THEO DÕI TRỊ LIỆU DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU

BÁO CÁO DƯỢC LÂM SÀNG CHỦ ĐỀ THEO DÕI TRỊ LIỆU DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU THERAPEUTIC DRUG MONITORING-TDM BÀI BÁO CÁO HẾT MƠN THỰC TẬP HĨA DƯỢC DƯỢC LÝ Yêu cầu thông tin thuốc về: Theo dõi trị liệu dựa nồng độ thuốc máu (TDM) ĐẶT VẤN ĐỀ PHÂN TÍCH 2.1 ĐỊNH NGHĨA 2.2 Vai trò - Ý nghĩa 2.3 Những trường hợp cần tiến hành TDM 2.4 Những thuốc tiến hành TDM 2.5 Phương pháp theo dõi TDM 2.6 Theo dõi trị liệu Việt Nam 3.KẾT LUẬN Tài liệu tham khảo ĐẶT VẤN ĐỀ : Mục tiêu phương pháp điều trị nhằm đạt hiệu mong muốn mang lại lợi ích cao với tác dụng bất lợi thấp Khi loại thuốc lựa chọn bác sĩ cần phải xác định liều lượng cụ thể để đạt mục tiêu Mối quan hệ liều lượng hiệu tách thành dược dộng học dược lực học tập trung cung cấp mối liên kết dược động học dược lực học trọng tâm đẻ tiếp cận mục tiêu Hình: Sự liên quan dược động dược lực học điều trị Biết mối quan hệ liều lượng, nồng độ tác dụng bất lợi bác sĩ lâm sàng áp dụng cho đặc tính khác bệnh lý sinh lý bệnh nhân cụ thể đưa liều điều trị thích hợp thay dùng liều trung bình liều tiêu chuẩn *Liều tiêu chuẩn liều dựa thử nghiệm người tình nguyện khỏe mạnh có khả hấp thu, phân bố, thải trừ, thuốc bình thường, liều không phù hợp cho bệnh trình sinh lý (trưởng thành hay lão hóa) thể Ví dụ: Sự liên quan nồng độ tốc độ diệt khuẩn Ví dụ: Sự thay đổi tác dụng phụ thuộc vào liều loại kháng sinh TDM có quan trọng hay khơng? Tại sao? Nhiều người sử dụng loại thuốc phải theo dõi điều trị suốt đời Họ phải trì nồng độ ổn định năm qua năm khác ln có thay đổi thể : độ tuổi bệnh nhân thay đổi sinh lý sống mang thai, bệnh tạm thời, nhiễm trùng, trạng thái thể lúc căng thẳng, tai nạn, phẫu thuật… Theo thời gian, bệnh nhân có biến đổi lâu dài mà lại cần dùng thuốc suốt đời biến đổi ảnh hưởng đến việc xử lý thuốc nên việc theo dõi nồng độ thuốc cần phải trọng Ví dụ điều kiện bao gồm bệnh tim mạch, bệnh thận, bệnh tuyến giáp, bệnh gan, HIV / AIDS Vấn đề theo dõi hệ trị liệu dựa vào nồng độ thuốc máu (TDM ) đặt vào khoảng thập niên 50 giới, có nghiên cứu chứng minh có liên quan nồng độ thuốc máu tác dụng thuốc TDM sử dụng để đo nồng độ thuốc máu nhằm đưa liều lượng hiệu sử dụng ngăn chặn độc tính cho thể PHÂN TÍCH 2.1 ĐỊNH NGHĨA: Giám sát thuốc điều trị (TDM) liên kết dược động học dược lực học,là thuật ngữ sử dụng để mô tả phép đo nồng độ thuốc huyết tương Nó thực để hướng dẫn phác đồ dùng thuốc cho bệnh nhân giúp xác định lý bệnh nhân khơng đáp ứng tốt điều trị bệnh nhân khác Nó thường áp dụng nghiên cứu cho thuốc có phạm vi điều trị hẹp 2.2 Vai trò - Ý nghĩa: TDM có vai trò quan trọng để biết nồng độ thuốc dùng diện thể người bệnh bao nhiêu, có thuộc khoảng trị liệu hay khơng Mỗi loại thuốc có nồng độ tối thiểu có hiệu lực (MEC) nồng độ tối thiểu gây độc (MTC) Nếu mức MEC thuốc không tác dụng điều trị Nếu mức MTC thuốc gây độc tính cho người sử dụng Vì vậy, nồng độ thuốc phải theo dõi trì phạm vi cụ thể Nhiều người phải sử dụng thuốc thời gian dài, nồng độ thuốc phải trì ổn định suốt thời gian điều trị Tuy nhiên có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bệnh nhân, : độ tuổi, có thai, bệnh