Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm và giảm đau của viên ‘thống phong hoàn bà giằng’ trên thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gout bệnh rối loạn chuyển hóa nhân purin làm tăng lượng acid uric (AU) thể, gây lắng động tinh th ể monosodium urat mô Biểu sưng đau dội kh ớp, đặc biệt khớp bàn ngón chân Bệnh thường gặp n ước phát tri ển, chiếm khoảng 0,2% dân số 95% nam giới từ 30 - 40 tu ổi [ 1] Tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng trầm trọng thay đổi lối sống bệnh mắc kèm (béo phì, đái tháo đ ường, h ội chứng chuyển hóa…) Tại Việt Nam, với phát triển kinh tế - xã hội, năm gần tỉ lệ mắc gout ngày tăng nhanh, đặc biệt người trẻ tuổi, bệnh xuất thành thị nông thôn Bệnh thường xảy nam giới với tỷ lệ lưu hành 1,39% Anh; 1,40% Mỹ, Việt Nam 0,14- 1,36%[2] Gout chiếm 1,5% bệnh khớp điều trị nội trú khoa Xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, đứng hàng thứ tư bệnh khớp nội trú thường gặp [ 1] Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược đ ược s dụng để điều trị gout tác dụng nhanh, mạnh, hiệu tốt nh ư: colchicin, allopurinol, probenecid, thuốc chống viêm khơng steroid, glucocorticoid…Tuy nhiên, bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân thường xuyên phải dùng thuốc thời gian dài nên hay gặp tác dụng không mong muốn loét dày, suy gan, thận, độc v ới tủy xương hay chí shock phản vệ [3];[4]… Bên cạnh giá thành thuốc tương đối cao hạn chế cho việc trì điều tr ị người bệnh Việc nghiên cứu tìmra thuốc điều trị gout, đặc biệt nh ững thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, giá thành rẻ, hạn chế nh ững tác d ụng khơng mong muốn việc làm có ý nghĩa khoa học th ực tiễn Bài thuốc Thống Phong Hoàn Bà Giằng (TPHBG) viên gia truy ền sử dụng lâm sàng với tác dụng điều trị bệnh th ống phong (Gout), đào thải acid uric máu, giảm đau viêm s ưng kh ớp Trong viên thuốc có vị hy thiêm nghiên cứu có tác dụng h acid uric máu, cải thiện bệnh gout [5],[6], hay mã tiền chế có tác dụng giảm đau, từ phong thấp… nhiên tác dụng viên v ẫn chưa có nghiên cứu đánh giá cách tổng quát Vậy liệu phối hợp vị thuốc viên có đem lại hi ệu qu ả điều trị bệnh gout hay không ? Để trả lời câu hỏi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm giảm đau viên ‘thống phong hoàn Bà Gi ằng’ thực nghiệm” với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn viên “Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm gi ảm đau c viên “Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh gout 1.1.1 Tăng acid uric 1.1.1.1 Acid uric máu  Đặc điểm hóa học acid uric Acid uric có cơng thức hố học C5H4N4O3 Do acid y ếu nên acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan huy ết t ương, đại đa số tồn dạng monosodium urat Giới hạn hoà tan c muối urat khoảng 6,8 mg/dl nhiệt độ 37o C Ở nồng độ cao tinh thể urat bị kết tủa [7]  Chuyển hóa acid uric máu Ở người, acid uric sản phẩm thối hóa cuối nhân purin Nồng độ acid uric máu người bình thường 2,2-8mg/dl (130-480 µmol/l) Lượng acid uric nước tiểu khoảng 0,3-0,8g/24h thay đổi theo chế độ ăn.