Bao cao Ung thư

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƢỢC BÁO CÁO MÔN HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG HỖ TRỢ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Lớp cao học khóa 2016 - 2018 HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG HỖ TRỢ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ TRÌ KIM NGỌC Chuyên ngành: Dƣợc liệu – Dƣợc học cổ truyền Mã số:60720406 Khóa 2016-2018 TP HCM, 05/2018 ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƢỢC BÁO CÁO MƠN HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG HỖ TRỢ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Lớp cao học khóa 2016 - 2018 HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG HỖ TRỢ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Chuyên ngành: Dƣợc liệu – Dƣợc học cổ truyền Mã số:60720406 Khóa 2016-2018 Thầy hƣớng dẫn: PGS.Ts Trần Hùng Học viên : Trì Kim Ngọc TP HCM, 05/2018 MỤC LỤC MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG CÁC CƠ CHẾ MỨC ĐỘ TẾ BÀO, PHÂN TỬ TRONG ỨC CHẾ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA TẾ BÀO UNG THƢ, SỰ THÀNH LẬP VÀ PHÁT TRIỂN KHỐI U 1.1 Giới thiệu bệnh ung thƣ 1.2 Ung thƣ mức độ phân tử, tế bào 1.2 Các chế ức chế phát triển tế bào ung thƣ, thành lập phát triển khối u 1.2.1 Gen ức chế khối u nguyên mẫu đường p53 1.2.2 Protein Retinoblastoma 1.2.3 Pten 1.2.4 Tín hiệu Hippo 1.3 Những cải tiến đƣờng ức chế khối u thay đổi khả phục hồi 1.4 Các chức thúc đẩy tái tạo giả định đƣờng ức chế khối u 10 1.4.1 Ức chế khối u 10 1.4.2 Khuyến khích khác biệt 10 1.4.2 Cảm ứng apoptosis 10 1.4.3 Quy định trao đổi chất 11 1.4 Vai trò 'ức chế tái sinh' giả định cho ức chế khối u tiềm y học 11 1.5 Cơ chế ức chế DNA Methyltransferases Cytidin điều trị ung thƣ 12 1.6 Kết luận 12 NỘI DUNG TÁC DỤNG ỨC CHẾ PHÁT TRIỂN TẾ BÀO UNG THƢ, THÀNH LẬP VÀ PHÁT TRIỂN KHỐI U CỦA RESVERATROL TỪ CÂY NHO 13 2.1 Giới thiệu nhóm stilbenoid va resveratrol 13 2.2 Tính chất hóa học tác dụng sinh học resveratrol 14 2.3 Phân tử mục tiêu resveratrol 15 2.4 Yếu tố tăng trƣởng ngoại bào thụ thể Tyrosin Kinases 15 2.5 Hình thành phức hợp đa protein, truyền tín hiệu chuyển hóa tế bào (Red-Ox) 18 2.6 Kết sinh học yếu tố tăng trƣởng báo hiệu, tăng sinh tế bào gen không ổn định 18 2.7 Resveratrol ung thƣ đa kháng thuốc 19 2.8 Kết luận 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO 20 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng đầu giới ung thƣ có phận thể phát triển nhanh chóng với nhiều diễn biến bất thƣờng Ung thƣ nguyên nhân hàng đầu gây tử vong toàn cầu Tổ chức y tế giới ƣớc tính có 7,6 triệu ngƣời chết ung thƣ năm 2005 84 triệu ngƣời chết vòng 10 năm tới hành động không đƣợc thực Hơn 70% bệnh ung thƣ trƣờng hợp tử vong xảy nƣớc có thu nhập thấp trung bình, nơi nguồn lực sẵn có cho phòng ngừa, chẩn đoán điều trị ung thƣ bị hạn chế khơng có [8] Ở Việt Nam, năm có khoảng 124.000 ca mắc ung thƣ với tỉ lệ tử vong chiếm gần 75% Tất số liệu cho thấy ung thƣ có ảnh hƣởng lớn sức khỏe tính mạng ngƣời khơng Việt Nam mà tồn giới Ngày nay, để điều trị ung thƣ cấp độ tế bào với độ xác hiệu cao Khoảng phần tƣ trƣờng hợp tử vong ung thƣ Tần suất nhiều loại ung thƣ tăng lên tỷ lệ ngƣời già dân số ngày tăng Nguyên nhân ung thƣ bao gồm yếu tố môi trƣờng di truyền Những tiến đáng kể sinh học phân tử di truyền làm sáng tỏ trình hình thành ung thƣ mức phân tử tế bào, hiểu biết đóng vai trò quan trọng việc kiểm sốt, dự phòng điều trị ung thƣ [9] Ngày bên cạnh thuốc tổng hợp, nhiều hợp chất nguồn gốc tự nhiên từ dƣợc liệu có tác dụng phòng ngừa, hỗ trợ điều trị ung thƣ với nhiều chế khác Trong phạm vi báo cáo môn hợp chất tự nhiên hỗ trợ điều trị ung thƣ trình bày nội dung sau: Các chế mức độ tế bào, phân tử ức chế phát triển tế bào ung thƣ, thành lập phát triển khối u Tác dụng in vitro, dƣợc lý (và chế tác dụng), lâm sàng tác dụng ức chế phát triển tế bào ung thƣ thành lập phát triển khối u resveratrol từ Nho 4 NỘI DUNG CÁC CƠ CHẾ MỨC ĐỘ TẾ BÀO, PHÂN TỬ TRONG ỨC CHẾ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA TẾ BÀO UNG THƢ, SỰ THÀNH LẬP VÀ PHÁT TRIỂN KHỐI U 1.1 Giới thiệu bệnh ung thƣ Ung thƣ bệnh xảy có thay đổi nhóm tế bào bình thƣờng thể dẫn đến tăng trƣởng khơng kiểm sốt đƣợc gây khối u; điều với tất loại ung thƣ ngoại trừ bệnh bạch cầu (ung thƣ máu) Nếu không chữa trị, khối u phát triển lan rộng vào xung quanh mơ bình thƣờng, phận khác thể qua máu hệ thống bạch huyết, ảnh hƣởng đến hệ thống tiêu hóa, thần kinh tuần hoàn [7] 1.2 Ung thƣ mức độ phân tử, tế bào Ung thƣ bệnh di truyền ngƣời phổ biến đƣợc gây phần thay đổi trình tự quy tắc xếp DNA Đặc biệt, gen gây ung thƣ ung thƣ khối u, tham gia vào việc kích hoạt ức chế tăng sinh tế bào, tƣơng ứng, đóng vai trò quan trọng phát triển ung thƣ Khái niệm gen ức chế khối u ban đầu đƣợc phát triển với chức bổ sung, ức chế kiểu hình