > 34 < 100 > 17.5 hoặc < 5

 Nhiễm khuẩn (infection): Nhiễm khuẩn hay nghi ngờ đã rõ (qua cấy

dương tính, nhuộm, hay CRP) do bất kỳ tác nhân nào hay có hội chứnglâm sàng có nhiều khả năng do nhiễm khuẩn Bằng chứng nhiễm khuẩnđược phát hiện qua khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm

 Nhiễm khuẩn huyết (Sepsis) hay nhiễm khuẩn toàn thân; hội chứng

đáp ứng viêm toàn thân do nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ gây nên

 Nhiễm khuẩn huyết nặng (Severe sepsis): có tình trạng nhiễm khuẩn

kèm với rối loạn chức tim mạch hay hội chứng suy hô hấp cấp hay rốiloạn chức năng 2 hay nhiều cơ quan

 Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock): Có tình trạng nhiễm khuẩn + suy

tuần hoàn

1.1.2 Một số khái niệm khác [63-65, 78, 109, 111]

- Sốc nóng Giảm tưới máu biểu hiện bằng thay đổi tri giác, da

ấm, thời gian làm đầy mao mạch nhanh, mạch nẩy,huyết áp còn trong giới hạn bình thường

- Sốc lạnh Giảm tưới máu biểu hiện bằng thay đổi tri giác, da

lạnh, thời gian làm đầy mao mạch > 2 giây, mạchngoại biên nhỏ, nước tiểu < 1ml/kg/giờ đã bù trên60ml/kg dịch đẳng trương trong giờ đầu cấp cứu vàdopaminine liều tới 10 µg /kg/phút

- Sốc kháng dich/sốc

kháng dopamine

Tình trạng sốc kéo dài mặc dù đã bù trên 60ml/kgdịch đẳng trương trong giờ đầu cấp cứu và dopamineliều tới 10µg/kg/phút

- Sốc kháng

catecholamine

Sốc vẫn còn mặc dù đã dùng epinephrinne, hoặcnorepinephrine

- Sốc không hồi phục

(Refractory shock)

Tình trạng sock vẫn tiếp diễn mặc dù đã dùng thuốctăng sức co bóp, thuốc vận mạch, duy trì chuyển hóanội môi (glucose, calci, corticoid, và thyroide)

- Thoát sốc Thời gian làm đầy mao mạch < 2 giây, mạch ngoại

biên và trung tâm không khác biệt, chi ấm bài niệu

>1ml/kg/giờ, tri giác bình thường, chỉ số tim (Cardiacindex-CI) trong giới hạn 3,3-3,6 l/ph/m2, áp lực tướimáu bình thường theo tuổi, độ bão hòa oxy máu tĩnhmạch chủ trên hoặc máu tĩnh mạch > 70%

1.1.3 Định nghĩa về suy đa tạng [63, 78]

Suy đa tạng khi có rối loạn từ 2 cơ quan trở lên

- Suy tuần hoàn: Có 1 trong các dấu hiệu sau mặc dù đã truyền tĩnhmạch ≥ 40ml/kg dịch đẳng trương trong 1 giờ

+ Hạ huyết áp < 5 bách phân vị theo tuổi hoặc huyết áp tâm thu < độlệch chuẩn theo tuổi

+ Cần phải sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trong giới hạnbình thường (dopamine > 5 µg/kg/phút hoặc dobutamin hoặc norepinephrine

ở bất kỳ liều nào)

+ Có 2 trong các triệu chứng sau

 Toan chuyển hóa: BE < -5 mEq/l

 Tăng lactate máu động mạch trên 2 lần giới hạn

 Thiểu niệu: Bài niệu < 0,5ml/kg/giờ

 Thời gian làm đầy mao mạch kéo dài > 5 giây

 Chênh lệch nhiệt độ trung tâm / ngoại biên trên 30 C

- Suy hô hấp: Có 1 trong các dấu hiệu sau:

+ PaO2/ FiO2 < 300 mmHg, không áp dụng cho trẻ bị bệnh tim bẩm sinhhoặc bệnh phổi trước đó

+ PaCO2 > 65mmhg hoặc cao hơn 20mmHg trên giới hạn trước đó.+ Cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2 >92%

+ Phải thông khí nhân tạo xâm nhập hoặc không xâm nhập

- Suy thần kinh trung ương: có 1 trong 2 dấu hiệu sau:

+ Điểm Glasgow <11

+ Thay đổi tinh thần cấp mà có giảm điểm Glasgow ≥ 3 điểm trước đó

- Rối loạn huyết học: có 1 trong 2 dấu hiệu sau:

+ Tiểu cầu < 80.000/mm3 hoặc giảm xuống 50% so giá trị trước đó 3ngày ở kết quả cao nhất (cho bệnh nhân bệnh máu mạn tính hoặc ung thư).+ Tỷ số bình thường hóa quốc tế (Internationl Nomalization Ratio -INR) > 2.

- Suy thận: Creatinine huyết thanh ≥ 2 lần giới hạn trên theo tuổi hoặcgấp 2 lần giá trị nền

- Suy gan: 1 trong 2 tiêu chuẩn sau

+ Bilirubine toàn phần ≥ 4mg/dl

+ ALT gấp 2 lần giới hạn trên theo tuổi

1.1.4 Sinh lý bệnh học NKH [4, 28, 29, 33, 36, 59]

1.1.4.1 Các cytokin quan trọng trong nhiễm khuẩn huyết

- Nhiều hoạt động của hệ miễn dịch trong mạng tương tác để hìnhthành và điều hòa một đáp ứng miễn dịch sẽ diễn tiến qua 4 giai đoạn vàđược thực hiện thông qua một tập hợp những yếu tố hòa tan được gọichung dưới tên là cytokine (Phần lớn các cytokin hoạt động bằng cơ chế

tự nội tiết (tác động lên các tế bào đã sản xuất ra chúng) hay cận nội tiết(tác động lên các tế bào gần bên) thông qua các thụ thể chuyên biệt có trên

bề mặt tế bào đích Có trên 100 các yếu tố khác nhau trong nhóm cytokine

đã được biết đến, trong đó có 22 loại interleukin và TNF

- Cytokine được chia làm 2 nhóm cytokin gây viêm và cytokin khángviêm Sự mất cân đối của 2 loại này quyết định tiên lượng của hội chứngnhiễm khuẩn toàn thân

+ Các cytokin gây viêm liên quan trong bệnh sinh của NKH bao gồmTNF-α Interleukin (IL-1, IL-6, Il-8), yếu tố chuyển dạng tăng trưởng đại

thực bào (TGF-β) Các cytokin gây viêm này kích thích tạo các chất trung) Các cytokin gây viêm này kích thích tạo các chất trunggian khác từ acid arachidonic.