tạm thời, nhiễm trùng, stress, tai nạn , phẫu thuật, trọng lượng, địa : dung nạp hay không dung nạp với thuốc, tốc độ trình trao đổi chất, hấp thu ruột… Tất yếu tố khác bệnh nhân ảnh hưởng đến nồng độ thuốc thể Do yếu tố đó, bác sĩ khơng thể tính liều cụ thể mà khơng có TDM Đo nồng độ thuốc hữu ích để theo dõi lâm sàng hỗ trợ việc lựa chọn phác đồ thuốc tốt cho bệnh nhân, cho phép quản lý can thịp kịp thời trường hợp sử dụng thuốc có khả gây độc cho bệnh nhân 2.3 Những trường hợp cần tiến hành TDM: Theo dõi trị liệu thường sử dụng để trì nồng thuốc điều trị Ngay với bệnh nhân tuân thủ với phác đồ điều trị, TDM hữu ích để xác định nguyên nhân không mong muốn sử dụng, không đáp ứng thuốc cải thiện kết lâm sàng cứu sống bệnh nhân  TDM áp dụng trường hợp: - Điều trị thất bại - Khi hội chứng hấp thu nghi ngờ - Có số điều trị thấp (ví dụ nồng độ gây độc / nồng độ có hiệu 2) - Thời gian điều trị kéo dài, không rõ điểm kết thúc lâm sàng - Khoảng rộng điều trị thay đổi lớn chuyển hóa thuốc - Nghi ngờ tương tác thuốc gây thay đổi nồng độ có ý nghĩa lâm sàng - Có mối quan hệ trực tiếp nồng độ huyết tương với tác dụng dược lý hay độc tính phạm vi điều trị thành lập Hiệu lực thuốc không dễ dàng đánh giá qua biểu lâm sàng - Biến đổi nồng độ thuốc huyết tương sử dụng liều cao (ví dụ: phenytoin) - Một số thuốc đưa với tương tác tác dụng phụ dự đốn - Phòng ngừa tác dụng phụ - Có tượng cảm ứng hay ức chế enzym ảnh hưởng đến hoạt động Cyt P450 - Bệnh nhân suy gan, suy thận, suy tim…suy quan nói chung - Bệnh nhân trọng lượng thể đặc biệt cao so hay thấp với mức trung bình dân số - Sử dụng thuốc điều trị thay muốn tối ưu hóa (ví dụ, thyroxine) - Trong thời gian mang thai - Trẻ em - Có thay đổi bất thường tình trạng lâm sàng sinh lý bị nghi ngờ gây nồng độ thuốc huyết tương - Đánh giá khả đề kháng với vi khuẩn,virus thể không đạt yêu cầu - Ngăn ngừa độc tính bệnh nhân với nồng độ thuốc huyết tương cao  Bên cạnh có trường hợp áp dụng TDM không cần thiết : 1)Biểu lâm sàng thay đổi bất thường không liên quan đến liều hay nồng độ thuốc tập trung huyết tương 2) Liều lượng không cần phải cá nhân hóa người 3) Tác dụng dược lý thuốc nhận định qua lâm sàng 4) Ở liều điều trị trung bình thuốc phát huy tác dụng tốt mà biểu gây độc tính 5) Các thuốc có khoảng điều trị rộng (thuốc chẹn beta thuốc chẹn kênh Calci ) 2.4 Những thuốc tiến hành TDM 1.Digoxin: đo nồng độ huyết tương giúp tối ưu hóa điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân nhịp xoang, khơng có thuốc thay dễ dàng, hiệu thấp Nồng độ Digoxin huyết tương Lithium: nồng độ huyết tương đo 12 sau dùng thuốc Thuốc kháng sinh aminoglycoside - gentamicin, nồng độ đỉnh đo 30 phút sau dùng thuốc liều 7-10mg/L thường có hiệu chống lại vi sinh vật, nồng độ tối thiểu, đo trước dung liều kế tiếp, liều amikacin 1-2mg/L giảm nguy nhiễm độc; tập trung cao điểm mong muốn 4-12mg/L, với giá trị cực tiểu 4mg/L Với khoảng thời gian dài, aminoglycoside dùng thuốc liều hàng ngày 5-7mg/kg, nồng độ thuốc xác định thời gian sau hoàn thành giai đoạn phân phối sử dụng để xác định thêm liều dùng khoảng thời gian cách sử dụng biểu đồ xác nhận Phenytoin: điều quan trọng biết tác dụng khơng tuyến tính dược động