chuyển đổi thông qua hợp tế bào tế bào bình thƣờng tế bào ung thƣ; lý thuyết “two hit” dẫn đến việc phát dị hợp tử (LOH) quan trọng Những nghiên cứu chứng minh so với tế bào bình thƣờng, tế bào khối u có liên quan đến đặc tính lặn khối u bao gồm, kiểu hình chuyển đổi in vitro khối u Ngoài ra, tế bào lai nhân thƣờng xuyên tái diễn kiểu hình khối u (hồn ngun) kèm theo nhiễm sắc thể cụ thể từ tế bào bình thƣờng Những kết cho thấy gen ức chế khối u giả định đƣợc địa hóa nhiễm sắc thể bị từ tế bào bình thƣờng Alfred Knudson đề xuất lý thuyết “two hit” tích lũy đột biến gen chịu trách nhiệm hai alen thừa kế từ bố mẹ cần thiết cho phát triển ung thƣ [1] Kết từ việc xóa alen khu vực cụ thể, đƣợc cho biểu thị diện gen ức chế khối u Trong thực tế, gen ức chế khối u đƣợc xác định gen nghiên cứu LOH ung thƣ võng mạc Năm 1985, Webster Cavenee kết luận tính đồng hợp tử alen đột biến nhiễm sắc thể 13, gen ức chế khối u ung thƣ võng mạc (Rb), có khả điều kiện tiên cho phát triển u nguyên bào võng mạc Sau nghiên cứu sâu hơn, gen ức chế khối u Rb, đƣợc xác định chất điều chỉnh chu trình tế bào, đƣợc chứng minh bị bất hoạt nhiều loại ung thƣ ngƣời Vì vậy, diện gen ức chế khối u đƣợc đề xuất nghiên cứu lai phân tích tế bào LOH [3] 1.2 Các chế ức chế phát triển tế bào ung thƣ, thành lập phát triển khối u Bốn đƣờng ức chế khối u cốt lõi (p53, retinoblastoma, Pten Hippo) phát triển tồn sinh vật bật thấp bậc cao Bởi định nghĩa, đƣờng ức chế khối u chứa nhiều gen ức chế khối u, gen đƣợc xác định đặc tính bất hoạt khối u, tính nhạy cảm khối u ngƣời nhận alen đột biến bị bất hoạt khối u rời rạc Mỗi đƣờng thƣờng hƣớng tới tập trung vào khía cạnh ức chế khối u, phần lớn alen đột biến gen lần đƣợc xác định ngƣời có hội chứng khối u, thân khối u chức đột biến có kiểu hình khối u Tuy nhiên, bây chất ức chế khối u cốt lõi chất điều chỉnh nhiều quy trình liên quan, nhƣng khác biệt với phòng chống ung thƣ Chấp nhận chức khác đƣợc bảo tồn mục tiêu áp lực chọn lọc thúc đẩy tiến hóa chúng [5] 1.2.1 Gen ức chế khối u nguyên mẫu đường p53 Protein p53 kích hoạt phiên mã cụ thể theo trình tự thƣờng đƣợc thể mức thấp p53 đƣợc ổn định tích lũy để đáp ứng với hình thức stress tế bào khác (bao gồm xạ, thiếu oxy, lồi oxy phản ứng oncogene kích hoạt), kích hoạt biểu gen phụ thuộc vào điều kiện tế bào mức độ căng thẳng, kích hoạt p53 gây bắt giữ sửa chữa tăng trƣởng, lão hóa apoptosis Kết cuối kiểu hình phục hồi tế bào sống sót, chết Điều chỉnh p53 động vật có xƣơng sống Mdm2, lần lƣợt bị ức chế khối u đặc hiệu động vật có xƣơng sống Arf Do đó, Arf kích hoạt p53, gây cảm ứng p21 (Cdkn1a) số gen mục tiêu p53 khác [5] Hầu nhƣ tất bệnh ung thƣ chứa đột biến gen p53 có chức bất hoạt p53 qua thành phần đƣờng dẫn khác P53 tồn cá, động vật lƣỡng cƣ động vật có vú: p53, p63 (Trp63) p73 (Trp73 Mặc dù ba gây kiềm hãm tăng trƣởng apoptosis nhƣng p53 chất ức chế khối u Khơng giống nhƣ p63 p73, thƣờng xuyên bị đột biến ung thƣ ngƣời chuột kết dễ bị khối u bị gián đoạn germline Đáng ngạc nhiên, p53 thành viên nhất: thành viên ban đầu tế bào đơn choanoflagellates metazoan có liên quan chặt chẽ với p63 p73 Đã đƣợc đề xuất xuất tiến hóa p53 khác biệt với tổ tiên nguyên thủy p63/p73 trùng với xuất tế bào gốc mơ soma trƣởng thành hoạt động nhƣ chất ức chế khối u cách điều chỉnh tổn thƣơng DNA, gen tổ tiên hydra, tuyến trùng ruồi hoạt động để trì tính trung thực gen dòng Đáng ý, ruồi p53-null không phát triển khối u Trong planaria, sinh vật đa bào có khả tái tạo cao, p53 ortholog đƣợc xác định có chức quan trọng tế bào gốc tự đổi phân hóa, nhƣ động vật có xƣơng sống Trong động vật có xƣơng sống, p63 p73 thực chức khác biệt q trình tạo phơi da phần phụ, hệ thống miễn dịch thần kinh tƣơng ứng Ngoài ra, chúng giữ vai trò đảm bảo độ trung thực tế bào mầm Do đó, chức bảo vệ p53 ortholog đƣợc bảo tồn chức ức chế khối u chức p53 tồn sinh vật đa bào có tế bào gốc mơ trƣởng thành, bao gồm planaria, động vật bậc cao động vật bật thấp [5] 1.2.2 Protein Retinoblastoma Protein Retinoblastoma (pRb1) đƣợc biểu nơi phiên mã Nó ngăn chặn gia tăng trình chuyển đổi G1/S cách liên kết hủy kích hoạt thành viên phiên mã E2F gia đình yếu tố Phosphoryl hóa ức chế pRb1 kinaza cyclindependent (CDKs) giải phóng E2F kết xâm nhập vào giai đoạn S CDK lần lƣợt bị ức chế chất ức chế kinaza (INK) protein, Ink4a thành viên ức chế khối u quan trọng PRb1 điều khiển phân hóa tế bào cách điều chỉnh biểu yếu tố phiên mã mô cụ thể nhƣ Myod1, thông qua liên kết với chất biến đổi chromatin nhƣ histone deacetylase, PCAF (yếu tố P300 / CBP liên kết) P300 [5] Các protein retinoblastoma pRb1 (p105), p107 p130 trung tâm điều chỉnh trình chuyển đổi G1/S chu kỳ tế bào, tâm điểm đƣờng kiểm soát tăng trƣởng trung tâm ung thƣ võng mạc Giống nhƣ p53, Rb1 (mã hóa gen pRb1) có hai thành viên tế bào động vật có vú, p107 (Rbl1) p130 (Rbl2) Con đƣờng ung