Thuốc dược liệu phân lập • 1546 Dược điển Nuremberg xuất • 1777 Đại học Dược thành lập Paris • 1785 William Withering xuất chuyên luận digitalis Thomas Fowler giới thiệu dung dịch Fowler (dung dịch kali arsenit) • 1790 luật quyền có hiệu lực Elisha Perkins đăng ký quyền lĩnh vực y học năm 1796 • 1798 Edward Jenner xuất tác phẩm viết vaccin (vaccin đậu mùa) • 1805 Friedrich Sertürner phân lập morphin • 1811 Bernard Courtois phát iod • 1820 Pelletier Caventou phân lập quinin • 1826 Hennel tổng hợp EtOH • 1828 Friedrich Wưhler tổng hợp urea Lâm Thanh Hùng Dược K23 Tổng hợp hóa học • 1832 Pierre Robiquet phân lập codein • 1880 – 1900 Louis Pasteur Robert Koch phát triển thuyết bệnh vi khuẩn • 1890 Emil von Behring đưa liệu pháp huyết • 1895 Wilhelm Roentgen tìm tia X • 1898 Marie Pierre Curie tìm radi • 1893 Felix Hoffmann Arthur Eichengrün tìm aspirin • 1910 Paul Ehrlich Sahachiro Hata thử nghiệm lâm sàng arsphenamine (Salvarsan, 606) giang mai Ehrlich đưa khái niệm“magic bullet” • 1928 Alexander Fleming tìm penicillin, sử dụng rộng rãi 1940s • 1935 Gerhard Domagk tìm prontosil (sulfamid đầu tiên) • 1945 – 1965 giai đoạn hoàng kim phát thuốc mới: kháng sinh, corticosteroid, an thần, chống trầm cảm, tăng huyết áp, đồng vị phóng xạ, viên tránh thai đường uống,… – 1944 cơng bố hoạt tính kháng khuẩn streptomycin – 1949 cortison, ACTH sử dụng điều trị viêm khớp dạng thấp – 1952 chlorpromazine sử dụng rối loạn tâm thần – 1959 tổng hợp Δ’ penicillin Paul Ehrlich Paul Ehrlich & Hata Sahachiro 10 • 1980s – 2000s: bắt đầu kỉ nguyên công nghệ sinh học – DNA tái tổ hợp (insulin, hormon tăng trưởng, interferon,…) – Kháng thể đơn dòng (mab): muromonab-cd3 (Orthoclone OKT3) FDA 1986, EMEA 1988 – Giải mã gen người → liệu pháp gen – Sàng lọc NCEs tự động hóa – Kết hợp hóa học, IT biotech thiết kế nghiên cứu thuốc EMEA: European Medicines Agency • • • • • Bệnh phụ khoa… Kháng viêm… U xơ… Suy yếu thể… Hòa tan tống khứ khối u khỏi tử cung giai đoạn sớm Xu hướng tạo dịch thể ung thư ngăn chặn nhanh chóng • Hết mệt mỏi, giảm khó chịu dày, trị táo bón, lao hạch, giảm chức gan… 11 Mẫu thông tin thuốc trước năm 1906 12 – 1885 Oscar Liebreich phát lại giá trị trị liệu lanolin (nhũ hóa) Lifschuetz xác định khả nhũ hóa lanolin phụ thuộc vào alcol tự phân lập (1895 – 1898) – 1907 Paul Gerson Unna dùng eucerin làm chất cho thuốc mỡ – 1920 – 1944 dầu thực vật hydrogen hóa Δ' sulfat sulfonat chúng, acid stearic, Na stearat, glyceryl stearat, PEG Δ' – 1945 – 1959 carbopol silicon Lịch sử dạng bào chế • Thuốc kem mỡ – Được dùng từ lâu, chủ yếu từ loại dầu thực vật sáp Claudius Galen (131-201) bào chế công thức “kem lạnh” (gồm dầu oliu, dầu hoa hồng, sáp trắng nước) – Dạng bào chế kem đại ghi nhận thức năm 1946: kem chống nắng – Từ thời cổ đại, người ta sử dùng mỡ động vật thoa