Báo cáo các hợp chất tự nhiên

Nhiều dẫn xuất mang nhóm methyl, hydroxy, methoxy hoặc nhóm phenyl, hoặc có các cấu trúc đa vòng phức tạp, đã được phân lập từ hai mươi họ thực vật, nấm và địa y.. Trong tự nhiên có thể

KHOA DƯỢC

BÁO CÁO MÔN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

Lớp cao học khóa 2016 - 2018

HỢP CHẤT XANTHON

TRÌ KIM NGỌC

Chuyên ngành: Dược liệu – Dược học cổ truyền

Mã số:60720406 Khóa 2016-2018

TP HCM, 05/2018

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

BÁO CÁO MÔN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

Lớp cao học khóa 2016 - 2018

HỢP CHẤT XANTHON

Chuyên ngành: Dược liệu – Dược học cổ truyền

Mã số:60720406 Khóa 2016-2018

Thầy hướng dẫn: PGS.Ts Trần Hùng Học viên : Trì Kim Ngọc

TP HCM, 05/2018

MỤC LỤC

MỤC LỤC 1

I ĐẶT VẤN ĐỀ 3

II GIỚI THIỆU VỀ XANTHON 4

III CẤU TRÚC CỦA XANTHON 4

3.1 Cấu trúc khung C6 – C1 – C6 4

Hình 3.1 Cấu trúc xanthon 4

3.2 Phân loại theo cấu trúc 4

3.2.1 Xanthon oxy hóa đơn giản 5

3.2.2 Xanthon glycosid 6

3.2.3 Xanthon prenyl hóa và dẫn chất 7

3.2.4 Xanthonolignoid 7

3.2.5 Bisxanthon 7

3.2.6 Xanthon với các nhóm thế khác 7

IV SINH TỔNG HỢP XANTHON 8

Hình 4.2 Con đường sinh tổng hợp dẫn đến xanthon (1) và (2) 9

V TÍNH CHẤT CỦA XANTHON 9

5.1.Tính chất lý- hóa 9

5.2 Đặc điểm phổ của xanthon 9

5.2.1 Quang phổ tử ngoại khả kiến (UV) 10

5.2.2 Quang phổ hồng ngoại (IR) 10

5.2.3 Quang phổ cộng hưởng hạt nhân Proton ( 1 H NMR) 10

5.2.4 Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon ( 13 C NMR) 10

5.2.5 Khối phổ (MS) 11

VI PHÂN BỐ XANTHON TRONG TỰ NHIÊN 11

VII CHIẾT XUẤT PHÂN LẬP XANTHON 11

VIII TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA XANTHON 12

8.1 Chống ung thư 12

8.2 Kháng khuẩn, kháng nấm 14

8.3 Chống sốt rét 14

8.5 Chống co giật 15

8.6 Kháng HIV 15

8.7 Chống oxy hóa 16

8.8 Kháng viêm 16

8.9 Các tác dụng dược lý khác 16

IX KẾT LUẬN 16

TÀI LIỆU THAM KHẢO 17

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Xanthon là một cấu trúc phổ biến trong thiên nhiên Nhiều dẫn xuất mang nhóm methyl, hydroxy, methoxy hoặc nhóm phenyl, hoặc có các cấu trúc đa vòng phức tạp, đã được phân lập

từ hai mươi họ thực vật, nấm và địa y Ngoài ra cũng được tìm thấy trong nhiều sản phẩm tự nhiên Xanthon thường được câu tạo từ các vòng pyranon [6]

Xanthon là hợp chất dị vòng có cấu trúc chính là 9H-xanthen-9-one (dibenzo-γ- piron) Trong tự nhiên có thể được chia thành nhiề nhóm nhỏ, tùy thuộc vào bản chất của các nhóm thế trong khung dibenzo-γ-piron như: xanthon đơn giản, xanthon glycosyl hóa, xython prenyl hóa và các dẫn xuất của chúng, xanthon dime, xanthonolignoid và những nhóm khác Mặt khác, còn có các xanthon nguồn gốc tổng hợp có thể có các nhóm thế đơn giản như hydroxyl, methoxyl, methyl, carboxyl, cũng có các nhóm thế như epoxit, azol, methylidenebutyrolacton, aminoalcohol, sulfamoyl, methylthiocarboxylic acid và dihydropyridin Ngày nay nhóm xanthon ngày càng được quan tâm vì sự liên kết giữa cấu trúc hóa học với các đặc tính dược lý đã được chứng minh