thƣ võng mạc đƣợc bảo tồn chủ yếu tiến hóa eukaryot homolog tồn thực vật động vật Tuy nhiên, thành viên tổ tiên nhóm Rb1, vì, mức axit amin, tuyến trùng Drosophila homologs gần giống pRb1 Khơng có protein u ngun bào võng mạc đƣợc xác định sinh vật đơn bào Rb1 ngƣời lần đƣợc xác định chất ức chế khối u võng mạc đột biến trẻ em Tuy nhiên, sau tìm thấy có chức rộng việc thúc đẩy khác biệt mô trƣởng thành trình tạo phơi Xóa Rb1 germline chuột kết kiểu hình gây chết phơi đặc trƣng khuyết tật phát triển CNS, tạo máu xƣơng 'Miền túi' (làm trung gian ràng buộc với protein khác) pRb1 đƣợc bảo tồn cao động vật có xƣơng sống Chức sinh hóa đƣợc bảo tồn cá ngựa vằn urodeles, vai trò pRb1 nhƣ ức chế khối u chƣa đƣợc nghiên cứu loài Mặc dù đƣờng ung bất hoạt thƣ võng mạc điều kiện tiên cho hình thành khối u, vai trò quan trọng Rb1 hình thành mơ bình thƣờng cho thấy lựa chọn tiến hóa hoạt động chủ yếu vai trò q trình tạo phôi, chức ức chế khối u sau sinh Ngƣợc lại, điều biến pRb1, phụ thuộc vào cyclin chất ức chế kinase Ink4a (Cdkn2a), khối u động vật có vú thuốc ức chế thƣờng bị đột biến ung thƣ, nhƣng khơng có vai trò quan trọng phát triển, đƣợc minh chứng khả tồn tại, khả sinh sản thiếu khiếm khuyết cấu trúc hầu hết mô chuột Ink4a-null [5] 1.2.3 Pten Các sản phẩm gen Pten phosphatase lipid mà dephosphorylat phosphatidylinositol (3,4,5) triphosphate [PtdIns (3,4,5) P3] mức Pten chất đối kháng phosphatidylinositol-3kinase (PI-3 kinase), hoạt hóa điều chỉnh Akt/protein kinase B (Akt/PKB) Tín hiệu PI-3 kinase tƣơng tác với đƣờng p53, kích hoạt chất ức chế p53 Mdm2 Pten thúc đẩy p53 hoạt động Thiếu PTEN, hậu bất hoạt đƣờng PI-3 kinase, kết trạng thái tăng sinh tăng tế bào sống sót Pten gen ức chế khối u khác thƣờng bị đột biến ung thƣ Một điều chỉnh tín hiệu PI-3 kinase, Pten hạn chế kích thƣớc tế bào, số lƣợng sống Pten cần thiết q trình phát triển thiếu hụt Pten gây tƣợng chết phôi thai vào ngày thứ 8.5 chuột Heterozygous chuột chuột có điều kiện đột biến cho Pten phát triển tăng sản, cho thấy giảm apoptosis kiểu hình q mức nhiều mơ quan Kiểu hình tƣơng tự đƣợc quan sát đột biến Drosophila, tuyến trùng, planaria, Xenopus zebrafish Pten homologs Pten chƣa đƣợc xác định chức chƣa đƣợc nghiên cứu Bộ gen cá ngựa vằn planaria chứa hai gen Pten: planaria, chúng dƣờng nhƣ hoàn toàn dƣ thừa, parafin zebrafish trải qua số chức phân kỳ [5] 7 1.2.4 Tín hiệu Hippo Con đƣờng Hippo tầng kinaza mà thành viên chúng liên kết thông tin tế bào thơng tin tế bào với kích hoạt biểu gen điều chỉnh tăng sinh tế bào sống Các protein cytoskeletal Merlin (Nf2) mở rộng gián tiếp kích thích phosphoryl hóa protein warts (cũng đƣợc gọi Lats1) Hippo (Mst1/2) Khối u, lần lƣợt, tƣơng tác với, phosphorylates bất hoạt Yap1 / Taz, coactivator phiên mã gây biểu gen liên quan đến gia tăng sống Yap1 tƣơng tác với p53 cách potentiating apoptosis p73 qua trung gian Trong số đƣờng kiểm soát tăng trƣởng lớn đƣợc xác định đƣờng báo hiệu Hippo, với điều biến đƣờng gen Hippo đƣợc phát lần vào năm 2003 Drosophila Mặc dù Hippo đƣợc phát 'ức chế khối u' Drosophila, kiểu hình đƣợc lựa chọn để phát triển mức hình dáng giống khối u, ung thƣ xâm lấn Tuy nhiên, bất hoạt đột biến Merlin (neurofibromatosis 2; Nf2) dẫn đến khối u tế bào Schwann meningiomas ngƣời Và tác dụng củacon đƣờng Yap1 (có liên quan đến protein 1) chất gây ung thƣ thƣờng xuyên biểu mức loạt bệnh ung thƣ ngƣời điều gây ung thƣ biểu mô tế bào gan biểu mức chuột Bằng chứng cho biết hoạt động ức chế khối u đƣờng phổ biến p53, pRb1 Pten, Hippo kiểm sốt kích thƣớc quan khía cạnh khác phát triển chiếm ƣu Vai trò tín hiệu Hippo phát triển Drosophila, đƣợc công nhận giới hạn tăng trƣởng Hippo đĩa tƣởng tƣợng (primordia biểu mô cấu trúc ngƣời lớn), rộng ảnh hƣởng đến nhiều mô hệ thống quan, bao gồm nang buồng trứng CNS Sự cần thiết chức tế bào tín hiệu Hippo bao gồm phối hợp chuyển từ trạng thái tăng sinh sang trạng thái hậu kỳ biểu kiểu hình khác biệt Trong cá ngựa vằn Xenopus, Yap1 đƣợc biểu khắp nơi q trình tạo phơi, phát triển HYPOTHESIS 140 cá ngựa vằn cần thiết cho phát triển não cấu trúc craniofacial [5] 8 Hình Các chức phân tử mạng lƣới nội bào đƣờng ức chế khối u [5] Các thành phần Hippo (màu xanh cây), u nguyên bào võng mạc (màu xanh), p53 (màu đỏ) Pten (tím) ức chế khối u Bốn gen ức chế khối u [Mst1 / (Hippo), Rb1, p53 Pten] octagons với đƣờng viền đậm Các chất ức chế khối u khác đƣờng octagons khơng có viền đậm U nguyên bào võng mạc bổ sung p53 thành viên gia đình (p107 p130; p63 p73, tƣơng ứng) đƣợc hiển thị Các đƣờng đứt đoạn biểu thị điều chỉnh mức biểu gen Đƣờng liền nét cho biết chế khác Các hình bầu dục màu vàng biểu diễn phân tử effector đƣờng bị ảnh hƣởng Zigzag chuỗi lipid PIP2 PIP3 Các protein hoạt động đƣợc nói đến viết đƣợc bao gồm hình Tuy nhiên, chức nội bào bổ sung tồn số phân tử đại diện thành phần bổ sung tồn