+ Các cytokin kháng viêm quan trọng trong NKH gồm 4, 10,

IL-12, IL-11, IL-13, kháng thụ thể IL-1, yếu tố ức chế di chuyển đại thựcbào(MIF- macrophage migration inhibition factor), Interferon-λ Chúng điềuhòa hoạt động của các cytokin gây viêm, tác dụng thông qua các thụ thể()Các cytokine quan trọng nhất trong nhiễm khuẩn huyết bao gồm:TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 và IL-10

1.1.4.2 Dòng thác nhiễm khuẩn huyết [4, 13]

- Đây là một chuỗi các phản ứng, các quá trình giống như một dòngthác Muốn có dòng thác này phải có tổn thương tế bào nội mạch và cáchóa chất trung gian

- NKH là một quá trình phức tạp, được bắt đầu bởi sự hiện diện của

vi khuẩn trong máu Đáp ứng đầu tiên của cơ thể là huy động những tếbào viêm, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và đại thựcbào (ĐTB) đến vị trí nhiễm khuẩn Những tế bào viêm này phóng thíchnhững chất gây viêm vào tuần hoàn, quan trọng nhất là các cytokines,kích hoạt những hóa chất trung gian khác gây nên đáp ứng toàn thân Sựtổng hợp hóa chất trung gian ngày càng nhiều, một khi chúng không đượckiểm soát thích hợp, NKH sẽ xảy ra Độc tố được phóng thích kéo dài,đáp ứng viêm cũng sẽ kéo dài cùng với sự hoạt hóa hóa chất trung giangây tổn thương mô, sốc, suy đa cơ quan, và tử vong

- Nhiễm khuẩn huyết là một quá trình viêm diễn ra trong nội mạch Khi

mô bị tổn thương hay bị viêm các cytokine tiền viêm và kháng viêm sẽ đượcphóng thích Hậu quả quan trọng của phản ứng viêm là tổn thương nội mạch,

rối loạn chức năng vi tuần hoàn, giảm tình trạng cung cấp oxy cho mô và tổnthương cơ quan Hậu quả của quá trình kháng viêm là tình trạng giảm nănglượng và ức chế miễn dịch Bệnh cạnh đó, quá trình tiền viêm và kháng viêmcũng tương tác với nhau tạo nên rối loạn miễn dịch.

* Sự hình thành những hóa chất trung gian [4, 93, 108, 115]

- Nhiều tác nhân có thể gây NKH như vi khuẩn, virus, nấm, ký sinhtrùng Đáp ứng của cơ thể với vi khuẩn Gr (-) do nội độc tố, mộtlipopolysaccharide của thành tế bào vi khuẩn Nội độc tố kích thích một

số tế bào trong cơ thể tiết cytokines, đặc biệt là các thực bào đơn nhân.Những tế bào đơn nhân có thụ thể (CD14) ở bề mặt để nhận diện, gắn kếtvới lipopolysaccharide và có protein gắn kết với lipopolysaccharide(LBP) Phức hợp lipopolysaccharide - LBP cùng với CD14 kích thích tếbào đơn nhân tạo những phân tử oxy, cytokines, và sản phẩm acidarachidonic

- Khi số lượng ĐTB được hoạt hóa đủ bởi nội độc tố, lượngcytokines được tạo ra ngày một nhiều và sẽ gây NKH Đáp ứng viêm docác chất trung gian có thể tạo ra do formyl peptides, exotoxins, proteasecủa vi khuẩn Gr (-) Vi khuẩn Gr (+) tạo nên đáp ứng viêm do tác độngtrực tiếp bởi những thành phần tế bào của vi khuẩn như: peptidoglycans,lipoteichoic acid và tác động gián tiếp bởi những chất hòa tan được tiết ranhư ngoại độc tố, tạo nên đáp ứng viêm qua thụ thể màng tế bào

- Để phản ứng với độc tố, cơ thể tiết ra: các cytokines, eicosanoids,yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, gốc oxy tự do, bổ thể và các fibrinolysin.Cytokines là những peptide có nhiều chức năng, khác với hormone nộitiết, chúng không được tạo bởi các cơ quan mà được tạo ra bởi một số tế

bào Trong điều kiện bình thường cytokines ít có vai trò, chủ yếu đượcphóng thích để đáp ứng với các kích thích ngoại sinh.

- Bệnh nhân NKH có đáp ứng miễn dịch hai pha:

+ Đáp ứng khởi đầu là do các cytokines tiền viêm gây ra, cáccytokines tiền viêm chính là IL-1, TNF-α, và IL-8 Nồng độ IL-1 và TNF-

α trong máu càng cao tình trạng lâm sàng càng xấu và ở nồng độ cao cảhai có thể gây tử vong Chúng tác động bằng cách kích thích yếu tố kíchhoạt dòng bạch cầu hạt Il- 6 và IL-8 đạt đến nồng độ đỉnh khoảng 120phút Nồng độ IL-6 trong huyết tương tương quan với tỷ lệ tử vong

+ Cơ thể điều hòa đáp ứng này bằng cách tạo cytokines kháng viêm,chủ yếu là: IL-10, IL-6, yếu tố chuyển dạng tăng trưởng β) Các cytokin gây viêm này kích thích tạo các chất trung (TGF-β) Các cytokin gây viêm này kích thích tạo các chất trung), thụthể hòa tan TNF-α, và các kháng thụ thể IL-1 Những cytokines khángviêm này ức chế sự tổng hợp các cytokines tiền viêm Kháng thụ thể củaIL-1 gắn kết cạnh tranh với thụ thể IL-1 để ngăn chặn hoạt tính của IL-1.Thụ thể của TNF gắn kết với TNF-α trong tuần hoàn ngăn chặn hoạt tínhcủa TNF-α Nếu đáp ứng đầy đủ, nhiễm khuẩn được kiểm soát và loại bỏ.Nếu đáp ứng không đủ hay quá mức, tình trạng viêm kéo dài và xấu hơn,cuối cùng dẫn đến sốc, suy cơ quan và tử vong

- Một số hóa chất khác cũng được đề cập trong bệnh sinh NKH làsản phẩm của con đường chuyển hóa arachidonic acid (liên hệ đến tìnhtrạng co và dãn mạch, ngưng tập tiểu cầu và bạch cầu), prostaglandins(gây sốt), nồng độ thromboxane A2 (gây ngưng tập tiểu cầu và tạo huyếtkhối) tăng trong NKH

- Nitric oxide (NO), một chất có hoạt tính dãn mạch cực mạnh, đượctổng hợp từ tế bào nội mô có vai trò quan trọng trong NKH, nó điều hòatrương lực mạch máu bằng cách tác động trên tế bào cơ trơn, gây giảm

huyết áp, sốc, giảm tưới máu cơ quan và tử vong Mary E Wearden tổngkết nhiều công trình nghiên cứu chứng minh sự tạo NO quá mức trong sốcnhiễm khuẩn và sự tăng nồng độ NO liên quan đến tử vong Nitric oxidetham gia kết dính tiểu cầu, tiết insulin, chất dẫn truyền thần kinh, tổnthương mô, gây viêm và tổn thương tế bào.