học, phân phối ảnh hưởng đến bệnh thận, gan, người mang thai Theo dõi trị liệu sử dụng rộng rãi số thuốc chống co giật khác carbamazepine natri valproate Methotrexate: nồng độ huyết tương quan trọng để dự đốn độc tính, nồng độ μmol/L 24 100 nmol/L 48 sau dùng thuốc thường yêu cầu sử dụng axit folinic để ngăn chặn độc tính Theophylline: có số điều trị hẹp nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ thải Đo nồng độ theophylline huyết tương giúp giảm thiểu độc tính (ví dụ loạn nhịp, co giật) Một khoảng trị liệu 5-20mg/L sử dụng.(Nồng độ trung bình 15mg/L, nhiên, liên quanvới độc tính nặng trẻ sơ sinh protein gắn kết tích lũy caffeine, mà theophylline methyl hóa trẻ sơ sinh, khơng có người lớn) Nồng độ Theophylline huyết tương Khoảng trị liệu số thuốc chống loạn nhịp (anti-dysrhythmic) (ví dụ lidocaine) được thành lập Các phạm vi điều trị nồng độ huyết tương cho loạn nhịp tâm thất (1.0-2,5 mg/L) cao so với cần thiết cho loạn nhịp tâm nhĩ (0,5 - 1,5 mg/L).Lâm sàng đánh giá dự đốn độc tính cách đo chất chuyển hóa (desethyl amiodarone) Ức chế miễn dịch: ciclosporin vấn đề đặc biệt trẻ em, suy giảm suy chức thận phản ánh khơng hiệu nồng độ ciclosporin khơng đầy đủ độc tính từ nồng độ mức Sử dụng Sirolimus cần theo dõi, đặc biệt sử dụng với ciclosporin có suy gan sau điều trị, với thuốc gây cảm ứng ức chế trình trao đổi thuốc Bảng: phạm vi điều trị nhiều loại thuốc quan trọng mà theo dõi trị liệu thường sử dụng 2.5 Phương pháp theo dõi TDM Đối với số thuốc, TDM dựa nguyên tắc mối quan hệ chặt chẽ nồng độ thuốc huyết tương hiệu lâm sàng Trong xét nghiệm chẩn đốn bất kì, đo lường nồng độ thuốc huyết tương hợp lý thơng tin lâm sàng cung cấp có lợi ích trị liệu tiềm Mặt khác, liều điều trị xác điểm xác định khó khăn, theo dõi trị liệu có vai trò đáng kể hỗ trợ điều trị Có nhiều phương pháp để phân tích liệu nghiên cứu nồng độ thuốc máu Các bước cần thiết cho trình định lượng nồng độ thuốc huyết tương: - lấy mẫu từ dịch thể, mô, quan - tách thành phần sinh học - xác định thành phần có liên quan - định lượng Phương pháp phân tích lý tưởng: phân biệt hợp chất có cấu trúc tương tự-khơng ảnh hưởng đến thuốc chất chuyển hóa độ nhạy cao đơn giản, đủ để sử dụng xét nghiệm thường xuyên không bị ảnh hưởng thuốc điều trị lúc Các phương pháp xác định nồng độ thuốc huyết tương:  Quang phổ Flourimetry: trước GLC HPLC đời, mẫu thuốc phân tích phương pháp quang phổ Phương pháp đạt độ xác mức đô nhạy cảm cần thiết thấp, tức phạm vi ug/ml định Tuy nhiên có những hạn chế khối lượng mẫu, thủ tục khai thác phức tạp can thiệp hợp chất khác  Sắc ký lớp mỏng (TLC): TLC sở hữu đầy đủ độ phân giải để xác định nhiều loại thuốc khơng có khả để định lượng loại thuốc xác kỹ thuật tốn thời gian độ nhạy khơng đủ lớn Tuy nhiên kỹ thuật hữu ích phòng thí nghiệm chất độc  HPLC GLS: Những phương pháp đánh giá cao cụ thể, xác nhạy cảm Bên cạnh nhiều phân tích thực Tuy nhiên phương pháp phân tích phức tạp đòi hỏi xử lý kỹ thuật đáng kể  Phương pháp miễn dịch dùng đánh dấu phóng xạ (Radioimmunoassay RIA): Đây phương pháp có độ nhạy, hợp lý xác, u cầu sử dụng hạt nhân phóng xạ Bên cạnh khó tìm hiểu đồng phân quang học hoạt động Những nguy hiểm việc sử dụng vật liệu