BỆNH lý GAN DO rối LOẠN CHUYỂN hóa TY THỂ CHUYÊN đề CHUYÊN KHOA GAN mật

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẰNG BỆNH LÝ GAN DO RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA TY THỂ CHUYÊN ĐỀ CHUYÊN KHOA GAN MẬT NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS Nguyễn Phạm Anh Hoa Hà Nội – Năm 2019 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ADP ALT ATP AST COX DNA dNTP FADH2 MAM MPV17 mtDNA MSD NADH OXPHOS POLG pol-γ SCO1 RNA tRNA Adenosine diphosphate Alanine aminotransferase Adenosine triphosphate Aspartate aminotransferase Cyclooxygenase Deoxyribonucleic acid Deoxyribonucleotide Flavin adenine dinucleotide Mitochondria associated ER membrane Mitochondrial inner membrane protein gene Mitochondrial DNA Mitochondrial DNA depletion syndrom Reduced nicotinamide adenine dinucleotide Oxidative phosphorylation DNA polymerase-γ gene DNA polymerase- γ Suppressor of cytochrome oxidase deficiency Ribonucleic acid Transfer RNA MỤC LỤC I TỔNG QUAN VỀ TY THỂ .1 Định nghĩa Đặc điểm ty thể Nguồn gốc tiến hóa ty thể Cấu trúc ty thể 4.1 Màng ty thể 4.2 Khoảng gian màng .4 4.3 Màng ty thể .4 4.4 Mào ty thể 4.3 Chất .6 Chức ty thể 5.1 Chức chuyển hóa lượng 5.2 Pyruvate chu trình acid citric 5.3 NADH FADH2 5.4 Chức khác 10 Hệ gen ty thể 11 II BỆNH LÝ TY THỂ 12 Định nghĩa 12 Nguyên nhân 13 2.2 Biểu lâm sàng 16 III BỆNH LÝ GAN TY THỂ .17 Dịch tễ học 17 Phân loại bệnh lý gan ty thể 17 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 20 Phân loại theo nhóm nguyên nhân tổn thương gen 22 4.1 Suy gan thời kỳ sơ sinh 23 4.2 Hội chứng cạn kiệt DNA ty thể 24 4.3 Hội chứng Alpers-Huttenlocher (Bệnh gan khởi phát muộn) 26 4.4 Hội chứng Pearson 26 4.5 Hội chứng teo vi nhung mao 27 4.6 Bệnh lý gan thần kinh Navajo 28 Nghi ngờ bệnh lý gan ty thể nào? 29 Gen bệnh lý gan ty thể .31 6.1 Suy gan thời kỳ sơ sinh 31 6.2 Gen SCO1 32 6.3 Gen BCS1 32 6.4 Hội chứng suy giảm mtDNA 33 6.5 Hội chứng Alpers-Huttenlocher .33 6.6 Bệnh lý gan thần kinh Navajo đột biến gen MPV17 34 6.7 Hội chứng Pearson 34 6.8 Hội chứng teo vi nhung mao 35 Điều trị 35 7.1.Các liệu pháp dược lý .35 7.2 Ghép gan 38 KẾT LUẬN 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng Nguyên nhân bệnh lý gan ty thể 18 Bảng Triệu chứng lâm sàng xét nghiệm số bệnh gan ty thể .20 Bảng Tổn thương gen bệnh lý gan ty thể 22 Bảng Các xét nghiệm sàng lọc rối loạn chuyển hóa ty thể .29 Bảng Thuốc sử dụng bệnh gan ty thể 35 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Cấu trúc ty thể Hình 2: Chu trình acid citric Hình Hệ gen ty thể người .11 Hình 3: Con đường chuyển hóa ty thể 12 Hình 4: Đột biến gen phức hợp chuỗi hô hấp tế bào ty thể .15 Hình 5: Đột biến gen ty thể bệnh biến 16 Hình 6: Hình ảnh sinh thiết gan bệnh nhân bị bệnh gan ty thể đột biến POLG 25 I TỔNG QUAN VỀ TY THỂ Định nghĩa Ty thể bào quan màng kép diện tất sinh vật nhân thực Tuy vậy, có số tế bào sinh vật đa bào thiếu bào quan (tế bào hồng cầu ) Ty thể giúp tạo phần lớn phân tử cao lượng Adenosine triphosphate (ATP), nguồn lượng hóa học cung cấp cho hầu hết hoạt động tế bào Chính vậy, ty thể gọi “nhà máy lượng tế bào” [1] Đặc điểm ty thể Đường kính ty thể thơng thường dao động từ 0,75  µm, ty thể lại khác biệt