ở các dẫn xuất tự nhiên và tổng hợp [5]

Các hợp chất xanthon tự nhiên được báo cáo có các hoạt động dược lý khác nhau, bao gồm cả kháng khuẩn, kháng virus, kháng viêm, chống oxy hóa, chống ung thư… Trong thập kỷ qua, tác dụng chống ung thư của các dẫn xuất xanthon, chủ yếu từ nguồn gốc tự nhiên, đã được nghiên cứu rộng rãi [3]

Do đó bài báo cáo môn hóa học các hợp chất tự nhiên thực hiện trên cơ sở tổng hợp tài liệu nghiên cứu trong và ngoài nước về đặc điểm cấu trúc, sinh tổng hợp, tính chất hóa học, phân bố trong tự nhiên và các tác dụng dược lý của nhóm xanthon để có cái nhìn tổng quát hơn về nhóm hợp chất này

II GIỚI THIỆU VỀ XANTHON

Xanthon là chất chuyển hóa thứ cấp thường có trong các họ thực vật, nấm và địa y Cấu trúc của xanthon liên quan đến favonoid và sắc ký cũng tương tự Flavonoid thường gặp trong tự nhiên, trong khi xanthon được tìm thấy hạn chế hơn Xanthon xuất hiện trong họ Gentianaceae, Guttiferae, Moraceae, Clusiaceae và Polygalaceae [4] Trong những thập kỷ qua, một số lượng lớn xanthon đã được phân lập từ một số họ thực vật bậc cao, cũng như từ nấm và địa y Vì tính đối xứng của hạt nhân xanthon và nguồn gốc sinh học hỗn hợp của nó trong thực vật bậc cao, các nguyên tử cacbon thường được đánh số theo quy ước sinh tổng hợp Như vậy, các nguyên tử cacbon 1-4 được gán cho vòng dẫn xuất từ acetate A và các nguyên tử cacbon 5-8 đến vòng bắt nguồn từ shikimate B Một số nghiên cứu về xanthon tự nhiên đã được công bố trong những năm qua Các nghiên cứu gần đây hơn bao gồm các tài liệu liên quan đến việc xác định cấu trúc của xanthon liên quan đến hoạt tính sinh học của các hợp chất được phân lập, hoặc mới liên hệ giữa hoạt tính sinh học và dược lý của xanthone với sự phân bố của chúng giữa các sinh vật [2]

III CẤU TRÚC CỦA XANTHON

3.1 Cấu trúc khung C 6 – C 1 – C 6

Xanthon là hợp chất dị vòng có cấu trúc chính là 9H-xanthen-9-one (dibenzo-γ- piron) Trong tự nhiên có thể được chia thành nhiề nhóm nhỏ, tùy thuộc vào bản chất của các nhóm thế trong khung dibenzo-γ-piron như: xanthon đơn giản, xanthon glycosyl hóa, xanthon prenyl hóa và các

dẫn xuất của chúng, xanthon dime, xanthon olignoid và những nhóm khác [5]

Hình 3.1 Cấu trúc xanthon

Thông tin cấu trúc chi tiết của xanthon cần thiết cho sự hiểu biết về hoạt động sinh học và tác dụng dược lý của hợp chất này Phổ khối (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là kỹ thuật mạnh mẽ nhất để chứng minh cấu trúc xanthon Các kỹ thuật 2D-NMR, chẳng hạn như COZY, NOESY, HSQC và HMBC, được sử dụng một cách rõ ràng làm sáng tỏ cấu trúc của các xanthon phức tạp, đặc biệt prenylat và bis-xanthon Các kỹ thuật được sử dụng thành công khác bao gồm phân tích nhiễu xạ tia X để làm sáng tỏ cấu trúc Các phân tử xanthon xếp chồng lên nhau trong tinh thể dọc theo trục, có tương tác ԉ-ԉ Ngoài ra, liên kết hydro O-H… O liên kết các phân tử thành một chuỗi dài Trong cấu trúc tinh thể của 3, 4-dihydroxy 9H-xanthen-9-one hệ thống ba vòng là khoảng phẳng và nguyên tử O3, O4 và O9 là liên kết hydro tạo một mạng liên kết hydro

trung gian ổn định tương tác giữa các phân tử khác nhau trong cấu trúc tinh thể [2]

3.2 Phân loại theo cấu trúc

Xanthon phân lập từ các nguồn tự nhiên được phân loại thành sáu nhóm chính, cụ thể là xanthon đơn giản, xanthone glycosid, xanthon pretyl hóa, xanthonolignoid, bisxanthon, và xanthon nhóm khác [4]

3.2.1 Xanthon oxy hóa đơn giản

Xanthon oxy hóa đơn giản được chia nhỏ theo mức độ oxy hóa: mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, và hexaoxygenated Trong các xanthon này có các nhóm thế hydroxy, methoxy hoặc methyl đơn giản Khoảng 150 xanthon oxy hóa đơn giản đã được công bố [4]

3.2.1.1 Xanthon đơn giản không oxy hóa

Xanthon đơn giản không oxy hóa, cụ thể là, methylxanthon (1-, 2-, 3-, 4-methylxanthon), được phân lập trong dầu thô từ bờ biển Na Uy Đây là lần đầu tiên mô tả xanthon trong vật chất hữu cơ hóa thạch Những xanthon này có thể được tạo ra dưới dạng sản phẩm diagenetic, được hình thành bởi quá trình oxy hóa xanthen trong hồ chứa, hoặc có thể có nguồn gốc từ sinh tổng hợp từ tiền chất thơm [4]

3.2.1.2 Monooxygenat xanthon

Bên cạnh 6 monooxygenat xanthon từ chi Swertia còn có 2-hydroxyxanthon, 4-hydroxyxanthon,

và 2-methoxyxanthon đã được phân lập từ bốn chi, cụ thể là Calophyllum, Kielmeyera, Mesua,

và Ochrocarpus [4]

3.2.1.3 Dioxygenat xanthon

Hơn 15 dioxygenat xanthon đã được báo cáo từ thực vật của các họ Clusiaceae và Euphorbiaceae 1,5-Dihydroxyxanthon, 1,7- dihydroxyxanthon và 2,6-dihydroxyxanthone được tìm thấy khá rộng rãi Các xanthon khác đã được oxy hóa khử như vậy như 1-hydroxy-5-methoxyxanthon, 1-hydroxy-7-1-hydroxy-5-methoxyxanthon, 2-hydroxy-1-methoxy-xanthon, 3-hydroxy-2-methoxyxanthon, 3-hydroxy-4-methoxyxanthon, 5-hydroxy-1-methoxyxanthon, và 1,2-methylenedioxyxanthon đã được báo cáo từ 11 chi [4]

3.2.1.4 Trioxygenat xanthon

45 trioxygenat xanthon đã được báo cáo; trong số đó có 15 chất được mô tả là mới Trong số này, chỉ có hai sulfon xanthon tự nhiên cụ thể là 1,3-dihydroxy-5-methoxyxanthon-

4-sulfonat và 5-O- -D-glucopyranosyl-1,3-dihydroxyxanthon-4-sulfonat, được báo cáo từ

Hypericum sampsonii Những Sulfonat xanthon này đã được tìm thấy tác dụng gây độc tế bào

chống lại tế bào ung thư 1,3,5-, 1,5,6-, 1,6,7- và 2,3,4-trihydroxyxanthon, 17 methyl ete và hai dẫn xuất methylenedioxy từ 9 chi đã được báo cáo [4]

3.2.1.5 Tetraoxygenat xanthon

Trong số 53 tetraoxygenat xanthon đã được xác định cho đến nay, 21 chất tự nhiên mới đã được

tìm thấy Những xanthon này chủ yếu được báo cáo từ những cây của họ Gentianaceae, Clusiaceae, và Polygalaceae Điều thú vị là 7-chloro-1,2,3-trihydroxy-6-methoxyxanthon phân lập từ Polygala vulgaris dường như là chloroxanthon đầu tiên của họ Polygalaceae Hợp chất này thể hiện tính chất chống hoạt động phân bào chống lại tế bào ung thư tuyến giáp Hydroxyxanthon tự do là 1,3,5,6-, 1,3,5,7- và 1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon [4]