* Vai trò các hóa chất trung gian

- Khi những yếu tố này vào máu sẽ tác động lên đại thực bào vànhững tế bào khác kể cả tế bào nội mô mạch máu tạo ra những hóa chấttrung gian Những hóa chất trung gian này gây ra một loạt các phản ứng

và đưa đến tổn thương tế bào nội mô mạch máu, từ đó đưa đến hội chứngnhiễm khuẩn toàn thân, hội chứng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễmkhuẩn

- Như vậy, vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của NKH là hóachất trung gian Tuy nhiên, không phải lúc nào những hóa chất trung giannày cũng có hại: tại nơi các hóa chất trung gian được tạo ra (trong một vimôi trường) thì nó tác dụng có lợi hơn là có hại, bằng cách kích thíchphản ứng của cơ thể chống lại nhiễm khuẩn và góp phần tái tạo mô.Nhưng nếu nhiễm khuẩn không được kiểm soát thì những hóa chất trunggian hay chính nội độc tố sẽ đi vào máu tuần hoàn

- Khi vào vòng tuần hoàn nội độc tố hay hóa chất trung gian có thểgây chuỗi phản ứng bệnh Tuy nhiên,điều này xảy ra còn tùy thuộc vàonhiều yếu tố:

+ Sự xuất hiện hay không có những hóa chất trung gian khác đượcphóng thích hay đã xuất hiện trong máu

+ Sự xuất hiện hay không có những đại thực bào, bạch cầu đơn nhân

và bạch cầu đa nhân hoạt hóa ở trong máu

+ Tình trạng của tế bào nội mô mạch máu của bệnh nhân và sự khỏemạnh của những cơ quan sinh tồn của bệnh nhân.

- Trong điều kiện lâm sàng tốt nhất, sự phóng thích nội độc tố hayhóa chất trung gian vào máu tuần hoàn sẽ không gây NKH

- Nhờ vào sự điều hòa ngược những sản phẩm oxy hóa có thể tạo ra

cơ chế phản hồi âm (negative feedback) để kiểm soát phản ứng viêm.Prostaglandin E2 làm giảm khả năng của đại thực bào phóng thích racytokin và hóa chất trung gian khác, thêm vào đó các đại thực bào còn cóthể ức chế các tế bàoT Nhờ vào những hiện tượng trên sự cân bằng bêntrong của cơ thể được tái lập

- Chẳng may, ở nhiều bệnh nhân sự kiểm soát ngược không xảy ra,

do quá nhiều endotoxin hay hóa chất trung gian, do những hóa chất trunggian thích hợp để thúc đẩy sự kiểm soát ngược không có, do nhiều hóachất trung gian khác nhau được phóng thích trước khi có sự kiểm soátngược xảy ra Ở thời điểm này bệnh nhân sẽ bắt đầu có những biểu hiệnlâm sàng và phản ứng toàn thân đối với nhiễm khuẩn

- Những hóa chất trung gian sẽ tiếp tục tuần hoàn trong máu tới khichúng bị bất hoạt hay cho đến khi chúng tới mao mạch Ở tại mao mạchchúng gây tổn thương tế bào nội mô, nếu tổn thương ở một vị trí nào đủnặng, sẽ có những biểu hiện của suy cơ quan

- Tế bào nội mô bị tổn thương cũng có hệ thống bảo vệ giống như đạithực bào, tế bào nội mô có thể tiết ra hóa chất trung gian như yếu tố hoại

tử u, chất chuyển hóa của arachidonic acid, endothelin 1 Sự phóng thíchhóa chất trung gian của tế bào nội mô của cơ thể quan trọng hơn nhiều sovới sự phóng thích của đại thực bào trong bệnh sinh của nhiễm khuẩnhuyết Như vậy một lần nữa những hiệu quả ban đầu của hóa chất trung

gian có thể có ích: tổn thương tế bào nội mô được sửa chữa và bệnh nhânhồi phục.

- Nếu tế bào nội mô không tự sửa chữa được và thêm nhiều hóa chấttrung gian được phóng thích vào vòng tuần hoàn nhiều vị trí tổn thương sẽxảy ra và cuối cùng sẽ bị hạ huyết áp Lý do của hạ huyết áp vẫn chưađược rõ, có thể do ảnh hưởng của nhiều hóa chất trung gian lên tim (đặcbiệt yếu tố hoại tử u) do tác dụng của những hóa chất trung gian chuyênhơn, do tăng bài tiết bradykinin hay từ sự kết hợp của những yếu tố trên.Khi hạ huyết áp xảy ra bệnh nhân được chẩn đoán là sốc nhiễm khuẩn.Một số yếu tố góp phần gây ra sốc nhiễm khuẩn như ung thư, suy giảmmiễn dịch, suy chức năng cơ quan mạn tính hay yếu tố di truyền Nguyênnhân gây sốc nhiễm khuẩn thường gặp là nhiễm khuẩn ở ngực, bụng, hệtiết niệu sinh dục

1.1.5 Lâm sàng hội chứng NKH [3, 5, 6, 34, 36, 40, 45]

- NKH là quá trình diễn biến phức tạp, biểu hiện lâm sàng không phảilúc nào cũng rõ ràng Trên từng đối tượng khác nhau biểu hiện cũng khácnhau, hơn nữa mỗi vị trí xâm nhập khác nhau có bệnh cảnh khác nhau, tácnhân gây bệnh đa dạng Không có một biểu hiện lâm sàng hay cận lâm sàngnào có độ nhạy và độ đặc hiệu là 100% cho chẩn đoán

- Triệu chứng lâm sàng của bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết trẻ emthường không đặc hiệu gồm: sốt, khó chịu (quấy khóc), mệt mỏi, lo lắng,hoặc thay đổi tri giác Các triệu chứng này không đặc hiệu cho bệnh lýnhiễm khuẩn vì các bệnh lý không nhiễm khuẩn cũng có các triệu chứngnhư trên Nhiễm khuẩn huyết, Nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn

là một đáp ứng viêm toàn thân thứ phát sau nhiễm khuẩn Do vậy bệnh nhân phải có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.