đƣờng [5] 1.3 Những cải tiến đƣờng ức chế khối u thay đổi khả phục hồi Con đƣờng cốt lõi ức chế khối u đƣợc bảo tồn tốt suốt trình tiến hóa có mặt động vật bậc cao bậc thấp Mặc dù thông tin di truyền urodeles giới hạn, protein retinoblastoma p53 sản phẩm protein chúng đƣợc xác định hoạt động số khía cạnh nhƣ đối tác chúng lồi khác Hơn nữa, khơng hoàn toàn đƣợc bảo tồn, chức cốt lõi cho đƣờng p53, retinoblastoma, Pten Hippo lồi có khả tái tạo cao khác, bao gồm planaria zebrafish có xƣơng sống Tuy nhiên, có khác biệt có ý nghĩa quan trọng đƣờng loài tái sinh động vật có xƣơng sống tái sinh hơn, chẳng hạn nhƣ đa dạng hóa tế bào võng mạc p53 Hơn nữa, điều biến phức tạp đƣờng đƣợc xem xét, khác biệt yếu tố phân kỳ lồi tái tạo cao Một ví dụ xuất tiến hóa Arf (Cdkn2a) ức chế khối u động vật có xƣơng sống nonregenerative Nhƣ trình bày trên, Ink4a động vật có vú locus chất ức chế khối u lớn Ở động vật có vú, locus Ink4a có tổ chức khác thƣờng dẫn đến sản xuất hai protein, Ink4a Arf, thông qua exon riêng biệt exon thứ hai thứ ba phổ biến (Quelle et al., 1995) Cả hai protein đƣợc mã hóa khung đọc thay khơng có đồng axit amin tƣơng có chức sinh hóa hồn tồn khác biệt, nhƣng hai chất ức chế khối u mạnh chuột ngƣời Trong homologs Ink4a (một thành phần đƣờng ung thƣ võng mạc) tồn cá, động vật lƣỡng cƣ thấp metazoans, Arf sớm (một thành phần đƣờng p53) tổ tiên phát sinh loài chim Ý nghĩa tiềm liên quan đến tái sinh đƣợc đề xuất đƣợc thảo luận dƣới Khơng nghi ngờ nữa, gen phân kỳ tiến hóa khác đƣợc xác định cách quan trọng điều chỉnh đƣờng cốt lõi, có lẽ phát triển để thực chức độc đáo quan trọng loài mà chúng tồn Cho dù chúng dẫn đến tác dụng phụ sinh lý làm thay đổi chức khác nhƣ tái tạo đƣợc kiểm tra [5] Hình Sự phát triển locus ức chế khối u Ink4a động vật có xƣơng sống [5] 10 1.4 Các chức thúc đẩy tái tạo giả định đƣờng ức chế khối u Xem xét hoạt động ức chế khối u biết p53, pRb1, Pten Hippo tạo số giả thuyết cách gen đƣờng đƣợc dự đoán hoạt động để hỗ trợ tái sinh [5] 1.4.1 Ức chế khối u Đầu tiên, dễ suy đoán ức chế khối u ngăn chặn khối u giai đoạn tế bào phát triển mở rộng nhanh chóng gia tăng xảy trình tái sinh Đối với đƣờng nhƣ Hippo Pten, dự đốn chức quan quy định kích thƣớc biết đƣợc khai thác để hạn chế tổ chức mô tăng trƣởng trình tái sinh - ngăn ngừa hình thành khối u Đối với p53 pRb1, thuốc ức chế khối u cổ điển có chức ngăn chặn gia tăng loại bỏ không phù hợp cho phép sửa chữa tế bào bị stress gen bị hƣ hại quan trọng để đảm bảo tái tạo khỏe mạnh khối u Ở động vật có vú, xuất ung thƣ biểu mô tái tạo gan da mạn tính đại diện cho thất bại chức thiết lập diện lâu dài tín hiệu tăng sinh [5] 1.4.2 Khuyến khích khác biệt Các gen ức chế khối u đƣợc nói giả thuyết đƣợc thể để thúc đẩy khác biệt - loại thuốc chống ung thƣ mạnh hoạt động - ngữ cảnh khác điều có vai trò rõ ràng tái sinh Cũng quan trọng việc tái sinh nhƣ hình thành blastema tăng sinh cao q trình gây lối chu kỳ tế bào biểu gen mô tả kiểu hình khác biệt trƣởng thành Nhƣ đề cập trên, Rb1 ví dụ điển hình gen thực điều chức Thử nghiệm làm gián đoạn chức protein retinoblastoma thiết lập tái sinh sau giai đoạn blastema chƣa đƣợc thực nhƣng chứng minh tầm quan trọng chức bảo tồn từ phôi để tái sinh [5] 1.4.2 Cảm ứng apoptosis Cảm ứng apoptosis chức trung tâm p53 đàn áp khối u đƣợc phân bổ để ức chế khối u khác bối cảnh định Hoạt động apoptotic đặc biệt bật trình hình thành chi Điều làm tăng vấn đề liệu đƣờng ức chế khối u cổ điển có liên quan đến q trình Cho đến khơng có chứng vai trò đƣờng ức chế khối u việc điều chỉnh chết tế bào theo chu trình, phát triển tái tạo, nhƣng p53 [Bax, Bak1, Bid, Bim (Bcl2l11) Puma (Bbc3)] đƣợc biết kiểm sốt q trình Mặc dù biết chết theo chƣơng trình đƣợc trung gian tín hiệu BMP Các chi chuột thơng thƣờng thiếu p53, nhƣng p63 ứng cử viên tốt để điều chỉnh apoptosis bối cảnh này, có vai trò phát triển biểu mơ quan trọng phần phụ kích hoạt trình apoptosis phụ thuộc vào bối cảnh khác Hơn nữa, Pten Hippo hợp tác với thành viên gia đình p53 (p73 trƣờng hợp này) để điều chỉnh apoptosis [5] 11 1.4.3 Quy định trao đổi chất Trong điều kiện sống ngày căng thẳng, thay loại bỏ tế bào, p53 có chức giảm mức độ gốc tự (ROS) mức độ phản ứng thúc đẩy sửa chữa DNA tồn tế bào Sau bị thƣơng, oxy, mức lactat ROS trình điều khiển chữa bệnh tái sinh, đƣợc chứng minh ROS tăng cao quan trọng cho việc tái sinh đuôi Xenopus Liệu tế bào tái sinh có trải qua loại trao đổi chất hay khơng biến đổi tƣơng tự nhƣ ung thƣ để đƣợc nhìn thấy Mặc dù chứng thực nghiệm thiếu, suy đốn p53 thúc đẩy tồn trì tế bào q trình tái sinh [5] 1.4 Vai trò 'ức chế tái sinh' giả định cho ức chế khối u tiềm y học Mặc dù tái tạo mơ rắn đòi hỏi phục hồi kiến trúc tƣơng tác loại tế bào khác nhau, nghiên cứu in vitro chủ yếu tập trung vào tái tạo tế bào lập trình lại với gia tăng để tạo loại tế bào đơn Giã mã thuộc