đáng kể kích thước cấu trúc [2] Cần thuốc nhuộm đặc hiệu quan sát ty thể Số lượng ty thể tế bào có dao động lớn tùy thuộc vào thể sống, loại mô loại tế bào Ví dụ tế bào hồng cầu khơng có ty thể nào, tế bào gan có 2000 ty thể [3] Phần lớn DNA tế bào nằm nhân, nhiên bào quan ty thể có hệ gen độc lập tương tự hệ gen vi khuẩn Số lượng protein ty thể có khác biệt loại mơ loài sinh học khác Ở người, tim có 615 dạng protein ty thể khác nhau, chuột số 940 Hệ protein ty thể cho có khả điều hòa cân động [4] Nguồn gốc tiến hóa ty thể Hiện có giả thuyết nguồn gốc ty thể: nội cộng sinh thuyết tự sinh Những đề xuất thuyết nội cộng sinh cho ty thể tế bào nhân sơ nguyên thủy, có khả thực chế oxy hóa mà tế bào nhân thực khơng thể thực được; sau chúng trở thành tế bào nội cộng sinh sinh sống tổ chức nhân thực Về giả thuyết tự sinh, người ta cho ty thể sinh nhờ tách phần DNA nhân tế bào nhân thực thời điểm tiến hóa khỏi sinh vật nhân sơ; phần DNA bao bọc lớp màng Gần có nhiều chứng cho thấy ty thể mang nhiều đặc tính chung với vi khuẩn, thuyết nội cộng sinh chấp nhận rộng rãi [5] Ty thể chứa vật chất di truyền DNA, nhiễm sắc thể dạng vòng chứa từ phân tử độc Nhiễm sắc thể ty thể mang gen mã hóa cho protein oxy hóa khử, ví dụ enzyme tham gia chuỗi chuyền điện tử hô hấp tế bào Giả thuyết CoRR cho viêc phân tử di truyền định vị không gian với sản phẩm quy định bắt buộc nhằm điều hòa hoạt động oxy hóa khử bào quan Ngồi ra, hệ gen ty thể mã hóa cho số RNA cấu thành ribosome, 22 loại tRNA cần thiết cho q trình phiên mã RNA thơng tin thành protein Cấu trúc dạng vòng có mặt sinh vật nhân sơ DNA ty thể mã hóa tổng hợp ribosome ty thể tương tự ribosome vi khuẩn kích thước cấu trúc [6] Nhóm ribosome giống với ribosome 70S vi khuẩn không thuộc nhóm ribosome 80S ngồi tế bào chất DNA nhân mã hóa Có mối quan hệ cộng sinh ty thể với tế bào chủ chứa chúng [7] Thuyết nội cộng sinh đề xuất ty thể hậu duệ vi khuẩn cách chúng sống sót qua q trình nhập bào đến tế bào khác, dần hòa nhập vào nguyên sinh chất tế bào Có thể dạng vi khuẩn giúp hồn thiện chu trình hơ hấp hiếu khí tế bào chủ chứa chúng giai đoạn mà tế bào chủ sống dựa vào trình đường phân lên men có hiệu suất lượng Cấu trúc ty thể Ty thể có cấu trúc bao gồm thành phần: - Màng ty thể - Khoảng gian màng (khoảng khơng gian màng ngồi màng trong) - Màng ty thể - Xoang mào (tạo thành từ gấp nếp màng trong) - Chất (khơng gian bên màng trong) Hình 1: Cấu trúc ty thể [8] 4.1 Màng ty thể Là lớp màng bao bọc bào quan, độ dày dao động từ 60 đến 75 (Å) Tỷ lệ protein phospholipid màng tương tự màng sinh chất tế bào nhân thực (khoảng 1:1 mặt khối lượng) Màng chứa lượng lớn protein xuyên màng gọi porin Những porin tạo nên kênh cho phép phân tử nặng khoảng 5000 dalton (đvC) nhẹ khuếch tán tự theo hướng xác định (từ ngồi vào màng hay ngược lại) [9] Protein kích thước lớn xâm nhập ty thể trình tự tín hiệu đầu N liên kết với phân tử protein lớn giàu tiểu đơn vị gọi translocase thuộc màng ngồi, để từ kích hoạt vận chuyển chủ động đưa phân tử xuyên qua màng Tiền protein ty thể nhập bào thông qua phức hệ vận chuyển đặc hiệu Màng đồng thời chứa enzyme tham gia vào nhiều hoạt động đa dạng, kéo dài phân tử hormone adrenalin phân hủy amino axit