- Sốt là biểu hiện lâm sàng thường gặp trên bệnh nhân nhiễm khuẩnhuyết Tuy nhiên, sốt có thể không xuất hiện ở những người lớn tuổi hay

bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch.

- Lạnh run thường kèm theo sốt, hậu quả của việc gia tăng hoạt độngcủa các cơ làm tăng sản xuất nhiệt và tăng thân nhiệt

- Đổ mồ hôi do thân nhiệt tăng quá mức

- Giảm chức năng tinh thần cũng thường xảy ra Hơi mất phươnghướng hoặc lẫn lộn Có thể kèm theo lo lắng, kích thích Nếu xuất hiện hôn

mê thường là bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết nặng

- Tăng thông khí với nhiễm kiềm hô hấp là biểu hiện thường gặp dotrung tâm hô hấp ở hành não bị kích thích vì nội độc tố và các hóa chấttrung gian gây viêm

- Triệu chứng tại chỗ liên quan đến cơ quan tổn thương:

+ Nhiễm khuẩn đầu mặt cổ: đau tai, đau họng, hạch khu trú

+ Nhiễm khuẩn hô hấp: ho, khó thở, thở co lõm ngực, thở có tiếngrít

+ Nhiễm khuẩn tiêu hóa: tiêu chảy, nôn ói, đau bụng

+ Nhiễm khuẩn hệ tiết niệu sinh dục: đau hố chậu hay đau vùnghông, tiểu rát, tiểu buốt, tiểu khó, tiểu nhiều lần

+ Nhiễm khuẩn mô mềm và xương: sưng, nóng, đỏ, đau tại chỗ.+ Nhiễm khuẩn thần kinh: Thay đổi tri giác, bệnh nhân xuất hiện cáchội chứng về tổn thương não như Hội chứng não – màng não

1.1.6 Chẩn đoán [2, 34, 38]

1.1.6.1 Chẩn đoán xác định

- Cần nghĩ đến tình trạng nhiễm khuẩn huyết khi hiện diện nhữngtriệu chứng lâm sàng hay cận lâm sàng gợi ý, hoặc cấy máu dương tính vàkhi tình trạng nhiễm khuẩn này kèm theo hạ huyết áp không đáp ứng với

bù dịch ta nên nghĩ ngay đến nhiễm khuẩn nặng hay sốc nhiễm khuẩn

Chẩn đoán NKH nặng

- Trên lâm sàng có tình trạng nhiễm khuẩn và 1 trong các dấu hiệusau: Suy tuần hoàn, hoặc hội chứng suy hô hấp cấp nguy kịch, hoặc suychức năn từ 2 tạng trở lên

Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn:

Bệnh nhân phải có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.

+ Dấu hiệu đầu tiên và triệu chứng của sốc nhiễm khuẩn là: sốtkèm lạnh run, tăng thông khí, nhịp tim nhanh, hạ thân nhiệt, sangthương da (chấm xuất huyết, mảng xuất huyết, hồng ban lan tỏa, viêm

mô tế bào, ), thay đổi tri giác như lú lẫn, kích thích, lo lắng, hồi hộp,

li bì, lơ mơ hay hôn mê

- Cần nghĩ đến tình trạng nhiễm khuẩn khi hiện diện những triệu

chứng lâm sàng hay cận lâm sàng gợi ý, hoặc cấy máu dương tính và khitình trạng nhiễm khuẩn này kèm theo hạ huyết áp không đáp ứng với bùdịch ta nên nghĩ ngay đến nhiễm khuẩn nặng hay sốc nhiễm khuẩn

+ Nếu không được điều trị kịp thời sẽ xuất hiện các biến chứng sau:

hạ huyết áp, tím tái, xuất huyết, giảm bạch cầu, tiểu cầu, hoại thư ngoạibiên đối xứng (tử ban tối cấp), thiểu niệu hoặc vô niệu, toan chuyểnhóa,vàng da tăng bilirubin, suy tim ứ huyết Sốc lạnh được đặc trưng bởilạnh, da ẩm, tím tái và tím đầu chi Thường phát hiện được ổ nhiễm khuẩnnhư viêm màng não, viêm phổi, viêm khớp, viêm mô tế bào, viêm đài bểthận cấp hoặc có tình trạng suy giảm miễn dịch như giảm tế bào lympho Thoặc B

- Về cận lâm sàng:

+ Cấy máu dương tính

+ Kháng sinh đồ bằng phương pháp kháng sinh khuyếch tán trên thạch+ MIC

+ Toan chuyển hóa nặng

+ Giảm tiểu cầu, thời gian prothrombin và thời gian thromboplastintăng, giảm fibrinogen

+ Công thức máu thấy tăng bạch cầu, nhất là tăng bạch cầu đa nhântrung tính, ngoài ra có thể tìm thấy không bào, hạt độc, thể Dohle và thoáihóa hình dạng của bạch cầu đa nhân trung tính

1.2 Dịch tễ học nhiễm khuẩn huyết

Hiện nay các nghiên cứu dịch tễ học về NKH còn ít đặc biệt ở trẻ em, lí

do chủ yếu vì thiếu số lượng quần thể nghiên cứu, hầu hết các nghiên cứu vềdịch tễ học của NKH dựa trên những chẩn đoán, phân tích và tổng kết khibệnh nhân ra viện mà không sử dụng những định nghĩa đã đồng thuận Tuynhiên trên thực tế tỷ lệ NKH đang có xu hương tăng đáng kể theo thời giangần đây[38, 68, 101].

1.2.1 Tần suất mắc bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn huyết trên thế giới

- Năm 1990, Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật (CDC), dựa trên dữ liệu từ

khảo sát xử lý Bệnh viện Quốc gia, ước tính có 450.000 trường hợp nhiễmtrùng huyết mỗi năm tại Hoa Kỳ [54]

- Vào năm 1995 trong một nghiên cứu dịch tễ học lớn (n = 6.621.559)tại Hoa Kỳ về nhiễm khuẩn huyết có sử dụng định nghĩa theo ICD 9, Angusxác định có 192,980 trường hợp nhiễm khuẩn huyết nặng, ước tính cho tỷ lệmắc là 3 ca/1000 dân số, 2,26 ca/100 trường hợp xuất viện và 11% tổng số canhập ICU