tính in vitro mặt khái niệm phản ánh chức in vivo mang ý nghĩa quan trọng, nhƣng liệu in vitro hình thành sở nhiều nghiên cứu ức chế khối u, corroborating và, số trƣờng hợp phát presaging in vivo Đặc tính tăng trƣởng khác biệt ống nghiệm đƣợc xác định tế bào từ động vật có xƣơng sống tái sinh cao biểu thị quan trọng khác biệt từ tế bào động vật có vú ảnh hƣởng đến tái sinh in vivo Ví dụ, tế bào phơi urodele tái tạo vơ thời hạn khơng có lão hóa, lão hóa tế bào zebrafish tái tạo chậm nhiều so với động vật có vú Nhƣ tín hiệu lão hóa tế bào động vật có vú đƣợc truyền thực thơng qua tuyến võng mạc p53, khác biệt protein retinoblastoma điều chỉnh p53 ảnh hƣởng đến kiểu hình lão hóa riêng biệt lồi tái tạo cao so với kém, vấn đề dễ dàng đƣợc giải thí nghiệm nuôi cấy tế bào Hiểu tăng trƣởng phân chia tế bào đƣợc kiểm soát nhƣ tế bào ni cấy thơng báo cho nghiên cứu tái sinh theo hai cách Thứ trực tiếp tiềm cải thiện phƣơng pháp dựa tế bào y học tái sinh, khả tạo loại tế bào phong phú mong muốn Mặc dù tầm quan trọng gen ức chế khối u tế bào gốc, đặc biệt liên quan đến lão hóa, đƣợc nghiên cứu kỹ xem xét Cách tiếp cận khác đƣợc điều tra can thiệp thoáng qua với ức chế chức khối u, trao đổi lực tăng trƣởng giữ lại sắc gốc Ngƣợc lại, nguy tiềm tàng việc tái lập trình in vitro phƣơng pháp mở rộng tiếp cận bất ổn hệ gen khởi đầu tiềm khối u, tăng liều lƣợng gen ức chế khối u làm giảm nguy Thứ hai, so sánh khác biệt ức chế khối u gen tiến hóa đƣờng lồi làm sáng tỏ khác biệt khả tái sinh nội thể Nghiên cứu quy trình tế bào suy giảm tế bào trẻ sơ sinh xác định u nguyên bào võng mạc nhƣ đƣờng điều chỉnh chính, kết hợp với vắng mặt Arf ức chế khối u loài tái sinh cao, dẫn đến khả bắt chƣớc hành vi di động tế bào động vật có vú Cuối cùng, đột phá có ý nghĩa lâm sàng trực tiếp đƣợc thực việc nhắm mục tiêu ức chế khối u thể để tăng cƣờng tái tạo axonal chế khác biệt với tác động lên gia tăng Một số nghiên cứu chứng minh tái sinh sợi trục tế bào thần kinh trung ƣơng ngoại biên đƣợc tăng cƣờng đáng kể can thiệp vào biểu Pten sau bị thƣơng [5] 12 1.5 Cơ chế ức chế DNA Methyltransferases Cytidin điều trị ung thƣ Hypermethylation gen ức chế khối u gây hoạt động dị thƣờng DNA methyltransferases chế quan trọng góp phần gây ung thƣ Các phản ứng chế methyltransferases DNA, bao gồm hình thành trung gian cộng hóa trị enzym sở đích, sở cho thành công số thuốc chống ung thƣ đƣợc nhằm mục tiêu chống lại q trình methyl hóa DNA Chúng bao gồm 5-fluoro-2'-deoxycytidine, 5-aza-2'deoxycytidin (Decitabin) pyrimidinon 2-H 2-H β-D (2-deoxyribosid) (Zebularin) Bài đánh giá cung cấp thông tin chi tiết hóa học DNA methyl hóa có liên quan đến hiệu suất loại thuốc nhằm mục đích chống lại Việc mở rộng dòng vơ tính tế bào ung thƣ đƣợc bắt đầu kèm với nhiều thay đổi sinh lý trao đổi chất, cho phép tế bào liên tục phát triển vàphân chia ngăn chặn chúng trải qua q trình apoptosis lão hóa Cơ sở học thay đổi thƣờng thay đổi di truyền, chẳng hạn nhƣ đột biến, xóa khuếch đại số gen vùng nhiễm sắc thể Ngoài ra, ngày trở nên thay đổi biểu sinh rõ ràng hơn, thay đổi cụ thể mơ hình methyl hóa DNA, đóng góp với nguyên nhân bệnh ung thƣ Sự methyl hóa DNA chất dẫn truyền quan trọng thông tin biểu sinh Nó gây đàn áp mạnh mẽ điều khiển đƣợc biểu gen có số chức tế bào bao gồm quy định gen, kiểm soát khác biệt tế bào phát triển, bảo tồn tính tồn vẹn nhiễm sắc thể, 10 in dấu cha mẹ X-Chromosome bất hoạt Ngồi ra, q trình methyl hóa DNA làm bất hoạt retrovirus nội sinh ngăn chặn tái tổ hợp tƣơng đồng Trong động vật có vú DNA methyl hóa đƣợc tìm thấy vị trí cytosin 5methylcytosin xảy mức khoảng 3-8% dƣ lƣợng cytosin đƣợc tìm thấy chủ yếu chuỗi kinh điển 5'-CG-3 ’đƣợc sửa đổi thành khoảng 70% Trong tế bào ung thƣ hai thay đổi đối lập rõ ràng mức methyl hóa DNA đƣợc quan sát thấy Thông thƣờng, số gen định đƣợc siêu methyl hóa phần lớn DNA bị demethyl hóa Hypermethylation đƣợc nhìn thấy tăng trƣởng ức chế gen ức chế khối u, nơi ngăn chặn biểu gen thúc đẩy phát triển khối u Methyl hóa promoter gen ức chế khối u ba chế tổng quát làm cạn kiệt sản phẩm gen tế bào ung thƣ, gen đột biến bất hoạt gen cách loại bỏ vĩ mô vi mô Hậu gây bệnh hệ gen hypomethylation rộng rõ ràng hơn; dẫn đến bất ổn hệ gen kích hoạt transposon, làm tăng thêm tỷ lệ đột biến tế bào Tuy nhiên, hypomethylation đặc biệt promoter protooncogenes dẫn đến kích hoạt chúng, đóng vai trò trực tiếp phát triển bệnh ung thƣ Phản ứng methyl hóa diễn thơng qua liên kết cộng hóa trị trung gian phức tạp DNA methyltransferase sở đích, đƣợc giải bƣớc thứ hai vào sản phẩm phản ứng cuối cùng, DNA methyl hóa enzyme tự Điều chế tạo thành sở cho thành công số loại thuốc đƣợc nhắm mục tiêu chống lại DNA methyl hóa tế bào ung thƣ [4] 1.6 Kết luận Gọi gen ức chế khối u ung thƣ xuất thiết gen nhƣng chúng có chức quan trọng phát triển, trao đổi chất cân nội môi mô Ở