[8] Purin thể nhờ số enzym thoái hoá thành hypoxanthin Hypoxanthin tác động xanthin oxidase thoái hoá thành xanthin cuối acid uric Ở trạng thái ổn định, ngày l ượng acid uric tạo thể người khoảng 700 mg, khoảng 70% đào thải qua thận khoảng 30% đào th ải qua đường tiêu hoá [9] Acid uric khơng tích lũy lâu thể Tại th ận, khoảng 90% lượng acid uric hàng ngày lọc qua thận tái hấp thu thông qua h ệ thống vận chuyển đặc hiệu nằm diềm bàn chải ống l ượn gần [10] Hình 1.1 Q trình chuyển hóa base purin thể [11] 1.1.1.2 Tăng acid uric máu - Định nghĩa: tăng acid uric máu nồng độ AU vượt qua giới h ạn tối đa độ hòa tan urat huyết + Nam >7,0mg/l (>420µmol/l) + Nữ >6,0 mg/l (>360µmo/l) Tăng acid uric máu thường gặp với tỉ lệ dao động t 2,6% đ ến 47,2% quần thể dân số khác Ở người tr ưởng thành, nồng độ uát huyết liên quan chặt chẽ với nồng độ ure, creatinin máu, khối lượng thể, chiều cao, tuổi, huyết áp uống r ượu C chế nồng độ urat huyết tương nữ thấp nam hậu hormon giới tính, gây giảm tái hấp thu urat ống thận, làm tăng tiết nhiều urat qua nước tiểu.[1] - Nguyên nhân tăng acid uric máu Tăng acid uric máu ngun nhân sau [ 12]: + Tăng tổng hợp acid uric máu: ăn nhiều th ức ăn có ch ứa purin, tăng tổng hợp purin nội sinh, tăng thoái biến nucleotid ho ặc ph ối hợp + Giảm tiết acid uric qua thận: giảm lọc cầu th ận, giảm tiết urat ống thận phối hợp + Phối hợp nguyên nhân kể 1.1.2 Bệnh gout theo y học đại 1.1.2.1 Định nghĩa Gout tình trạng viêm khớp lắng đọng tinh thể natri urat xung quanh khớp tăng acid uric máu th ời gian dài[ 13] Tình trạng tăng acid uric kết h ợp gi ữa chế đ ộ ăn y ếu tố di truyền Người bệnh gout thường có tình trạng tăng acid uric máu, nghiên nằm giới hạn bình thường [14] Gout xảy phổ biến người ăn nhiều thịt, uống nhiều bia thừa cân béo phì Chẩn đốn bệnh gout khẳng đ ịnh cách tìm thấy tinh thể urat dịch khớp h ạt tophi [ 14] 1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat; hình thành tinh thể natri urat cuối tương tác tinh th ể natri urat với bạch cầu [15]  Cơ chế lắng đọng acid uric Khi nồng độ acid uric tăng kéo dài, thể có hàng loạt ph ản ứng thích nghi nhằm giảm acid uric máu (tăng tiết qua th ận, l ắng đọng muối urat tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ th ận, gân ) [13] Tăng acid uric dịch khớp dẫn đến kết tủa thành tinh thể hình kim gây tổn thương sụn, màng hoạt dịch, bao kh ớp Qua chỗ sụn bị tổn thương, tinh thể xâm nhập xuống tận lớp xương d ưới sụn, hình thành u cục gọi hạt tophi có kích th ước to nh ỏ khác Khi hạt tophi vỡ gây gút cấp với biểu viêm kh ớp, sưng, nóng, đỏ, đau [16],[17] Lắng đọng tinh thể urat kẽ thận dẫn đến tổn thương thận sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu th ận, tổn thương lan rộng dẫn đến suy thận, tăng huyết áp [9]  Cơ chế gây viêm cấp tính tinh thể urat Các tinh thể urat lắng đọng khớp mô gây phản ứng viêm Ban đầu phản ứng viêm chỗ, thu hút bạch cầu trung tính tới sản xuất cytokine chất trung gian gây viêm khác [18], [19] Đầu tiên đại thực bào nhận biết tinh thể urat thông qua th ụ thể TLR-2, TLR-4 (TLR - Toll-like receptor - th ụ th ể miễn dịch t ự nhiên) CD14(Cluster of differentiation 14) Trong đại th ực bào, tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88 (Myeloid differentiation primary