- Trong nghiên cứu dịch tễ học về tình trạng nhiễm khuẩn (TTNK) định

nghĩa theo ICD 9, số liệu đưa ra trên toàn nước Mỹ trong thời gian 22 năm, từ

1979 đến 2000, Martin và cộng sự xác định 10.319.418 ca nhiễm khuẩn huyết

từ khoảng 750 triệu ca nhập viện ở Mỹ, chiếm 1,3% số trường hợp nhập viện.Các trường hợp mắc mới tăng hàng năm là 17,3%/năm Tần suất mắc trên

100000 dân tăng từ 82,7/100000 năm 1979 lên đến 240,4/100000, do đó làmtăng tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn huyết hàng năm 8,7% Tỷ lệ tử vong do NKH giaiđoạn 1979 -1990 là 27,8%, và giảm xuống còn 17,9% giai đoạn 1991-2000 [75]

- Trong một NC quan sát, tiến cứu gần đây ở Iceland, tỷ lệ NKH nặng

và sốc NK là 0,48/1000 người ≥ 18 tuổi mỗi năm (Vesteinsdottir, 2011) [54]

- Một NC về tình trạng nhiễm khuẩn trên các bệnh nhân ICU (Artigas,2002) cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn là 21,1% Trong số 3.034 ca nhiễm khuẩn

có 24% liên quan đến nhiễm khuẩn huyết nặng và 30% sốc nhiễm khuẩn [54]

- Dombrovskiy và cộng sự (2007), khi sử dụng NIS trong chẩn đoán, đãchỉ ra từ năm 1993 - 2003 tỷ lệ nhập viện vì nhiễm khuẩn huyết nặng tăng từ66,8 lên 132 ca trên 100.000 người

- Annane và cộng sự đã phân tích đặc điểm dịch tễ học của sốc nhiễmkhuẩn từ 100.554 trường hợp nhập ICU, cho thấy tần suất sốc nhiễm khuẩn

tăng từ 7/100 ca nhập ICU (1993) lên 9,7/100 ca (2000) (Annane, 2003).

- Tại Anh, theo nghiên cứu dịch tễ học trên người lớn, số liệu thống kê

từ 1996 đến 2004, so sánh với nghiên cứu trên cùng về nhiễm khuảnnặng(NKN) thì thấy các tần suất mắc và tỷ lệ tử vong do bệnh thấp hơn so với

Mỹ Số bệnh nhân nhập khoa hồi sức (172 đơn vị hồi sức cấp cứu người lớn)

vì NKN là 92672 trường hợp, chiếm tỷ lệ 27% các trường hợp Lý do nhậpkhoa hồi sức vì nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn chiếm 11,8%, có

xu hướng tăng do các bệnh lý ngoại khoa Nhập viện vì NKN ngày càng tăng,27,3% năm 1996 so với 28,7% năm 2004 (p=0,004) làm cho tỷ lệ nhập viện

vì NKN/100000 dân tăng cao, 46/100000 năm 1996 so với 66/100000 năm

2003 Tỷ lệ tử vong do NKN có xu hướng giảm, 34,3% năm 1996 so với30,8% năm 2004 (p=0,013) [82].

1.2.2 Các số liệu về tần suất mắc bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn huyết trẻ em

- Trong 1 nghiên cứu đa quốc gia được tiến hành tại 128 bệnh viện ở 28quốc gia trên gần 7000 trẻ em cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em vẫncòn phổ biến, chiếm > 8% số trẻ em bị bệnh nặng trong đó khoảng 2.8 % trẻđược chăm sóc tại đơn vị hồi sức tích cực [85, 88, 114]

- Tại Mỹ mỗi năm có khoảng 40.000 trẻ bị nhiễm khuẩn huyết nặngtrong số 720.000 trẻ em nhập viện vì nhiễm trùng huyết, ước tính hàng năm là0.6 trường hợp trên 1000 dân số Tuy nhiên tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩnhuyết nặng ở trẻ em tại Mỹ đã giảm từ 97% năm 1960 xuống còn 4-10% vàgiảm xuống còn 13-14% ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [57]

- Trong một nghiên cứu xác định xu hướng của nhiễm khuẩn huyết nặng

và sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em tại Mỹ trong các năm 1995, 2000 và 2005 Cáctác giả nhận thấy số lượng bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết nặngtăng lên theo các năm Cụ thể, năm 2005 có 17542 bệnh nhân nhập viện đượcchẩn đoán nhiễm khuẩn huyết nặng, tăng 81% so với năm 1995 và tăng 45% sovới năm 2000 Tỉ lệ mắc cũng tăng lên từ 0,56 ca lên 0,89 ca trên 1000 trẻ Tỉ

lệ tử vong giảm từ 10,3% năm 1995 xuống còn 8,9% vào năm 2005 [83]

- Watson và cộng sự (2003) đã nghiên cứu về dịch tễ học NKH trẻ emtrong 7 bang của Mỹ (24% dân số toàn nước Mỹ), sử dụng mã bệnh theo ICD

9, phân tích số liệu ở trẻ em dưới 19 tuổi Nghiên cứu nhận định được 42364trường hợp mắc NKH tính theo tỷ lệ dân số trẻ em là 0,56 /1000/năm Cũngtheo kết quả của Watson và cộng sự cho thấy tỷ lệ NKH cao nhất ở trẻ sơ sinh(5,16 ca/1000) và trên 20% là sơ sinh nhẹ cân Trong đó nhiễm khuẩn hô hấp

(37%) và nhiễm khuẩn huyết tiên phát (25%) là nguồn nhiễm trùng phổ biếnnhất Tỷ lệ NKH dẫn đến tử vong theo nghiên cứu này khoảng 10,3% [103].

- Nghiên cứu của A Wolfler và cộng sự tại Italya trong 22 khoa hồi sứccấp cứu Nhi khoa từ 2004 - 2005 ở trẻ em dưới 16 tuổi mắc tình trạng nhiễmkhuẩn, nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn theo tiêu chuẩn chẩn đoán củaIPSCC - 2002 Nghiên cứu cho biết có 320 trẻ mắc tình trạng nhiễm khuẩntrong tổng số 2741 trẻ nằm điều trị chiếm tỷ lệ 11,6%, khi bệnh nhi vào viện

đã có chẩn đoán tình trạng nhiễm khuẩn là 77,5%, còn lại 22,5% xuất hiệntrong giai đoạn nằm điều trị hồi sức Tỷ lệ mắc theo mức độ của nhiễm khuẩnlà: tình trạng nhiễm khuẩn là 7,9%, nhiễm khuẩn nặng là 1,6% và sốc nhiễmkhuẩn là 2,1% [116]