đây, chức 13 đƣợc biết đến tiềm ức chế khối u gen q trình tái tạo mơ, tập trung vào tiến hóa chất ức chế khối u đƣợc bảo tồn pRb1, p53, Pten Hippo Hoạt động chúng cần thiết cho tái tạo mô Cũng đƣa giả thuyết số khía cạnh ức chế khối u, trình tái tạo động vật có vú mục tiêu sửa đổi tạm thời đƣờng đƣợc khai thác hiệu nghiên cứu dƣợc phẩm NỘI DUNG TÁC DỤNG ỨC CHẾ PHÁT TRIỂN TẾ BÀO UNG THƢ, THÀNH LẬP VÀ PHÁT TRIỂN KHỐI U CỦA RESVERATROL TỪ CÂY NHO Từ đầu năm 1940, việc tìm kiếm chất điều trị cải thiện hậu ung thƣ có liên quan đến tất khía cạnh hóa học dƣợc lý Hiện nay, 175 hoạt chất trị ung thƣ có sẵn nƣớc phƣơng Tây Nhật Bản Sau Thế chiến II, số lƣợng đáng kể sản phẩm vi sinh vật có hoạt tính kháng sinh chống lại vi khuẩn có hiệu chống lại tế bào nhân chuẩn từ nấm động vật có vú Ngồi ra, số chứng chất chuyển hóa thứ cấp thực vật chứng minh hoạt động chống lại tế bào khối u động vật có vú Do đó, từ khoảng đầu thập niên 1950 đến nay, việc điều tra có hệ thống sản phẩm thực vật vi sinh vật với tiềm chúng nhƣ tác nhân chống ung thƣ đƣợc thực toàn giới, với lƣợng lớn đƣợc tài trợ từ Viện Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) dạng hay dạng khác Frank [6] 2.1 Giới thiệu nhóm stilbenoid va resveratrol Stilbenoid chất chuyển hóa thứ cấp đƣợc sản xuất thực vật để đáp ứng với điều kiện căng thẳng, đặc biệt nhiễm nấm xạ tia cực tím Resveratrol, tự nhiên đƣợc tạo số thực vật, nhƣng đặc biệt có Nho rƣợu vang đỏ, chất đƣợc nghiên cứu tiếng nhóm stilbenoid Đang đƣợc sử dụng điều trị ung thƣ trênlâm sàng đƣợc ghi nhận tác động dự phòng hóa học, gần cho thấy tác động tốt ung thƣ, chứng minh thử nghiệm lâm sàng, liên tục đƣợc đăng ký, sở liệu quốc tế, nhƣ sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng Hoa Kỳ EU [2] 14 Bảng Các thử nghiệm lâm sàng resveratrol ung thƣ đƣợc ghi nhận Mỹ EU [2] Hơn nữa, liệu dịch tễ học hỗ trợ nhƣ tiêu thụ resveratrol có liên quan đến ức chế số rối loạn mãn tính, bao gồm ung thƣ Đặc biệt, lƣợng thức ăn giàu resveratrol đƣợc báo cáo để tạo dấu hiệu giảm tỷ lệ mắc bệnh ung thƣ da ung thƣ vú nhƣ tiến triển ung thƣ tuyến tủy phổi Đánh giá TIS nhằm tóm tắt chứng tại, vòng 10 năm qua, chế chống ung thƣ phân hủy chemoprevenive resveratrol [2] 2.2 Tính chất hóa học tác dụng sinh học resveratrol Resveratrol (trans-3,4′, 5-trihydroxystilbene) non-flavonoid polyphenol thuộc nhóm stilbenoid Trong thực vật, phân tử tồn hai đồng phân, trans-resveratrol cis-resveratrol, glucosid chúng, trans-piceid cis-piceid Đồng phân transly (aglycon) đƣợc nghiên cứu nhiều nhất, in vitro, nồng độ lớn so với nồng độ đƣợc tìm thấy hệ thống tuần hoàn ngƣời chế độ ăn uống Một nghiên cứu gần cho thực nồng độ đƣợc sử dụng ống nghiệm, 111 ly rƣợu cần đƣợc tiêu thụ hàng ngày để đạt đƣợc Bench Mark Dose Hơn nữa, resveratrol có sinh khả dụng thấp: chuyển hóa nhanh chóng ruột gan enzym giai đoạn II, sản phẩm cuối trình trao đổi chất chủ yếu glucuronid dẫn xuất sulfat Đặc biệt, mức độ sinh lý resveratrol-3-O-glucuronid, resveratrol-4′-O-glucuronid, resveratrol-3-O sulfat đƣợc thử nghiệm gần cho thấy chống lại tế bào bạch cầu Jurkat T Không có chất chuyển hóa bị bắt suy giảm tế bào bị suy giảm; chứng cảm ứng khử cực màng ty thể resveratrol-3Osulfate, khơng có hậu chết tế bào [2] 15 2.3 Phân tử mục tiêu resveratrol Dữ liệu tiền lâm sàng hỗ trợ tƣơng tác phytochemical với nhiều mục tiêu phân tử sinh hóa liên quan đến sinh ung thƣ hóa học, trình ba giai đoạn phức tạp từ khởi phát ung thƣ đến xúc tiến tiến triển, lên đến xâm lƣợc di Trong trƣờng hợp resveratrol, nhiều chemopreventive chế hóa trị liệu để ngăn chặn, bắt giữ đảo ngƣợc giai đoạn sinh ung thƣ đƣợc nghiên cứu Các chế sau đƣợc chia sẻ số phytochemical, resveratrol hoạt động nhƣ tác nhân ức chế số đƣờng tín hiệu bị suy yếu, vai trò chức thu đƣợc tác nhân pleiotropic, thể hoạt động nhiều mục tiêu tế bào ung thƣ có độc tính giới hạn phía tế bào bình thƣờng Trong số thay đổi tế bào, nhiều đƣợc nhận biết trình chuyển đổi nhanh chóng tế bào thơng qua trạm kiểm soát chu kỳ tế bào với tăng sinh tế bào bất thƣờng, ổn định gen, phản ứng bất thƣờng với tín hiệu chất kích thích khác tế bào chết theo chu trình, neoangiogenesis khơng kiểm sốt đƣợc, tăng stress oxy hóa, sản xuất mức quy định tăng trƣởng kích thích tố thay đổi đáp ứng miễn dịch vật chủ Thêm đóng góp đến từ chất chống oxy hóa, chống viêm hoạt động điều hòa miễn dịch, giảm thiệt hại gây stress oxy hóa (tổn thƣơng DNA, q trình oxy hóa protein lipid peroxidation) tăng cƣờng khả miễn dịch bề mặt Resveratrol hoạt động nhƣ tác nhân chặn cách dừng biến đổi chất gây ung thƣ thành chất gây ung thƣ, ức chế monooxygenase cytochrome P450 isoenzyme CYP1 A1, enzym đƣợc chuyển hóa sang chuyển hóa gan xenobiotics (12, 13) Thêm vào đó, phƣơng pháp điều trị ung thƣ gần chống lại đƣờng truyền tín hiệu sai phạm liên quan đến điều kiện đa dạng; resveratrol