phóng xạ hạn chế đáng kể phương pháp  Phương pháp xét nghiệm miễn dịch enzyme (Enzyme Immunoassay): kỹ thuật cung cấp số lợi RIA khơng có phóng xạ u cầu, khơng có nhu cầu tách bị ràng buộc từ phần phân đoạn không bị ràng buộc Tuy nhiên, tiềm cho phản ứng chéo  Phương pháp xét nghiệm miễn dịch Huỳnh quang phân cực (Fluorescence polarization Immunoassay-FPIA): thủ tục khảo nghiệm kết hợp protein gắn kết cạnh tranh với huỳnh quang phân cực để đo lường trực tiếp mà không cần cho quy trình phân tách Những lợi phương pháp độ xác thời gian xoay chuyển ngắn 2.6 Theo dõi trị liệu Việt Nam Người thực hiện: Võ Thị Kiều Quyên, Nguyễn Thanh Nhàn, Nguyễn Thị Thu Trang, Phạm Hồng Thắm, Mai Phương Mai Địa điểm: Bệnh viện nhân dân Gia Định Mục tiêu: Áp dụng quy trình theo dõi trị liệu cho hai thuốc có giới hạn trị liệu hẹp Vancomycin Gentamicin, với mong muốn góp phần đưa quy trình thành công cụ hỗ trợ điều trị cho người Việt Đối tượng-Phương pháp Phương pháp: bệnh nhân sử dụng vancomycin, gentamicin chọn cách ngẫu nhiên nghiên cứu tiền cứu, áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc (vancomycin gentamicin), có tính liều thuốc cho bệnh nhân, tiến hành đo nồng độ thuốc máu can thiệp để hiệu chỉnh liều thuốc sau có kết đo nồng độ thuốc máu, đồng thời theo dõi tác dụng phụ liên quan suốt trình điều trị Phương pháp nghiên cứu – cỡ mẫu Thử nghiệm lâm sàng: Áp dụng quy trình TDM Vancomycin cho 24 bệnh nhân phù hợp điều kiện nghiên cứu Áp dụng quy trình TDM Gentamicin cho 40 bn phù hợp điều kiện nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân nội trú có y lệnh sử dụng gentamicin vancomycin bệnh viện NDGĐ thời gian nghiên cứu từ tháng 6/2008 đến 20/04/2009 trừ đối tượng sau: 15 tuổi, dùng kháng sinh điều trị nhiễm trùng nội sọ, thẩm phân máu hay phúc mạc, mang thai Cách tiến hành Trang thiết bị: máy AXSYM (định lượng thuốc phương pháp FPIA), hóa chất định lượng Gentamicin Vancomycin theo máy, dụng cụ kèm theo Thuốc sử dụng: Vancomycin 0,5g-1g (tiêm truyền IV), Gentamicin 80mg (IM) Các bước tiến hành quy trình  Thu thập liệu bệnh nhân  Chọn liều dùng điều trị  Đo nồng độ thuốc máu  Theo dõi tiến triển bệnh nhân  Theo dõi dấu hiệu độc tính, khả tương tác thuốc  Đề nghị chỉnh liều nồng độ thấp khoảng trị liệu bệnh nhân đáp ứng không tốt nồng độ cao khoảng trị liệu gây độc  Kiểm tra nồng độ đáy trị liệu kéo dài Kết quả: Đã áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc 24 bệnh nhân có dùng Vancomycin 40 bệnh nhân có dùng Gentamicin Đối với vancomycin, q trình tính liều theo cân nặng clearance giúp dược sĩ tư vấn bác sĩ chọn chế độ liều khác so với ban đầu 11 ca (45,8%), ca (82%) có nồng độ thuốc sau đo chứng minh can thiệp hợp lý, có ca cần hiệu chỉnh liều sau đo nồng độ thuốc (8/24 ca, chiếm 30%), Nồng độ thuốc thông tin mà 100% bác sĩ tin cậy để hiệu chỉnh liều vancomycin Đối với gentamicin chế độ đơn liều, việc áp dụng quy trình gặp khó khăn nhiều lý do, nhiều tâm lý e ngại 10 dùng liều cao khuyến cáo quy trình (5 – mg/kg cho chế độ dùng đơn liều) Kết 100% không đạt nồng độ đỉnh khuyến cáo quy trình Đối với gentamicin chế độ đa liều, 100% can thiệp tăng liều 100% đạt nồng độ khuyến cáo theo quy trình Bàn luận: Theo dõi