tryptophan Bao gồm enzyme sau: monoamine oxidase, rotenone-insensitiveNADH-cytochrom C- reductase, kynurenine hydroxylase acid béo Co – A ligase Sự phá hủy màng ngồi ty thể dẫn đến hậu rò rỉ protein từ khảng gian màng bào tương, gây phá hủy tế bào Màng ngồi ty thể có khả liên kết với lớp màng lưới sinh chất, tạo thành cấu trúc gọi MAM (mitochondria – associated ER membrane) Cấu trúc đóng vai trò quan trọng hoạt động dẫn truyền tín hiệu canxi liên quan đến vận chuyển lipid lưới nội chất ty thể 4.2 Khoảng gian màng Khoảng gian màng không gian màng màng ngồi ty thể Vì màng ngồi ty thể cho phép phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán tự do, nên nồng độ phân tử ion, đường… khoảng gian màng tương tự bào tương Trong đó, protein lớn cần phải có tín hiệu đặc hiệu vận chuyển qua màng ngoài, hàm lượng protein khoảng gian màng có khác biệt so với bào tương Ví dụ loại protein tập trung khoảng gian màng cytochrome c 4.3 Màng ty thể Màng ty thể chứa nhiều loại protein, chia thành nhóm theo chức [9]: - Nhóm tham gia phản ứng oxy hóa khử thuộc q trình phosphoryl hóa oxy hóa - Phức hợp ATP synthase, đảm nhận vai trò sản sinh ATP chất - Nhóm protein vận chuyển đặc hiệu, điều hòa hoạt động chuyển tiếp chất chuyển hóa vào rời khỏi chất 29 đến vài năm hầu hết bệnh nhân Khơng có biện pháp điều trị hiệu cho trẻ em bị ảnh hưởng Nghi ngờ bệnh lý gan ty thể nào? Chẩn đốn rối loạn chuỗi hơ hấp ty thể bệnh nhân mắc bệnh gan đòi hỏi phải có số nghi ngờ cao Các dấu hiệu lâm sàng nên gợi ý rối loạn bao gồm (1) bệnh nhân có triệu chứng thần kinh rối loạn chức gan, (2) tổn thương đa hệ thống bệnh nhân mắc bệnh gan cấp tính mãn tính, (3) tiến triển nhanh chóng bệnh gan (4) nhiễm axit lactic, gan nhiễm mỡ nhiễm toan Lactic thể Cơ chế bệnh sinh axit lactic nằm chỗ tất tế bào sử dụng glucose sản xuất pyruvate phương pháp glycolysis Pyruvate sau khử NADH thành lactate có vấn đề chuyển hóa tế bào (Quá trình tái oxy hóa NADH) Tái oxy hóa NADH tạo phức hợp pyruvate dehydrogenase thực phức hợp chuỗi hô hấp ty thể Bảng Các xét nghiệm sàng lọc rối loạn chuyển hóa ty thể [21] Các xét nghiệm sàng lọc bệnh lý ty thể Nồng độ lactate huyết tương > 2.5mmol/l (tăng liên tục) Tỷ lệ mol lactate/pyruvate huyết tương > 20 : mol/mol Tỷ lệ mol ketone thể: 3- hydroxybutyrate/ acetoacetate: > 2:1 mol/mol Có ự gia tăng nồng đô ketone huyết tương thể sau bú sau ăn Test glucose đường uống ( liều 2g/kg): lặp lại xét nghiệm xác định tỷ lệ lactate/pyruvate huyết tương 15 phút vòng 90 phút sau test, tỷ lệ tăng Lactate, succinate, fumarate, malate, methyglutaconic, 3- methyl glutaric nước tiểu tăng phương pháp sắc ký khí khối phổ Toan chuyển hóa tăng acid lactic liên tục biểu thường gặp bệnh nhân, liên tục số bệnh nhân, âm tính rối loạn ty thể khác Phần lớn khiếm khuyết chuỗi hô hấp biểu với nồng độ 30 acid lactic tăng máu dịch não tủy đồng thời tăng tỷ lệ mol lactat/pyruvate máu, cho thấy tình trạng oxy hóa tế bào bị thay đổi Toan chuyển hóa tăng acid lactic bật suy gan trẻ sơ sinh, MDS hội chứng thối hóa vi nhung mao thường khơng có bệnh lý gan thần kinh Navajo hội chứng Alpers-Huttenlocher Cụ thể hơn, Robinson tăng nồng độ axit lactic trung bình (được định nghĩa mức độ lactate huyết tương khoảng