3.2.1.6 Pentaoxygenat xanthon

Hai mươi bảy pentaoxygenat xanthon đã được nhận diện Bốn pentoxxygenat xanthon methyl hóa, cụ thể là, 1,8-dihydroxy-2,3,7-trimethoxyxanthon, 5,6-dihydroxy-1,3,7-trimethoxyxanthon, 1,7-dihydroxy-2,3,8-trimethoxyxanthon, 3,8-dihydroxy-1,2,6-trimethoxyxanthon và 3,7-

dihydroxy-1,5,6-trimethoxyxanthon, đã được phân lập từ ba loại cây [4]

3.2.1.7 Hexaoxygenat xanthon

Hai hexaoxygenat xanthon 8-hydroxy-1,2,3,4,6-pentamethoxyxanthon và

1,8-dihydroxy-2,3,4,6-tetramethoxyxanthon được phân lập từ hai loài Centaurium và 3-hydroxy- 1,2,5,6,7-pentamethoxyxanthon được phân lập từ rễ của Polygala japonica Sự xuất hiện tự nhiên của

pentaoxygenat, hexaoxygenat và dimeric xanthon đã được được Peres và Nagem công bố [4]

3.2.2 Xanthon glycosid

Trong số 61 xanthon glycosid tự nhiên có 39 là hợp chất mới, đã được báo cáo chủ yếu trong các

họ Gentianaceae và Polygalaceae là C- hoặc O-glycosid Trong C-glycosid, liên kết C – C liên kết phần đường với hạt nhân xanthon và chúng không bịthủy phân bởi axit và enzym trong khi Oglycosid có liên kết glycosidic điển hình [4]

3.2.2.1 Xanthon C-Glycosid

Xanthon C-glycosid rất hiếm; do đó, chỉ có 7 xanthon C-glycosid được công bố bởi Sultanbawa

và 17 được công bổ bởi Al-Hazimi Mangiferin và isomangiferin là xanthon C-glycosid phổ biến nhất Mangiferin (2, -C- -Dglucopyranosyl-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon) có sự xuất hiện phổ

biến ở các hạt kín và dương xỉ và được phân lập từ Mangifera indica Một đồng phân là

isomangiferin (4-C- -D-glucopyranosyl-1,3,6,7- tetrahydroxyxanthon), đã được phân lập từ bộ

phậntrên mặt đất của Anemarrhena asphodeloides Homomangiferin (2-C- -D-glucopyranosyl-3-methoxy-1,6,7-trihydroxyxanthon) cũng đã được phân lập từ vỏ của Mangifera indica Năm

1973, một loại glycoxanthon khác (2-C- -Dglucopyranosyl-1,3,5,6-tetrahydroxyxanthon) với một

kiểu oxy hóa khác mangiferin đã được tìm thấy trong Canscora decussate Arisawa và Morita đã

phân lập tetraoxygenat xanthon glycosid 2-C-

-Dglucopyranosyl-5-methoxy-1,3,6-trihydroxyxanthon từ Iris fl orentina [4]

3.2.2.2 Xanthon O-glycosid

Hơn 20 xanthon O-glycosid đã biết Một số là từ các nguồn tự nhiên, cụ thể là gentiacaulosid từ

Gentiana acaulis, gentiosid từ G lutea, và swertianolin từ Swertia japonica Sự xuất hiện tự

nhiên này được giới hạn trong họ Gentianaceae Xanthone O-glycosid đầu tiên,

norswertianin-1-O-glucosyl-3-O-glucosid, được phân lập từ S perennis Một xanthon tetraoxygenated O-glycosid

(3,7,8-trihydroxyxanthone-1-O- -laminaribiosid) được phân lập từ các loài dương xỉ 1-Hydroxy-7-methoxy-3-O-primeverosylxanthon và 1-methoxy-5-hydroxyxanthone-3-O-rutinosid được

phân lập từ loài Gentiana và Canscora decussata [4]

3.2.3 Xanthon prenyl hóa và dẫn chất

Trong số 285 xanthon prenyl hóa có 173 được mô tả là hợp chất mới Sự xuất hiện của xanthon prenyl hóa hạn chế ở các loài thuộc họ Guttiferae Đơn vị C5 của các nhóm thế bao gồm 3-methylbut-2-enyl thường thấy nhóm enyl hoặc isoprenyl như trong isoemericellin và ít hơn