- Theo nghiên cứu của MD Michael Fayon và cộng sự khoa ICU nhibệnh viện Saint- Justine, đại học y Montreal, Canada trên 1058 bệnh Nhi nhậpviện cho kết quả 869 BN vào viện có SIRS, chiếm tỷ lệ 82%, trong đó 23%NKH, 4% NKH nặng, 2% sốc NK, 16% rối loạn chức năng đa cơ quan Cũngtheo các tác giả SIRS và NKH thường xảy ra ở trẻ ốm nặng, suy dinh dưỡng[95, 124]

- Tại Canada, nghiên cứu từ 2004-2009, sử dụng bảng phân loại ICD10,

tỉ lệ nhiễm khuẩn huyết nặng chiếm 22,1% trong tổng số 20130 bệnh nhânnhân nhiễm khuẩn huyết Trong đó lứa tuổi thường gặp nhất là < 2 tháng tuổi(chiếm 58,7%), lứa tuổi ít gặp nhất là từ 2-4 tuổi (chiếm 4,6%) Tỉ lệ tử vongdao động từ 5,1- 5,4% theo các năm [106]

- Nghiên cứu của Ayt Goh và cộng sự [77] tại Malaysia: tỷ lệ tử vongcao dần theo tiến triển của nhiễm khuẩn là 22,2% (NKH), 65% (NKN) và80% (SNK), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,03 Nếu chỉ tính riêngcho NKN và SNK so với các nhóm khác thì sự khác biệt cao hơn với p=0,01

- Tại Việt nam, Vũ Văn Soát nghiên cứu dịch tễ lâm sàng sốc ở trẻ emtại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ), giai đoạn 2001-2006, cho thấy xuhướng bệnh SNK ngày càng tăng so với các sốc khác chiếm 62,5% Tỷ lệ tửvong do SNK là 84,4% cao hơn so với các nhóm sốc khác Nghiên cứu cũngcho biết tỷ lệ tử vong chung toàn bệnh viện có giảm theo thời gian, 2,2% năm

2001 và 1,1% năm 2005, nhưng tỷ lệ tử vong do sốc chung lại có xu hướngtăng, 64,8% năm 2001 và 82,9% năm 2005 [7-9, 46]

- Theo nghiên cứu Trần Minh Điển về kết quả điều trị SNK tại BV NhiTrung Ương (2005-2007) Tỷ lệ tử vong trong NKH dẫn đến SNK là 65,7%,trong đó tử vong trước 24 giờ nhập viện là 40,3% [37]

- Một nghiên cứu thực hiện tại khoa hồi sức tích cực BVNĐ2 từ

2000-2003 trên những BN được chẩn đoán SNK khi vào viện có kết quả như sau, tỷ

lệ tử vong do SNK là 86,5% [43], trong đó tỷ lệ tử vong cho ở trẻ < 12 thángchiếm tỷ lệ lớn

1.3 Căn nguyên gây NKH trẻ em [5, 14, 15, 20, 26, 32, 52, 108, 115]

1.3.1 Một số căn nguyên hay gặp gây NKH trẻ em

- Nhiễm khuẩn huyết có thể tiến triển như một biến chứng của mộtnhiễm trùng tại chỗ hoặc sau cư trú và xâm nhập niêm mạc bởi các vi khuẩngây bệnh Trẻ 3tháng-1tuổi có nguy cơ vãng khuẩn huyết thường diễn tiếnđến các nhiễm khuẩn toàn thân Các bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩnhuyết gồm có vết thương nghiêm trọng, trẻ đang dùng liệu pháp kháng sinhkéo dài, trẻ suy dinh dưỡng, và trẻ em có vấn đề sức khỏe mạn tính Ngoài ra,trẻ suy giảm miễn dịch cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, gồm nhiễmkhuẩn toàn thân và sốc nhiễm khuẩn

- Tác nhân nhiễm trùng liên quan nhiễm khuẩn huyết thay đổi theo tuổi

và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân [3, 11, 21, 62]

Trẻ sơ sinh: Các tác nhân vi khuẩn chiếm đa số gồm Streptococci

group B và Escherichia coli Các tác nhân khác ít gặp hơn gồm enterococci, Listeria mono-cytogenes, Haemophilus influenzae, và Streptococcus pneumoniae Nhờ những tiến bộ trong điều trị và khả năng

cứu sống của trẻ sơ sinh rất nhẹ cân cao nên tác nhân gây bệnh chuyểnsang nhiễm trùng bệnh viện [11, 69, 80] Việc dùng các thiết bị xâm nhậpcũng làm cho trẻ sơ sinh dễ bị nhiễm trùng bệnh viện Các tác nhân nhiễm

trùng bệnh viện là staphylococci coagulase-negative, Staphylococcus

aureus, Bacilli gram-negative, Acinetobacter baummannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Candida spp Virus cũng có thể gây NKH ở trẻ

sơ sinh Nhiễm khuẩn huyết do virus có thể giống với vi khuẩn về mặt lâm

sàng, căn nguyên thường Herpes simplex virus, Enteroviruses,

Respiratory syncytial virus, và Influenza virus Các phản ứng vaccin cũng

có thể gây NKN hoặc SNK như: vaccine ho gà, cúm, sởi

Trẻ ngoài sơ sinh: Streptococcus pneumoniae, Neisseria

meningitidis, và H.influenzae type B là những tác nhân gây bệnh thường

gặp ở trẻ khỏe mạnh [16, 17, 24] Đối với trẻ nằm viện, các nguyên nhân

VK thường gặp là Staphylococci Coagulase-negative (nếu có dụng cụ xâm nhập), Enterobacteriaceae, S aureus, Pseudomonas aeruginosa và nấm (đặc biệt Candida spp).

- Đối với trẻ suy giảm miễn dịch cũng có tác nhân gây bệnh giống

như trẻ bình thường; tuy nhiên, tùy tình trạng chúng có thể nhiễm khuẩnhuyết do các vi khuẩn đồng nhiễm [27, 107, 110] Bệnh nhân giảm bạch

cầu có nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm (Pseudomonas

aeruginosa), Streptococci alpha-hemolytic, và Cytomegalovirus Streptococci Viridans group là nguyên nhân nhiễm khuẩn huyết quan

trọng ở những người bệnh ác tính giảm bạch cầu, thường liên quan với hội

chứng suy hô hấp cấp (ARDS) Bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải

(AIDS) có nguy cơ cao nhiễm khuẩn huyết do Streptococcus pneumoniae,

P aeruginosa, Staphylococcus aureus, và Hib Bệnh nhân cắt lách có

nguy cơ nhiễm trùng gây bởi các vi khuẩn có vỏ, như Streptococcus

pneumoniae, Salmonella spp., Hib, và N meningitidis.