từ đến mmol / L) ghi nhận MDS đột biến gen DGUOK, TK2 POLG , tăng nồng độ axit lactic nặng (nồng độ mmol / L) tương đối ổn định đột biến BCS1L ảnh hưởng đến phức hợp III chuỗi hô hấp tế bào Đo hô hấp ty thể Một phương pháp có độ nhạy cảm cao đánh giá thay đổi chức ty thể đo trực tiếp hơ hấp ty thể Phân tích mức tiêu thụ oxy mô giàu ty thể (gan, cơ, tế bào lympho, nguyên bào sợi) thực nghiên cứu phân cực với diện loạt chất hô hấp để xác định vị trí khiếm khuyến chuỗi hơ hấp Ví dụ, bệnh nhân với tổn thương phức hợp I (NADH oxidoreductase) hiển thị tiêu thụ oxy ty lạp thể bị suy giảm bị kích thích chất NADH, glutamate malate, người có thiếu hụt phức hợp II (succinate oxidoreductase) cải thiện hô hấp với chất FADH, chẳng hạn succinate Các xét nghiệm yêu cầu phân lập ty thể mơ tươi, khơng có sẵn hầu hết trung tâm Hoạt động phức hợp chuỗi hô hấp Ngoài ra, đo trực tiếp hoạt động enzyme phức hợp chuỗi hơ hấp ty thể thực mô đông lạnh Các mẫu gan, thận, tim, da mô khác phải đông lạnh đầu giường phòng phẫu thuật lưu trữ nhiệt độ - 80 ° C Đo hoạt động enzyme chuỗi hơ hấp thực phương pháp đo 31 quang phổ kế cách sử dụng chất nhận điện tử cụ thể Điều tra mô bệnh học Tất dạng bệnh gan ty thể cho thấy đặc điểm mô bệnh học gan bất thường, bao gồm nhiễm mỡ vi mô vĩ mơ, ứ mật, thối hóa tế bào gan sưng, viêm thùy, xơ hóa khoảng cửa cuối xơ gan Sự hình thành nốt tân tạo ghi nhận bật NNH, bệnh hemosiderosis gan ghi nhận hội chứng Pearson's MDS Gen bệnh lý gan ty thể Hơn 200 đột biến điểm gây bệnh, xóa, chèn xếp lại xác định kể từ đột biến mtDNA báo cáo vào năm 1988, có nhiều khả liên quan đến rối loạn thần kinh Ngược lại, nhiều nghiên cứu hầu hết bệnh ty thể có ảnh hưởng đến gan đột biến hạt nhân, đột biến mtDNA [22]: 6.1 Suy gan thời kỳ sơ sinh Hoạt động gan thấp phức hợp chuỗi hô hấp IV, I, III, phức hợp II, đơn độc kết hợp, tìm thấy trẻ sơ sinh có tình trạng suy gan Trong số này, thiếu phức hợp IV (cytochrom c oxydase; COX) nguyên nhân phổ biến COX enzyme cuối chuỗi hô hấp ty thể, xúc tác cho việc chuyển chất khử tương đương từ cytochrom c sang phân tử oxy Phản ứng kết hợp với chuyển vị proton qua trung gian COX từ ty thể sang bào tương COX động vật có vú glyco – protein gồm 13 tiểu đơn vị tiểu đơn vị lớn tạo thành lõi xúc tác enzyme mã hóa mtDNA, 10 tiểu đơn vị lại liên quan đến trình lắp ráp điều hòa enzyme mã hóa DNA hạt nhân 6.2 Gen SCO1 Trong gia đình bị ảnh hưởng với suy gan chủ yếu trẻ bú mẹ, nhiễm toan axit lactic chậm phát triển thần kinh, đột biến gen mã hóa COX: 32 SCO1 có liên quan đến thiếu COX Các gen SCO1, nằm nhiễm sắc thể 17p13.1, cho để mã hóa loại protein có chức “chaperone đồng”, chuyển đồng từ Cox17p, loại protein có gắn đồng bào tương khoảng gian màng ty lạp thể đến COX tiểu đơn vị phức hợp II ty thể Phân tích đột biến bệnh nhân bị ảnh hưởng gia đình cho thấy tình trạng dị hợp tử gen SCO1 Một alen đột biến thừa hưởng từ cha cho thấy việc xóa khung hình bp (ΔGA) dẫn đến codon dừng sớm mRNA không ổn định cao Đột biến di truyền từ mẹ (C520T) thay đổi proline thành leucine protein (P174L) Proline này, liền kề với miền liên kết đồng CxxxC SCO1 , có khả đóng vai trò quan trọng cấu trúc ba chiều miền 6.3 Gen BCS1 Phức hợp III chuỗi hô hấp tế bào (phức hợp ubiquinol, cytochrom c reductase) xúc tác chuyển điện tử từ coenzyme Q sang cytochrom c BCS1L protein mã hóa gen hạt nhân tham gia vào trình lắp ráp phức hợp III Một đột biến BCS1L tìm thấy có liên quan đến suy gan trẻ sơ sinh De Lonlay cộng báo cáo thiếu hoạt động phức hợp III chuỗi hô hấp gan, nguyên bào sợi trẻ sơ sinh bị suy gan, nhiễm axit lactic, bệnh lý ống thận bệnh não với mức độ khác Ba đột biến BCS1L chứng minh ba gia đình bị ảnh hưởng Sau đó, de Meirleir cộng xác nhận đột biến BCS1L có liên quan đến thiếu hụt phức hợp III gây tử vong suy gan hai anh chị em Chúng bao gồm đột biến R45C đột biến vô nghĩa R56X, hai nằm exon gen BCS1L Có khả đột biến BCS1L chịu trách nhiệm cho phần đáng kể trẻ sơ sinh bị suy gan nhiễm axit lactic Tuy nhiên, cần lưu ý tất trẻ sơ sinh bị suy gan trẻ sơ sinh có đột biến rõ ràng nêu Nguyên nhân di truyền khác có khả 33 xác định tương lai 6.4 Hội chứng suy giảm mtDNA Các hoạt động enzyme mã hóa mtDNA phụ thuộc vào số yếu tố, bao gồm nồng độ deoxyribonucleotide (dNTP) ty thể, sẵn có ATP số đồng yếu tố kim loại Mất cân đồng yếu tố enzyme ảnh hưởng đến ổn định mtDNA Nhóm mtDNA trì cách vận chuyển dNTP tế bào thông qua chất vận chuyển cách sử dụng deoxynucleoside ty thể Con đường sử dụng deoxynucleoside ty thể điều hòa enzyme mã hóa hạt nhân, bao gồm deoxyguanosine kinase (dGK) thymidine kinase-2 (TK2) DGK phosphorylates deoxyguanosine deoxyadenosine người, động vật khác TK2 phosphorylates deoxythymidine, deoxycytidine deoxyuridine Sự cân nhóm dNTP ty lạp thể chứng minh gây hai dạng MDS gan tim Năm 2001, đột biến hai gen liên quan đến đường xác định bệnh nhân mắc MDS: DGUOK dạng tế bào gan TK2 dạng bệnh 6.5 Hội chứng Alpers-Huttenlocher Đột biến POLG gần chứng minh nguyên nhân di truyền hội chứng Alpers-Huttenlocher DNA polymerase-γ (pol-) cần thiết cho trình chép sửa chữa mtDNA, bao gồm tiểu đơn vị xúc tác 140-kDa có chứa DNA polymerase, 3′-5 exonuclease hoạt động lyase dRP tiểu đơn vị phụ kiện 55 kDa () có chức yếu tố liên kết trình DNA Sự thiếu hụt hoạt động pol-ty lạp thể suy giảm mtDNA lần báo cáo bệnh nhân mắc hội chứng Alpers-Huttenlocher Naviaux cộng vào năm 1999 Sau đó, Naviaux cộng báo cáo hai phả hệ không liên quan với hội chứng 34 Alpers-Huttenlocher, đứa trẻ bị ảnh hưởng tìm thấy đột biến đồng hợp tử exon 17 POLG dẫn đến đột biến gen Glam873 phía đầu protein polymerase Ngồi ra, đứa trẻ bị ảnh hưởng dị hợp tử đột biến G1681A exon dẫn đến thay Ala467Thr pol-, vùng liên kết protein Sau đó, báo cáo khác xác nhận thay Ala467Thr pol-γ phổ biến nhất hội chứng Alpers-Huttenlocher 6.6 Bệnh lý gan thần kinh Navajo đột biến gen MPV17 Vu cộng lần chứng minh suy giảm mtDNA mô gan hai bệnh nhân mắc NNH, cho thấy gen hạt nhân ngun nhân gây bệnh thối hóa tự phát Quét toàn bộ gen, thực 400 điểm đánh dấu DNA kính hiển vi chứng minh quan hệ bệnh với nhiễm sắc thể 2p24.1 MPV17 , gen liên quan đến MDS, gần tìm bệnh lý Các sản phẩm gen MPV17 liên quan đến bảo trì mtDNA quy định OXPHOS phân bố vào màng ty thể Trình tự MPV17 bệnh nhân NNH đến từ gia đình năm 2006 chứng minh đột biến đồng hợp tử R50Q exon tất bệnh nhân Như vậy, rõ ràng NNH thực dạng suy giảm mtDNA Chẩn đoán phân tử, có phòng thí nghiệm lâm sàng CLIA