trị liệu thuốc có giới hạn trị liệu hẹp vancomycin gentamicin cần thiết để đảm bảo hiệu điều trị hạn chế thấp độc tính Cần cân nhắc thực tế lâm sàng để áp dụng quy trình cho đạt hiệu cao nhẩt với phí tổn thấp 3.KẾT LUẬN TDM cung cấp cho bác sĩ lâm sàng nhìn sâu sắc vào yếu tố xác định bệnh nhân để đáp ứng với điều trị thuốc Ví dụ bệnh nhân khơng đáp ứng với liều điều trị thông thường, đo lường mức độ thuốc huyết tương giúp phân biệt bệnh nhân không tuân thủ chế độ điều trị bệnh nhân có địa khơng dụng nạp thuốc hay bị ảnh hưởng trình sinh lý thể Từ đưa hướng điều trị liều dùng hợp lý cho bệnh nhân nhằm nâng cao hiệu điều trị giảm thiểu độc tính cho bệnh nhân Đối với dược sĩ lâm sàng, TDM cung cấp nhìn cụ thể tác động dược lực học dược động học, khoảng trị liệu an toàn thuốc bệnh nhân cụ thể, nhằm giúp đỡ bệnh nhân điều trị hiệu giảm thiểu tác dụng khơng mong muốn, độc tính thuốc cho họ Giúp đưa phác đồ trị liệu hiệu cho bệnh nhân Đối với sinh viên, tìm hiểu vấn đề TDM giúp định hướng trình học tập, tìm hiểu kĩ thuốc có khoảng trị liệu hẹp độc tính hiệu điều trị thuốc này, cung cấp cách nhìn tổng quát phương pháp xác định nồng độ thuốc huyết tương Từ trang bị kiến thức cần thiết giúp tư vấn sử dụng thuốc an toàn hiệu cho bệnh nhân sau * Nguồn tài liệu • Friedman H Greenblatt DJ.RationalTherapeutic drug monitoring, JAMA1986;256; 2227-2233 • Clinical Chemistry 44:2, 415–419 (1998) • Basic and clinical pharmacology 10edition, Basic principles – chapter 2, • Pharmacokinetic and pharmacodynamic http://www.health.auckland.ac.nz/courses/Humanbio251/ principles 2003; • A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics-FIFTH EDITION (James M Ritter, Lionel D Lewis, Timothy GK Mant, Albert Ferro) tr 41-43 • Crane VS Pharmacoeconomics: therapeutic and economic con-siderations in treating the critically ill patient DICP 1990;24(11 Suppl):S24 –7 • Koch-Weser J: Serum drugconcentrations as therapeutic guides N Engl J Med 1972:287,227-231 11 • GreenblattDJ,ShaderRI:Pharmacokinetics Philadelphia,WB Saunders Co,1985 in Clinical Practice, • GreenblattDJ,Koch-WeserJ: Clinical pharmacokinetics N Engl J Med1975;293:702-705, 964 - 970 • 10 Health administrator vol : XIX Number : 22 -26 (chapter – 7) • 11.http://tcyh.yds.edu.vn/2009/bv%20nd%20gd/TONG%20HOP%20BV%2 0NDGD.htm (ÁP DỤNG BƯỚC ĐẦU QUY TRÌNH THEO DÕI NỒNG ĐỘ GENTAMICIN VÀ VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH) (Tạp chí y học Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỘI NGHỊ KH KT BV NHÂN DÂN GIA ĐỊNH 2009) • http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/18 12 ... đề theo dõi hệ trị liệu dựa vào nồng độ thuốc máu (TDM ) đặt vào khoảng thập niên 50 giới, có nghiên cứu chứng minh có liên quan nồng độ thuốc máu tác dụng thuốc TDM sử dụng để đo nồng độ thuốc. ..  Theo dõi dấu hiệu độc tính, khả tương tác thuốc  Đề nghị chỉnh liều nồng độ thấp khoảng trị liệu bệnh nhân đáp ứng không tốt nồng độ cao khoảng trị liệu gây độc  Kiểm tra nồng độ đáy trị liệu. .. quy trình theo dõi trị liệu thuốc (vancomycin gentamicin), có tính liều thuốc cho bệnh nhân, tiến hành đo nồng độ thuốc máu can thiệp để hiệu chỉnh liều thuốc sau có kết đo nồng độ thuốc máu, đồng