- Hiện nay những vi khuẩn S pneumoniae, Neisseria meningitidis, hoặc

S aureus là những vi khuẩn hay gặp trong NKN ở trẻ em NKN do H influenza gần đây có giảm do sử dụng vaccine Act-hib [23, 82].

Bảng 1.2 Tóm tắt tác nhân gây NKH theo tuổi [5].

pneumoniaeStaphylococcus aureusMeningococcus

StreptococcuspneumoniaeMeningococcusStaphylococcus aureusEnterobacteriacae

- Vào cuối năm 1970 các vi khuẩn gram âm (VK Gr âm) là nguyên nhânchính của NKN, tuy nhiên gần đây qua các nghiên cứu quan sát và bằngchứng VK cho thấy vi khuẩn gram dương (VK Gr dương) chiếm tỷ lệ cao hơn[55, 86] Số liệu dịch tễ học nhiễm khuẩn ở người lớn của Mỹ giai đoạn 1979-2004 cho biết: từ năm 1979 đến năm 1987 VK Gr âm chiếm tỷ lệ chính trongNKN, nhưng giai đoạn sau đó đến năm 2003 thì tỷ lệ VK Gr dương cao hơn,tăng 26,3% hàng năm Giữa các VK tìm thấy năm 2000 ở bệnh nhân NKN thì

VK Gr dương chiếm 52,1%, VK Gr âm là 37,6%, đa vi khuẩn 4,7%, kị khí1%, nhiễm nấm 4,6% [87, 92, 94]

- Trên quần thể trẻ em trong nghiên cứu ở 7 bang của Mỹ, hình ảnh VKhọc hầu hết là tụ cầu (17,5%), đặc biệt ở nhóm trẻ dưới 1 tuổi chiếm 22,7%.Nhiễm não mô cầu ít gặp (1,2%) [103].

- Tại Italy, nghiên cứu tại 22 khoa hồi sức Nhi khoa phân lập VK gâybệnh ở 56,2% bệnh nhân trong đó 43% là vi khuẩn Gr dương, còn lại 17,2%

là các vi sinh vật gây bệnh khác Các VK hay gặp là phế cầu, Trực khuẩn mủ

xanh, não mô cầu, tụ cầu vàng [116].

- Trong 1 nghiên cứu theo dõi sự đề kháng kháng sinh của VK thườnggặp tại bệnh viện Nhi Trung ương trên quần thể trẻ em thì tỷ lệ phân bố VK

thường gặp nhất là: Klebsiella Spp, E.coli, P aeruginosa, Streptococci

viridian, Enterococcus [39]

- Một nghiên cứu khác của Trần Minh Điển [6] và cộng sự nghiên cứu

về nhiễm khuẩn huyết trẻ em tại khoa HSCC-Bệnh viện Nhi Trung ương thì

hình ảnh VK thường gặp nhất là; Klebsiella spp, P aeruginosa, S aureus,

E.coli [37].

1.3.2 Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn [122]

- Sự ra đời của Penicillin vào năm 1928 đã mở ra một kỷ nguyên mới –

kỷ nguyên KS Việc ra đời của kháng sinh đã mở ra 1 bước đột phá trong lĩnhvực điều trị các bệnh lý nhiễm trùng Theo sau đó, là sự phát hiện của rấtnhiều loại KS khác và được sản xuất với quy mô ngày càng nhiều trên thếgiới Tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh với quy mô ngày càng rộng cùng vớiviệc lạm dụng KS trong điều trị đã có một tác động sâu sắc đến đời sống của

VK trên trái đất Nhiều chủng VK gây bệnh đã trở nên kháng thuốc KS, vàmột số đã trở nên đề kháng với nhiều KS và các hóa trị liệu Hiện tượng VKkháng đa KS bắt đầu

- Trên thực tế một số chủng VK đã trở nên kháng với tất cả các KS hiện

có Một trường hợp nổi tiếng là Staphylococcus aureus kháng methicillin

(MRSA), có khả năng kháng không chỉ methicillin, mà còn kháng cảaminoglycosides, macrolides, tetracyclin, chloramphenicol, và lincosamide.Khi đó, vancomycin được coi là có hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễmtrùng MRSA Tuy nhiên, năm 2002, người ta phát hiện chủng Enterococcuskháng vancomycin và hiện tượng này ngày càng trở nên phổ biến [118] Mộtmối đe dọa nghiêm trọng hơn là sự xuất hiện của các VK Gram âm có khảnăng kháng tất cả các KS (pan-resistant), đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa

và Acinetobacter baumanii, xảy ra gần đây, sau khi hầu hết các công ty dượcphẩm lớn ngừng sự phát triển các tác nhân kháng khuẩn mới

1.3.2.1 Định nghĩa sự đề kháng kháng sinh

- Vi khuẩn kháng kháng sinh: Một VK được gọi là đề kháng KS khinồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của KS đó đối với VK cao hơn nồng độ ứcchế đa số các chủng VK khác của cùng loài đó

- Đề kháng chéo: khi VK có sự đề kháng với KS này lại gây ra đề khángcho KS khác

- Vi khuẩn kháng đa kháng sinh (Multi-Drug Resistant); VK được gọi là đềkháng đa KS sau khi có tích lũy đề kháng tự nhiên và mắc phải, chúng chỉ nhạycảm với rất ít KS và đề kháng với rất nhiều KS hoặc nhiều nhóm KS [126]

1.3.2.2 Phân loại đề kháng

Tính đề kháng KS của VK có nguồn gốc ở gene Các gene kháng thuốchiện diện hoặc ở trong nhiễm sắc thể, hoặc trong một yếu tố di động như cácplasmide, các yếu tố có thể chuyển vị trí hoặc integron (đề kháng ngoài nhiễmsắc thể) Có 2 loại đề kháng:

+ Đề kháng tự nhiên: Đây là sự đề kháng thường xuyên và có nguồn gốcnhiễm sắc thể, ổn định và di truyền lại cho các thế hệ con cháu (truyền dọc)khi phân chia tế bào, nhưng không truyền từ VK này sang VK khác (truyềnngang) [126]

+ Đề kháng mắc phải: VK có thể phát triển đề kháng với KS mà trước đónhạy cảm, do thay đổi ở gene bởi đột biến nhất thời (diến tiến dọc) hoặc mắcphải các gene đề kháng từ một VK khác (diến tiến ngang) [121].