xuất để hiển thị hoạt động nhắm mục tiêu theo ngữ cảnh cách tƣơng tác cụ thể phân tử sinh học với [2] 2.4 Yếu tố tăng trƣởng ngoại bào thụ thể Tyrosin Kinases Hoạt động báo hiệu virus mục tiêu phytochemical Resveratrol đặc biệt nhắm mục tiêu yếu tố tăng trƣởng biểu bì (EGF) thụ thể liên quan (EGF-R), màng tế bào tyrosin kinase đƣợc kích hoạt phối tử, yếu tố tăng trƣởng biến đổi-beta (TGF-β) EGF-R thúc đẩy tăng trƣởng tế bào tăng sinh, thƣờng đƣợc biểu mức khối u ác tính Hành động đƣờng EGF-R, resveratrol hai dẫn xuất nó, acetylresveratrol polydatin, phụ thuộc vào liều thuốc chống ung thƣ chống lại tế bào 3D dòng tế bào ung thƣ buồng trứng EGF-R / Her-2-positive -negative, thông qua phân tử tín hiệu di động Khi thử nghiệm dòng tế bào ung thƣ buồng trứng nồng độ cao, resveratrol polydatin (nhƣng acetyl-resveratrol) làm giảm đáng kể phosphoryl hóa Her-2 EGF-R, giảm biểu tín hiệu ngoại bào kinases (ERK) yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGF) Strickland al báo cáo ức chế sản xuất VEGF, theo ngữ cảnh để khuếch đại biểu p53 protein ma trận TSP1, kiểm tra resveratrol mơ hình ni cấy tế bào nội mơ khối u mạch máu ác tính Để làm rõ vai trò phân tử chức nội mô hoạt động pro- antiangiogenic, đƣờng oxit nitric (NO) đƣợc nghiên cứu Trong tĩnh mạch rốn ngƣời tế bào nội mô (HUVECs), 16 resveratrol làm tăng NO sản xuất thơng qua tăng biểu kích hoạt nội mạc NO synthase (eNOS), đặc biệt tác động cyclic nội sinh guanidin monophosphat/protein kinase G (NO / cGMP / PKG) Resveratrol, mức nồng độ cao, ức chế hình thành ống HUVEC di xâm nhập tế bào, số tân tạo mạch máu; ức chế hoạt tính kinase PKG nội sinh giảm biểu bốn protein tồn tế bào, tức là, protein có chứa IAP lặp lại (c-IAP1 2), livin chất ức chế liên kết X apoptosis (XIAP), protein ligase E3 ubiquitin Tại nồng độ thấp, ngƣợc lại, kích thích tăng sinh tế bào, bảo vệ HUVEC chống lại trình apoptosis Resveratrol nhƣ chất ức chế có khả chặn tất giai đoạn gây ung thƣ trung gian biểu mức yếu tố tăng trƣởng thụ thể tyrosin kinase Hoạt động đặc biệt EGF, resveratrol ngăn chặn khởi đầu, thúc đẩy tiến triển chất gây ung thƣ giảm VEGF biểu nhƣ thúc đẩy hoạt động NOS; ngăn chặn hình thành kiểu hình khối u tích cực hơn, làm giảm sinh tuyến tân nguy di mơ liên quan đến ung thƣ [2] 17 Hình Cơ chế kháng ung thƣ resveratrol [2] 18 2.5 Hình thành phức hợp đa protein, truyền tín hiệu chuyển hóa tế bào (Red-Ox) Resveratrol có tác dụng phosphatase đƣờng tensin homolog (PTEN) / AKT, thƣờng gặp ung thƣ tuyến tiền liệt Tác dụng trực tiếp resveratrol tƣơng ứng với giảm phosphoryl hóa AKT, nhƣ mTOR FOXO; đặc biệt, khử phosphoryl hóa FOXO dẫn đến dịch chuyển đến hạt nhân kích hoạt thêm (20) Một mơ hình chuột syngenic qn khối u ác tính cho thấy điều trị với resveratrol giảm khối lƣợng khối u di suốt biểu AKT giảm Vì vậy, liệu hỗ trợ hoạt động resveratrol việc kiểm sốt hình thành phức hợp RPRK đa protein đƣờng báo hiệu có liên quan, tức AKT mTOR, đó, tham gia vào tất giai đoạn gây ung thƣ, từ bắt đầu di Ngoài ra, resveratrol trực tiếp ức chế tất giai đoạn chất gây ung thƣ điều chỉnh tín hiệu đỏ-ox [2] 2.6 Kết sinh học yếu tố tăng trƣởng báo hiệu: Tăng sinh tế bào gen khơng ổn định Resveratrol ức chế dòng tế bào ung thƣ biểu mô tế bào vảy miệng cách gây apoptosis bắt giữ chu kỳ chuyển đổi tế bào G2/M, theo cách tập trung phụ thuộc vào thời gian, tăng cƣờng biểu cyclin A2 cyclin B1 Số tiền tƣơng tự báo cáo tƣơng tự cho resveratrol (E) -4- (3,5-dimethoxystyryl) phenyl acetat (Cmpd1), hoạt tính cao chống lại u nguyên bào, hình thái ác tính khối u não ngƣời lớn với tiên lƣợng kém: Cmpd1 giảm hình thành tế bào glioblastoma, chu kỳ tế bào bắt giữ trình chuyển đổi ức chế pha G2/M biểu thức cyclin D1 cyclin B1 Việc bắt giữ chu trình tế bào Te giai đoạn S tiếp tục apoptosis quan sát thấy sau điều trị resveratrol tế bào ung thƣ biểu mô tuyến giáp anaplastic, khối u tích cực khơng đƣợc phát hiện, mà phƣơng pháp điều trị thông thƣờng thƣờng khơng làm đƣợc Chất chuyển hóa Resveratrol, tức resveratrol 3-O-d-glucuronid resveratrol 4′-O-d-glucuronid (nhƣng không resveratrol 3-O-dsulfate), cho thấy tƣơng tự nhƣ tế bào ung thƣ ruột kết, với G1/S giai đoạn bắt giữ trung gian thụ thể adenosine A3 cyclin D1 cạn kiệt Sự ảnh hƣởng resveratrol việc bắt giữ chu trình tế bào tăng sinh tế bào dƣờng nhƣ đƣợc điều chỉnh cách nhắm mục tiêu theo hƣớng cụ thể RNA khơng mã hóa (lncRNAs), dài hơnhơn 200 nucleotid, đƣợc coi đƣờng cho chemoprevention Những thay đổi biểu thức lncRNAs đƣợc báo cáo số dạng ung thƣ đƣợc đề xuất phân tử mục tiêu cho phytochemical Tại phân tích microarray, resveratrol điều chỉnh lncRNA liên quan đến khối u, gọi AK001796, dòng tế bào ung thƣ phổi Tóm lại, resveratrol có chức giảm tế bào tăng trƣởng ức chế tăng sinh tế bào trực tiếp tác động lên chu kỳ tế bào, yếu tố tăng trƣởng, CDK yếu tố phiên mã Tất với nhau, hiệu