Là 3-hydroxy-3-methylbutyl như trong nigrolineaxanthon P và 1,1-dimethylprop-2-enyl như trong globuxanthon Xanthon prenyl hóa, caloxanthon O và caloxanthon P, được phân lập từ

Calophyllum inophyllum và polyprenyl xanthon và benzophenon từ Garcinia oblongifolia [4]

3.2.4 Xanthonolignoid

Xanthonolignoid tự nhiên hiếm khi gặp Xanthonolignoid đầu tiên được phân lập từ loài

Kielmeyera bởi Castelao Jr et al Chất khác cũng được phân lập là Cadensins A và B từ Caraipa densiflora Một Kielcorin xanthonolignoid thu được từ các loài Hypericum Gần đây, kielcorin

cũng được phân lập từ Vismia guaramirangae, Kielmeyera variabilis, và Hypericum canariensis

[4]

3.2.5 Bisxanthon

Cho đến nay tổng số 12 bisxanthon, 5 từ tực vật bậc cao, 1 từ địa y, và 6 từ nấm đã được báo cáo Bao gồm jacarelhyperol A và B, từ các phần trên mặt đất của Hypericum japonicum và dimeric

xanthon, và globulixanthon E từ rễ của Symphonia globulifera 3 chất C2-C2

'teterhydroxyxanthon dimeric tetrahydroxyxanthon dicerandrols A, B và C cũng được phân lập từ

nấm Phomopsis longicolla [4]

3.2.6 Xanthon với các nhóm thế khác

Xanthofulvin và vinaxanthon được phân lập từ loài Penicillium Một chất polycyclic

(xanthopterin) với khả năng để ức chế biểu hiện gen HSP47 (protein sốc nhiệt) được phân lập từ

môi trường nuôi cấy của một loài Streptomyces Xantholiptin là một chất ức chế mạnh sản xuất

collagen gây ra bằng cách điều trị với TGF-b trong fbroblasts da của con người Xanthon đã được

tổng hợp bằng các phương pháp khác nhau Phản ứng Diels-Alder và các chất xúc tác không đồng nhất cũng có đã được báo cáo [4]

IV SINH TỔNG HỢP XANTHON

Xanthon là hỗn hợp shikimat và có nguồn gốc axetat Phenylalanin được hình thành từ shikimat, mất hai nguyên tử cacbon từ bên chuỗi và bị oxy hóa để tạo thành axit m-hydroxybenzoic Kết hợp với ba đơn vị acetat (thông qua con đường malonat) để cung cấp cho các trung gian Phức hợp shikimate-acetate này qua bước trung gian đóng vòng để tạo ra benzophenon được thế bởi một nối phenol oxy hóa tạo ra vòng xanthon trung tâm Nối oxy hóa này có thể diễn ra theo hai cách tùy thuộc vào cấu hình benzophenon hoặc trong ortho hoặc ở vị trí para với nhóm thế hydroxyl trong vòng B để cho 1,3,5-trihydroxyxanthon (1) hoặc tương tự thay thế 1,3,7 gentisin (2), tương ứng tùy thuộc vào định hướng của trung gian, hai mẫu hydroxyl hóa khác nhau có thể được tìm thấy Bằng chứng thực nghiệm cho con đường tổng thể đã được lấy từ các thí nghiệm

được thực hiện trên Gentiana lutea Khi cây được cung cấp phenylalanin 14

C, sẽ được tìm thấy chỉ trong vòng B Ngược lại, cung cấp acetat 14C cho kết hợp chính một phần trong vòng A

Đóng vòng thay thế để đã được chứng minh diễn ra trong các tế bào nuôi cấy của Centaurium

erythraea, nơi 2,3 , 4,6-tetrahydroxybenzophenon là tiền thân của 1,3,5-trihydroxyxanthon Hơn

nữa, trong các tế bào nuôi cấy, hợp chất (1) bị oxy hóa chọn lọc bởi xanthon 6-hydroxylase đến 1,3,5,6-tetrahydroxyxanthon Phương pháp nghiên cứu tổng hợp của xanthon oxy hóa đơn giản

đã được ghi nhận bởi Sousa và Pinto [4]