lên da số chất tự nhiên khác (chất nhựa, sáp, bột dược liệu) – 1858 Schacht dùng tinh bột glycerin làm chất dẫn – 1873 W A Miller dùng mỡ lấy từ dầu mỏ 13 • Thuốc dán băng dán – Thời cổ đại, dùng bùn đắp vào vết thương – Người Hy Lạp truyền lại đến thời Galen băng dán chì (gồm thầu dầu, chì dịch chiết dược liệu) – 1830 Elisha Perkins đăng ký quyền máy cán băng dán kháng viêm tự động hoàn toàn – 1836 John De La Cour sản xuất máy cán băng dán – 1843 thuốc dán từ hỗn hợp dầu mỏ, nhựa thông trải vải silk satin – 1845 Horace Day William Shecut đăng ký băng dán lỗ xốp với cao su, hỗn hợp cao su gôm làm thành phần miếng dán Paul Gerson Unna Eucerin iod, 19111 14 – 1852 Mather đăng ký quyền phương pháp bánh lăn đun nóng, làm băng mỏng đồng Benjamin Nickels sử dụng sợi đàn hồi kết hợp với vật liệu dính làm → miếng dán dính tốt bị trơi dịch thể – 1854 Somerville Scott Alison đăng ký quyền băng có lỗ dịch – 1863 Joshua Melvin đăng ký quyền quy trình sản xuất miếng dán cuộn tròn 15 16 • Thuốc tiêm – Dùng kim châm cứu, đưa nọc rắn độc, côn trùng dùng từ thời cổ đại – 1657 Christopher Wren tiêm IV 1662 Major thử nghiệm với loạt chất khác (nước, nhựa thuốc phiện, arsen, tinh dầu quế, dầu sulfur) cho thấy độc tính – 1717 phòng bệnh tác nhân gây bệnh (~ vaccin)1 – 1796 Edward Jenner bào chế vaccin đậu mùa – 1853 Charles G Pravez sử dụng ống tiêm da – 1873 E R Squibb đề nghị thêm chất bảo quản acid salicylic, acid carbonic, chloroform camphor • 1886 Stanislas Limousin chế tạo ống thủy tinh hàn kín • 1875 John Tindall phát triển phương pháp tiệt trùng gián đoạn • 1890 – 1894 Emil von Behring sử dụng huyết động vật sản xuất kháng thể chống lại độc tố bạch hầu để phòng bệnh sau chữa bệnh Năm 1894 huyết sản xuất với quy mơ lớn • 1910 Erlich thử nghiệm thành cơng salvarsan điều trị giang mai, dạng ống tiêm da phát triển mạnh trở lại • 1911 Hort Penfold đưa khái niệm chất gây sốt yêu cầu thuốc tiêm phải khơng có chất gây sốt • 1930 Rademaker hồn chỉnh ngun tắc pha chế vơ khuẩn nghiêm ngặt cho thuốc tiêm 17 18 • Viên nén 1843, William Brockedon nhận sáng chế máy dập viên, dùng dập viên ngậm viên tròn mà khơng sử dụng dung dịch tá dược dính Rosenthal (1874) Carl Engler (1907) thiết kế máy dập viên dùng ốc xoắn cho viên cứng 1872, Henry Bower (John Wyeth) phát triển máy dập viên xoay tròn 1874 Joseph McFerran phát triển máy dập viên xoay tròn tự động hồn toàn 1877, John Wyeth đăng ký viên nén Đến cuối kỉ 19, viên nén trở nên phổ biến • Thuốc đặt – Được dùng từ lâu, ~ 2600 TCN – ~ 400 TCN Hippocrates mô tả phương pháp chữa hen viên đặt trực tràng – Thuốc đặt sơ khai sử dụng sáp mỡ bán rắn chất dẫn Rất dùng dạng thuốc – Antoine Baumes mô tả viên thuốc đặt điều chế từ bơ ca cao năm 1766 – 1852 Alfred B Taylor sử dụng khn hình giấy → 1860 thay khuôn kim loại – 1870 hỗn hợp