1.3.2.3 Cơ chế đề kháng: Có bốn cơ chế chính gây đề kháng KS của VK [121].

+ Ức chế bằng men: VK sản xuất ra men gây phân hủy hoặc làm bất hoạt KS.+ Giảm tính thấm của tế bào vi khuẩn: Sự giảm tính thấm của tế bào làmgiảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng, nguyên nhân do biến đổitính thấm lớp màng bên trong hoặc bên ngoài VK

+ Biến đổi vị trí gắn kết: Hiện tượng này là do nguồn gốc từ nhiễm sắcthể hoặc plasmide, theo cơ chế làm giảm độ ái lực của KS tại vị trí tác dụng.+ Bơm đẩy: KS không thể đạt đến vị trí tác dụng do bơm đẩy chủ động đẩy

KS ra khỏi tế bào VK Đây cũng có thể là nguyên nhân gây đề kháng chéo

1.3.2.4 Sự đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn gây bệnh hay gặp

- Vi khuẩn Gram dương

# Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA)

Thường gây NKBV nặng Men này được phát hiện đầu tiên tại Châu Âunăm 1960, phát tán nhanh ở Mỹ và trở thành dịch ở nhiều bệnh viện tại Mỹ ởthập niên 1980 (MRSA gặp với tỷ lệ 10 - 40%) Canada gặp đầu tiên năm

1979, trở thành dịch năm 1981 Tỷ lệ tăng từ 0,5/1000 ca năm 1995 lên5,9/1000 ca năm 2004 Trong vài thập kỷ gần đây, đã có một sự gia tăng liêntục về tỷ lệ MRSA ở châu Âu và Hoa Kỳ

Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ MRSA hiện nay vượt quá 50% số ca nhiễm Tụ cầuvàng và gần 90% ở một số nước châu Á Ở một số nước, trên 60% S aureus ởcác khoa HSCC đề kháng với các KS này [119]

# Staphylococcus aureus giảm nhạy cảm và kháng Vancomycine (VISA

và VRSA)

Việc lan truyền trên toàn thế giới các chủng S aureus kháng methicillin

(MRSA) trong vài thập kỷ qua đã dẫn tới việc sử dụng vancomycin thườngxuyên để điều trị nhiễm trùng MRSA Điều này làm tăng tỷ lệ các chủngMRSA với độ nhạy cảm giảm và kháng đối với vancomycin (các chủng nàyđược gọi là VISA và VRSA) VISA được báo cáo lần đầu tiên ở Nhật Bảnvào năm 1997, và phân lập đầu tiên được lấy từ một vết thương phẫu thuật ởtrẻ sơ sinh 4 tháng tuổi sau phẫu thuật tim hở [8] Đây là trường hợp lâm sàng

đầu tiên chứng minh mức độ kháng vancomycin của S aureus và sau đó là

các báo cáo về sự xuất hiện ngày càng nhiều của các chủng VISA ở các nướckhác, bao gồm cả Mỹ, Thụy điển, Iran, Nhật bản, Hàn quốc, Đức …[9,20]

Đến Năm 2002, chủng S aureus kháng vancomycin đầu tiên (VRSA) (có giá

trị MIC vancomycin lớn hơn 100 μg / ml) đã được báo cáo tại Hoa Kỳ [g / ml) đã được báo cáo tại Hoa Kỳ [8].Tiếp theo đó 4 trường hợp của VRSA đã được phân lập ở Mỹ (2004) đến nay

đã có hơn 14 chủng VRSA được phát hiện Hiện nay cơ chế đề kháng của S.

aureus với Vancomycin đã được nghiên cứu nhưng vẫn chưa được hiểu đầy

đủ, tuy nhiên những thay đổi đối với thành tế bào vi khuẩn, vị trí hoạt độngcủa glycopeptide được cho là nguyên nhân chính Bằng chứng gần đây cũngủng hộ sự chuyển giao vật liệu di truyền giữa các vi khuẩn cũng là nguyênnhân chính dẫn đến sự phát triển của các chủng VRSA Việc xuất hiện ngàycàng nhiều các chủng VRSA đặt ra các thách thức trong việc điều trị, cũngnhư ngăn ngừa sự lây truyền trong cộng đồng và các cơ sở y tế Trong nhữngnăm gần đây các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu những dược phẩm cókhả năng chống lại sự đề kháng của các chủng VRSA, tuy nhiên trên trongquá trình nghiên cứu phải đối diện những khó khăn và thách thức rất lớn, vìthế hiện nay việc ngăn ngừa sự lây truyền và nhân lên của các chủng VRSAtrong cộng đồng vẫn là các biện pháp chính trong tương lai

# Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin

Cầu khuẩn đường ruột đề kháng với vancomycin (VRE) đã xuất hiện vàothập niên 1990 ở hầu hết các khoa chăm sóc tích cực Số liệu báo cáo củaCDC năm 2004 cho thấy rằng VRE chiếm 1/3 bệnh nhiễm trùng trong cáckhoa HSCC Nhiễm trùng do VRE thường nguy hiểm ở các đối tượng nặng vìkhông có nhiều thuốc để lựa chọn Hơn nữa, sức mạnh thật sự của viêc lâytruyền gene đề kháng của VRE sang các loài độc tính cao như:Staphylococcus aureus rất đáng lo quại Việc lạm dụng vancomycin là yếu tốchính gây phát tán sự đề kháng này [123].

- Vi khuẩn Gram âm

# Vi khuẩn Gram âm đường ruột sinh men ESBL

Trong số các VK gram âm, VK gram âm đường ruột chịu trách nhiệmchính cho các nhiễm trùng ở bệnh viện, cơ chế đề kháng chính là sinh menbeta-lactamases, và đề kháng với tất cả KS nhóm beta-lactamines Lần đầutiên, việc sinh men beta- lactamases phổ rộng (ESBL) lây truyền quaplasmide được phát hiện ở Đức năm 1983 và sau đó ở Mỹ ESBL lần đầu tiềnđược xác định ở chủng Klebsiella pneunomiae Sau đó, chúng được lây truyềnnhanh chóng và dễ dàng cho các VK gram đường ruột khác như Escherichiacoli Hiện nay đây là 2 chủng VK gram âm đường ruột sinh men ESBLthường gặp nhất Ước tính có khoảng 20% các ca nhiễm K pneumoniae và31% nhiễm trùng Enterobacter spp trong các đơn vị HSCC tại Hoa Kỳ liênquan đến các chủng không nhạy cảm với cephalosporins thế hệ thứ ba [124]

# Vi khuẩn Gram âm đường ruột sinh men cephalosporinases bậc cao từnhiễm sắc thể (men beta-lactamases type AmpC)

Ban đầu, các men cephalosporinases được xem là các men từ nhiễm sắcthể của VK Pseudomonas aeruginosa, chúng có thể phân hủy các KS nhưcefotaxim và ceftazidime Việc tăng sản các men này thường kèm với việcgiảm số lỗ trên màng ngoài tế bào VK Lây truyền qua plasmide và có ở các