phê chuẩn 6.7 Hội chứng Pearson Mối liên quan hội chứng Pearson nucleotide mtDNA báo cáo lần vào năm 1990 Rotig cộng Hiện xác định xếp lại mtDNA có mặt tất bệnh nhân mắc bệnh gặp với số lượng nucleotide lớn (4000 cặp đôi) chiếm ưu 3/4 trường hợp báo cáo Việc nucleotide phổ biến nằm nt 8488 nt 13,460 Các protein bị ảnh hưởng việc bao gồm enzyme chuỗi hô hấp (phức hợp I bị ảnh hưởng nghiêm trọng 35 nhất), tiểu đơn vị phức hợp V, tiểu đơn vị phức hợp IV gen tRNA Việc nucleotide mtDNA khác có độ dài khác mơ tả với biểu lâm sàng đặc trưng 6.8 Hội chứng teo vi nhung mao Hội chứng teo vi nhung mao công nhận khiếm khuyết xếp lại mtDNA Thiếu phức hợp III tìm thấy bắp bệnh nhân bị ảnh hưởng Sử dung phương pháp Southern blot cho thấy chứng xếp lại mtDNA dị vòng đột biến đoạn Điều trị Điều trị suy gan cấp bệnh gan tiến triển bệnh gan ty thể bao gồm liệu pháp sử dụng thuốc ghép gan Các liệu pháp dược lý liên quan đến việc sử dụng loại vitamin, đồng yếu tố hợp chất chống oxy hóa với mục đích giảm thiểu, trì hỗn tránh tổn thương chuỗi hơ hấp Tuy nhiên khơng có liệu pháp số phương pháp điều trị chứng minh có hiệu phần lớn bệnh nhân Quản lý lâm sàng bênh nhân bị rối loạn chuỗi hô hấp tế bào chủ yếu hỗ trợ với mục đích cung cấp thơng tin tiên lượng tư vấn di truyền [22] 7.1.Các liệu pháp dược lý Bảng Thuốc sử dụng bệnh gan ty thể [31] Thuốc khuyến cáo Tác dụng Liều Là chất vận chuyển điện tử phức hợp I Là chất chống oxy hóa Là chất vận chuyển điện tử phức hợp I Chất chống oxy hóa Người lớn: 60 – 300mg/ngày Trẻ em: – mg/kg/ngày Nhóm chất nhận điện tử yếu tố kết hợp Coenzyme Q10 Idebenone Người lớn: 90 – 270mg/kg/ngà y Trẻ em: 36 5mg/kg/ ngày Thiamine (vitamine B1) Riboflavin (vitamine B2) Menadiol Yếu tố kết hợp pyruvate dehydrogenanse Tiền chất flavin phức hợp I II Thay phức hợp III (cùng với vitamin c) Người lớn: 150 – 300mg/ngày Người lớn: 50 – 200mg/ngày Người lớn: 40 – 160mg/ngày Chất chống oxi hóa Vitamin E Vitamin C ( acid ascorbic) Chất chống oxi Người lớn: 400 hóa – 800 UI/kg/ngày Trẻ em: 25 Ui/kg/ngày Chất chống oxy Người lớn: – hóa g/ngày Một số thuốc khác Succinate Carnitine Creatine monohydrat Chuyển điện tử cho phức hợp III Thay thiếu hụt carnitine thứ phát Người lớn: – 16g/ngày Người lớn: dùng liều tới: 3g/ngày Trẻ em: 50 – 100mg/kg/ngà y Tăng cường Người lớn: có phosphocreatin thể dùng liều e lên tới 10g/ngày Trẻ em: 0,1 – 37 0,2 g/kg/ngày Dicholoracetat Giảm nhiễm toan lactic cách tăng cường hoạt động pyruvate dehydrogenase Dựa hiểu biết rối loạn enzyme sinh Người lớn: 25 mg/kg/ngày Trẻ em: 25 – 50 mg/kg/ngày hóa, số chiến lược điều trị đề xuất cho rối loạn ty thể, khơng có cách chứng minh có hiệu Một số phương pháp điều trị dược lý bổ sung dinh dưỡng khác sử dụng người bị rối loạn ty thể với mức độ hiệu khác Chúng bao gồm chất chống oxy hóa (vitamin E, vitamin C) chấp nhận điện tử yếu tố kết hợp (coenzyme Q 10 , idebenone, thiamine, riboflavin, menadione), tác nhân để điều trị đặc biệt nhiễm axit lactic (dichloroacetate) Các tác nhân khác đề xuất bao gồm succinate, chất chuyển điện tử trực tiếp cho phức hợp II ; Carnitine, điều chỉnh thiếu hụt Carnitine thứ phát ; creatine monohydrate, giúp tăng cường phosphocreatine Các phương pháp điều trị hỗ trợ khác bao gồm truyền natri bicarbonate cho nhiễm toan chuyển hóa cấp tính, truyền máu cho thiếu máu giảm tiểu cầu enzyme tuyến tụy ngoại sinh trường hợp suy tụy Một phân tích gần Cochrane kết luận khơng có chứng rõ ràng cho thấy lợi ích liệu pháp y tế rối loạn ty thể Tuy nhiên, cần lưu ý hầu hết thử nghiệm điều trị báo cáo tiến hành chủ yếu bệnh nhân rối loạn chuyển hóa ty thể chung Có kinh nghiệm báo cáo liệu pháp y tế bệnh gan ty thể 7.2 Ghép gan 38 Vai trò ghép gan bệnh lý gan ty thể phức tạp chất đa hệ thống rối loạn quan sát liên quan hệ thống quan khác khơng rõ ràng sau ghép gan Dựa kinh nghiệm báo cáo, tỷ lệ sống sót dường 50% Rõ ràng tham gia đáng kể thần kinh tim mạch thời điểm đánh giá ghép gan chống định tuyệt ghép gan, bệnh nhân tiếp tục tiến triển đến tử vong sau ghép Các nghiên cứu ghi nhận xuất triệu chứng đường ruột dự đoán tiên lượng xấu sau ghép gan Cuối cùng, đáng lo ngại nhất, liên quan đến accs triệu chứng thần kinh không ghi nhận trước ghép tiến triển nhanh chóng sau ghép Do đó, việc khơng có dấu hiệu quan khác bệnh ty thể thời điểm ghép gan không đảm bảo kết tốt ca ghép thành cơng Tuy nhiên, có bệnh nhân ghép gan thành cơng mà khơng có phát triển biểu đào thải sau ghép Do đó, việc đánh giá trước cấy ghép cẩn thận kỹ lưỡng hệ thống quan có khả bị ảnh hưởng (thận, tim, cơ, đường ruột, hệ thần kinh trung ương tuyến tụy) bắt buộc KẾT LUẬN Bệnh gan ty thể bệnh lý gặp, nằm bệnh cảnh chung rối loạn chuyển hóa ty thể Mặc dù năm gần đây, tiến khoa học nghiên cứu làm sáng tỏ nguyên di truyền bệnh gan ty thể, 39 nhiều điều cần tìm hiểu rối loạn Việc chẩn đoán liên quan đến kiểu gen gen có khả liên quan; nhiên, kỹ thuật chẩn đoán nhanh dự đốn (ví dụ, phân tích phân tích hơ hấp tế bào mẫu sinh thiết gan cơ) cần phát triển tiếp cận rộng rãi Hiện tại, chưa có liệu pháp điều trị đánh giá có hiệu khả thi kể ghép gan Tuy nhiên, mối tương quan kiểu gen mối quan hệ kiểu gen để đáp ứng với ghép gan chờ nghiên cứu quy mô lớn tương lai Cuối cùng, vai trò đa hình gen gây rối loạn yếu tố điều chỉnh tiềm rối loạn khác gan xác định mục tiêu cho phương pháp điều trị tương lai TÀI LIỆU THAM KHẢO Powerhouse of the Cell Scientific American, , accessed: 03/07/2019 Wiemerslage L and Lee D (2016) Quantification of mitochondrial morphology in neurites of dopaminergic neurons using multiple parameters J Neurosci Methods, 262, 56–65 Fundamentals of Biochemistry 2nd edition (9780471214953) Textbooks.com , accessed: 03/07/2019 Altered Proteome Biology of Cardiac Mitochondria Under Stress Conditions , accessed: 03/07/2019 Origin of Mitochondria and Hydrogenosomes, Properties of human mitochondrial ribosomes - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 Sagan L (1967) On the origin of mitosing cells Journal of Theoretical Biology, 14(3), 225-IN6 More about mitochondria Science Learning Hub, , accessed: 03/07/2019 Molecular biology of the cell (third edition): By B Alberts, D Bray et all pp 1361 Garland Publishing, New York and London 1994 - Vella - 1994 - Biochemical Education - Wiley Online , accessed: 03/07/2019 Library 10 The molecular machinery of Keilin’s respiratory chain | Biochemical Society Transactions , accessed: 03/07/2019 11 (2018) Citric