glycerin gelatin dùng làm chất dẫn 19 20 • Viên nang 1834 Mothes Dublanc cấp sáng chế cho nang mềm gelatin Adolph Steeger hoàn thiện năm 1840 Điều chế theo phương pháp nhúng khuôn 1846 Lehuby phát minh nang cứng gelatin 1847 James Murdock mô tả nang cứng hai mảnh (thân nắp) 1885 F A Hubel làm khuôn sắt (trên giá gỗ) điều chế nang cứng → 1901 thay sợi phospho đồng → 1930s thay thép không rỉ 1920s viên nang phổ biến nhờ máy đóng nang tự động hoàn thiện Máy dập viên Brockedon William Brockedon, 47 tuổi 21 22 Trước 1700 • Aerosol – 1862 J D Lynde thiết kế ống phun chất lỏng – 1899 Helbing Pertsch thêm vào khí hóa lỏng Chai xịt gây tê – Đầu kỉ XX chai xịt chủ yếu thiết kế dùng cho loại nước hoa – Bình chữa cháy 1930s – 1942 chai xịt diệt côn trùng đời – 1947 chai xịt dùng điều trị (sulfadiazine, penicillin1) – 1955 thuốc phun mù chứa epinephrin – 1950s thuốc phun mù phát triển mạnh → 1963 khoảng 40 triệu đơn vị sản xuất 1800 1900 2000 1960 Aerosol 1862 1963 Thuốc mỡ 1959 Thuốc dán 1863 Thuốc tiêm 1930 Thuốc đặt Viên nang Viên nén 23 Viên bao 1870 1834 1843 1930s 1900 1950 24 • Sự đời sinh dược học – 1945 đưa vào dược điển yêu cầu thử độ rã – Đến 1950 công thức bào chế viên nén theo kinh nghiệm Có nghiên cứu độ giải phóng hoạt chất – Một vài trường hợp viên rã tốt hòa tan hoạt chất ghi nhận (các vitamin) – John Wagner ghi nhận hàng loạt chế phẩm tan ruột khơng giải phóng hoạt chất Ơng đề nghị thử độ rã với mơi trường đệm ~ ống GI thấy viên rã Các cơng trình Takeru Higuchi cs làm thay đổi nhận thức độ hòa tan • Hàng loạt chế phẩm lưu hành thị trường cho thấy chất lượng không đảm bảo – 1961, Gerhard Levy so sánh chế phẩm viên nén khác chứa hoạt chất aspirin 300 mg Có chế phẩm có độ hòa tan độ hấp thu đạt ½ so với chế phẩm lại1 – 1962 Hội sản xuất dược phẩm Mỹ thử 76 chế phẩm thị trường cho thấy độ hòa tan kém, đặt biệt với hoạt chất có độ tan nhỏ 30 μg/ml Đề nghị giới hạn 1% (100 μg/ml) – 1964, G Levy công bố kết chế phẩm tolbutamid Canada có độ hòa tan thấp sinh khả dụng thấp1 – 1968, Glazko cho thấy viên nang chloramphenicol nhà sản xuất khác khơng có tác dụng trị liệu nồng độ máu đạt ¼ so với thuốc tham chiếu2 – 1968 Martin cs ghi nhận SKD khác chế phẩm khác diphenyltoin, chloramphenicol sulfisoxazol – 1970 nhiều bệnh nhân ngộ độc phenyltoin thay CaSO4 lactose3 25 – 1972 MacLeod ghi nhận khác đến > 20% Cmax AUC chế phẩm ampicillin1 – 1972 vài trường hợp ngộ độc digoxin → FDA hợp tác với John Wagner thử độ hòa tan 44 lơ viên nén digoxin 0,25 mg 32 NSX khác → khác lớn độ hòa tan3 • 1963 – 1968 nhà bào chế yêu cầu xem xét độ hòa tan thơng qua hồ sơ thuốc generic • Độ hòa tan xuất chun luận thức dược điển – 1970 có 12 chuyên luận độ hòa tan USP – 1980 có 70 chuyên luận – 1985 có 400 chuyên luận, bao gồm viên phóng thích kéo dài viên tan ruột – 1990 USP