ứng dẫn đến giải phóng sinh học tăng cƣờng resveratrol, cách điều chỉnh gen liên quan đến việc khởi đầu tế bào ung thƣ tăng sinh nhƣ thúc đẩy tế bào ung thƣ apoptosis [2] 19 2.7 Resveratrol ung thƣ đa kháng thuốc Các tế bào ung thƣ chứa nhiều đƣờng dẫn tín hiệu sai dẫn đến kháng thuốc thất bại điều trị nhiều bệnh nhân; đó, liệu pháp đa trị liệu có khả chống ung thƣ cao tế bào so với phƣơng pháp điều trị truyền thống, cách tác động chế đa dạng đồng thời Liệu pháp gen, kiểm sốt biểu chuyển gen, thơng qua kích hoạt resveratrol, promoter Egr-1 nhạy cảm với tế bào ung thƣ, mở rộng việc sử dụng Ad.Egr-TNF để bệnh nhân khơng dung nạp với xạ trị hóa trị Vì cách tiếp cận thử nghiệm, resveratrol chủ yếu nhƣ chất bổ trợ đƣợc sử dụng kết hợp với chemotherapeutics cổ điển, quan điểm tránh giảm nguy MDR Hiện nay, resveratrol đƣợc đề xuất hữu ích cho liệu pháp chống ung thƣ kết hợp với cisplatin (CIS) 5-FLU, nhƣng với DOX Resveratrol chặn gia tăng CRC dòng tế bào mẹ (HCT116 SW480) Các dòng vơ tính bắt nguồn 5-FLU-chemoresistant (HCT116R SW480R), phối hợp e-α ức chế 5-FLU chống lại xâm nhập tế bào Điều thú vị resveratrol gây chuyển đổi từ hình thành vi khuẩn 5-FLUinduced thành bề mặt tế bào phẳng, đồng thời với tăng lên desmosomes, khoảng cách mối nối chặt chẽ (claudin-2), E-cadherin hai loại tế bào CRC Dọc theo hƣớng này, resveratrol- 5-FLU đƣợc tải liposom biến dạng, để tăng độ thẩm thấu da: phối cảnh sử dụng chất để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào vảy, keratosis actinic, bệnh Bowen’s keratoacanthoma Hoạt động chống ung thƣ CIS kết hợp với resveratrol đƣợc thử nghiệm ung thƣ tế bào phổi, theo cách liều lƣợng theo thời gian Tăng apoptosis có liên quan với khử cực tiềm màng ty thể, việc giải phóng cytochrome c từ ty thể sang cytosol, biểu bất thƣờng protein Bcl-2 Bax Kết hợp với DOX, resveratrol thể can thiệp enzyme đích, DOX resveratrol hoạt động nhƣ thuốc ức chế TOPO Trong tế bào ung thƣ đại tràng, resveratrol, thực tế, chống lại hình thành DOX gây chất trung gian ADN-TOPO2 Ở nồng độ cao (≥200 μM), chí resveratrol làm giảm nồng độ nội bào DOX, điều biến hoạt tính độc tế bào [2] Resveratrol đƣợc thêm vào asen trioxide (As2O3) thuốc chống ung thƣ đƣợc sử dụng để điều trị promyelocytic cấp tính bệnh bạch cầu khối u phổi, phần lớn bị ảnh hƣởng MDR Trong tế bào ung thƣ biểu mô tế bào phổi A549, resveratrol tăng cƣờng độc tính As2O3, thơng qua đƣờng apoptosic Resveratrol As2O3 gây nhiều độc tính gen độc tính oxy hóa tác nhân đơn, tăng cƣờng phát hành cytochrom [2] 2.8 Kết luận Resveratrol xuất nhƣ tác nhân đầy hứa hẹn, có liên quan đến ung thƣ chemoprevention điều trị Một số đƣờng báo hiệu, tham gia vào chất gây ung thƣ phản ứng phòng thủ, mục tiêu chế hoạt động làm trung gian cho hoạt động thuốc chống ung thƣ pleiotropic Trong liệu pháp tá dƣợc, đặc biệt, resveratrol cho thấy hiệp đồng điện tử với 20 5-FLU CIS hóa trị liệu, tăng nhạy cảm tế bào ung thƣ Cuối giảm tác động bất lợi phƣơng pháp điều trị thông thƣờng, nhắm mục tiêu tế bào mô, giảm nguy MDR tăng cƣờng hiệu phƣơng pháp điều trị [2] TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Alfred G Knudson, (2001), Two genetic hits (more or less) to cancer, Macmillan Magazines Ltd vol 1, pp 157-162 [2] Elena M Varoni, Alfredo Fabrizio Lo Faro, Javad Sharif-Rad and Marcello Iriti (2016), Anticancer Molecular Mechanisms of Resveratrol, the journal Frontiers in Nutrition, vol [3] Hiroyuki Kugoh (2015), Studies of Tumor Suppressor Genes via Chromosome Engineering, Cancers 2016, 8, [4] Humaira Gowher Albert Jeltsch (2004), Mechanism of Inhibition of DNA Methyltransferases by Cytidine Analogs in Cancer Therapy, Cancer Biology & Therapy 3:11, pp 1062-1068 [5] Jason H Pomerantz (2013), Tumor suppressors: enhancers or suppressors of regeneration?, Development 140 (12), pp 2502-2512 [6] Petersen René Amstutz (2008), Progress in Drug Research, Natural Compounds as Drugs, Birkhäuser Verlag AG Volume I Vol 65, pp 21-45 [7] Union for International Cancer Control [8] World Health Organization 2008, Cancer control : knowledge into action : WHO guide for effective programmes ; module [9] http://dohquangtri.gov.vn/tin-ve-y/844-benh-ung-thu-va-ngay-the-gioiphong-chong-ungthu-04-thang-2-nam-2014.html  ... cấp độ tế bào với độ xác hiệu cao Khoảng phần tƣ trƣờng hợp tử vong ung thƣ Tần suất nhiều loại ung thƣ tăng lên tỷ lệ ngƣời già dân số ngày tăng Nguyên nhân ung thƣ bao gồm yếu tố môi trƣờng di... NỘI DUNG CÁC CƠ CHẾ MỨC ĐỘ TẾ BÀO, PHÂN TỬ TRONG ỨC CHẾ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA TẾ BÀO UNG THƢ, SỰ THÀNH LẬP VÀ PHÁT TRIỂN KHỐI U 1.1 Giới thiệu bệnh ung thƣ 1.2 Ung thƣ... điều trị ung thƣ với nhiều chế khác Trong phạm vi báo cáo môn hợp chất tự nhiên hỗ trợ điều trị ung thƣ trình bày nội dung sau: Các chế mức độ tế bào, phân tử ức chế phát triển tế bào ung thƣ,