acid Cycle Bioscience Notes, , accessed: 03/07/2019 12 Chemiosmotic Hypothesis of Oxidative Phosphorylation | Nature , accessed: 03/07/2019 13 The Nobel Prize in Chemistry 1997 NobelPrize.org, , accessed: 03/07/2019 14 Mitochondrial Disorders Overview - GeneReviews® - NCBI Bookshelf , accessed: 03/07/2019 15 Chan D.C (2006) Mitochondria: dynamic organelles in disease, aging, and development Cell, 125(7), 1241–1252 16 Counting target molecules by exponential polymerase chain reaction: copy number of mitochondrial DNA in rat tissues - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 17 DiMauro S and Schon E.A (2003) Mitochondrial Respiratory-Chain Diseases New England Journal of Medicine, 348(26), 2656–2668 18 Skladal D., Halliday J., and Thorburn D.R (2003) Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children Brain, 126(Pt 8), 1905–1912 19 The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 20 Neonatal and delayed-onset liver involvement in disorders of oxidative phosphorylation - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 21 Sokol R.J and Treem W.R (1999) Mitochondria and childhood liver diseases J Pediatr Gastroenterol Nutr, 28(1), 4–16 22 Lee W.S and Sokol R.J (2007) Liver Disease in Mitochondrial Disorders Semin Liver Dis, 27(3), 259–273 23 Narkewicz M.R., Sokol R.J., Beckwith B et all (1991) Liver involvement in Alpers disease J Pediatr, 119(2), 260–267 24 Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (“Alpers’’ disease"): characteristic neurophysiological features PubMed - NCBI” , accessed: 03/07/2019 25 Harding B.N (1990) Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher syndrome): a personal review J Child Neurol, 5(4), 273–287 26 A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction - PubMed NCBI , 04/07/2019 accessed: 27 Krähenbühl S., Kleinle S., Henz S et all (1999) Microvesicular steatosis, hemosiderosis and rapid development of liver cirrhosis in a patient with Pearson’s syndrome J Hepatol, 31(3), 550–555 28 Majander A., Suomalainen A., Vettenranta K et all (1991) Congenital hypoplastic anemia, diabetes, and severe renal tubular dysfunction associated with a mitochondrial DNA deletion Pediatr Res, 30(4), 327–330 29 Cormier-Daire V., Bonnefont J.P., Rustin P et all (1994) Mitochondrial DNA rearrangements with onset as chronic diarrhea with villous atrophy J Pediatr, 124(1), 63–70 30 Liver disease in Navajo neuropathy - PubMed , - NCBI accessed: 04/07/2019 31 Gillis L.A and Sokol R.J (2003) Gastrointestinal manifestations of mitochondrial disease Gastroenterol Clin North Am, 32(3), 789–817, v ... loại bệnh lý gan ty thể Đặc điểm lâm sàng bệnh lý rối loạn ty thể khơng đồng nhất, biểu tổn thương quan đa quan Biểu gan bệnh lý rối loạn chuyển hóa ty thể bao gồm: gan nhiễm mỡ, ứ mật bệnh gan. .. II BỆNH LÝ TY THỂ 12 Định nghĩa Bệnh ty thể nhóm rối loạn khơng đồng mặt lâm sàng phát sinh rối loạn chức chuỗi hô hấp ty thể Chuỗi hô hấp ty thể đường chung cuối cần thiết cho q trình chuyển hóa. .. Tổn thương gen bệnh lý gan ty thể 22 Bảng Các xét nghiệm sàng lọc rối loạn chuyển hóa ty thể .29 Bảng Thuốc sử dụng bệnh gan ty thể 35 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Cấu trúc ty thể