bổ sung phương pháp thử cho thuốc bột hệ thống trị liệu qua da 26 • 1961 Wagner đưa khái niệm, nội dung mục tiêu sinh dược học • Hội nghị lần thứ I, 1970 đánh dấu công nhận sinh dược học cộng đồng khoa học • Sự đời môn sinh dược học dẫn đến: – Đánh giá lại hiệu trị liệu dạng bào chế – Phát triển dạng bào chế mới, dựa chế đạt sinh khả dụng đáp ứng trị liệu 27 28 • Các thuốc phóng thích điều chỉnh: – 1950–1970 viên phóng thích chậm (vd viên bao tan ruột, phóng thích kéo dài2) – 1970–1990 xác định yếu tố cần thiết để bào chế dạng thuốc phóng thích có kiểm soát, nghiên cứu rào cản hấp thu hoạt chất qua đường dùng khác Các dạng bào chế mang phân tử sinh học nghiên cứu – Sau 1990 tối ưu hóa hệ phóng thích thuốc, chất mang polymer, hệ thống vận chuyển phân tử lớn…2 29 • Các hệ thống phóng thích kiểm sốt với chế khác – Khuếch tán – Hòa tan – Thẩm thấu Hệ thống vận chuyển phóng thích có điều chỉnh (modified-release delivery systems) bao gồm dạng: – Phóng thích trễ (delayed-release) – Phóng thích kéo dài (extended-release) – Đưa thuốc tới quan đích (site-specific targeting) – Đưa thuốc đến receptor (receptor targeting) Hệ thống mang thuốc có kiểm sốt (controlled drug delivery system) phải có một vài đặc điểm sau: – Kéo dài tác động hoạt chất tốc độ xác định trước – Hoạt chất tác động khu trú quan đích mơ đích – Hoạt chất có tác động đích tế bào – Hệ thống phóng thích thuốc dựa sinh lý hay tác động trị liệu (ví dụ chế phẩm insulin, viên rã nhanh) 30 – – – – – Viên cấy kích hoạt từ tính Hệ thống kích hoạt điện (dòng ion) Hệ thống kích hoạt siêu âm Hệ thống kích hoạt xạ ánh sáng Hệ thống mang thuốc đáp ứng với nhiệt (kháng viêm) – Hệ thống mang thuốc nhạy pH (insulin) – Hệ thống mang thuốc tự điều hòa 31 32 • Hệ thống đưa thuốc tới đích: thụ động – Tiểu phân micro – Tiểu phân nano – Phức hợp đại phân tử (lipoprotein) – Liposome – Niosome Trastuzumab • Hệ thống đưa thuốc tới đích: chủ động qua trung gian ligand nhằm nhận biết receptor mơ tế bào đích – Kháng thể – Bổ thể – Các interleukin – Lectin – Lipoprotein – Polypeptid (insulin, yếu tố tăng trưởng – Transferrin – Folat (thụ thể folat) – Liệu pháp gen, hệ thống mang phân tử protein hay peptid 33 34 35 36 Pertuzumab Lapatinib ... làm chất cho thuốc mỡ – 1920 – 1944 dầu thực vật hydrogen hóa Δ' sulfat sulfonat chúng, acid stearic, Na stearat, glyceryl stearat, PEG Δ' – 1945 – 1959 carbopol silicon Lịch sử dạng bào chế •... phiện, arsen, tinh dầu quế, dầu sulfur) cho thấy độc tính – 1717 phòng bệnh tác nhân gây bệnh (~ vaccin)1 – 1796 Edward Jenner bào chế vaccin đậu mùa – 1853 Charles G Pravez sử dụng ống tiêm da –... từ hỗn hợp dầu mỏ, nhựa thông trải vải silk satin – 1845 Horace Day William Shecut đăng ký băng dán lỗ xốp với cao su, hỗn hợp cao su gôm làm thành phần miếng dán Paul Gerson Unna Eucerin iod,