response protein 88 - protein đáp ứng tế bào t ủy bi ệt hóa s cấp 88) Phân tử hoạt hóa NFkB (Nuclear factor kappa B) gây ti ết pro-IL-1β(IL-1β - interleukin-1β) đồng thời hoạt hóa phức hợp NALP3 (gồm NACHT; LRR - Leucin rich repeat PYD - pyrin domaincontaining protein-3) inflamasome Phức hợp hoạt hóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động Tín hiệu IL-1β hoạt hóa IL1R (interleukin receptor), tiếp tục kh ởi động q trình viêm mơ làm cho phản ứng viêm ngày trầm tr ọng [20], [21] (Hình 1.2) Như vậy, tác dụng gây viêm tinh thể urat phụ thuộc vào IL-1β bị chặn chất ức chế IL-1β Đây có th ể sở cho việc nghiên cứu thuốc điều trị gout tương lai Hình 1.2 Cơ chế gây viêm tinh thể urat [ 19]  Cơ chế gây viêm khớp gút mạn tính Viêm khớp mạn tính gút thường xuất sau bệnh nhân bị gút nhiều năm Hậu viêm mạn tính gút tình trạng viêm hoạt dịch mạn tính, sụn mòn xương Kể điều trị gút cấp ổn định, tình trạng viêm hoạt dịch khớp diễn với góp mặt cytokin, chemokin, protease chất liên quan đến trình viêm cấp tinh thể urat Các hạt tophi bề m ặt sụn có th ể h ủy c ả sụn, lâu dần dẫn đến phá hủy xương [22] 1.1.2.3 Phân loại gout theo nguyên nhân [1]  Gout nguyên phát Đa số trường hợp gout nguyên phát, chiếm >95% trường hợp tăng acid uric máu gout Do đó, nói đến gout thường nói đến gout nguyên phát  Gout thứ phát Chỉ chiếm 2-5% trường hợp gout Hai nguyên nhân suy thận mạn tính sử dụng thuốc lợi tiểu Ngồi số nguyên nhân khác gặp như: bệnh máu, vảy nến diện rộng, suy cận giáp, suy giáp…  Gout bất thường enzym Là bệnh di truyền gặp thiếu hụt hoàn toàn (bệnh não tăng acid uric Lesch Nyhan) phần enzym HGPRT, tăng hoạt tính enzym PRPP 1.1.2.4 Triệu chứng lâm sàng Bệnh gout tiến triển qua giai đoạn: 1) tăng acid uric máu khơng có triệu chứng, 2) đợt gout cấp, 3) gout mạn tính [1] - Tăng acid uric khơng có triệu chứng: trường hợp tăng acid uric máu khơng có triệu chứng gout viêm kh ớp hay sỏi urat thận Nguy gout cấp hay sỏi urat thận tăng lên nồng độ acid uric tăng cao Trong hầu hết trường hợp, gout xuất sau 20 năm tăng acid uric máu.[1] - Gout cấp tính: khớp bị tổn thương khớp chi thường bị tổn thương sớm 90% bệnh nhân bị viêm khớp bàn ngón chân trình bị bệnh Cơn gout cấp thường khởi phát đột ngột vào ban đêm Cơn xuất tự phát sau bữa ăn nhiều chất đạm uống rượu mức, chấn thương, phẫu thuật hay sau đợt dùng thuốc: aspirin, lợi niệu (thiazid, furosemid), thuốc hay hủy tế bào Tính chất kh ớp đau ghê gớm, bỏng rát, đau đến cực độ làm người bệnh ngủ Tồn thân m ệt mỏi, sốt 38-38,5o C Đau tăng đêm 5-6 đêm liên tiếp, ban ngày đau giảm dần hết đau hoàn toàn vào ban ngày.[ 1],[15], [18] - Gout mạn tính: [1] Thời gian đợt gout cấp đến tr thành gout mạn dao động từ đến 42 năm, trung bình 11,6 năm Gout mạn có biểu sau: hạt tophi, bệnh khớp mạn tính muối urat, bệnh th ận gout + Hạt tophi: tích lũy muối urat sodium kết tủa mô liên kết Các muối kết tủa tăng dần sau nhiều năm tạo thành khối lên da Hạt tophi khơng đau, rắn, tròn, kích th ước s ố lượng thay đổi; thường gặp vành tai, mỏm khuỷu, cạnh kh ớp tổn thương, bàn chân, bàn tay, cổ tay, gân, nh ất gân Achille Da phủ bình thường, nhìn thấy màu trắng h ạt tinh thể urat Hạt tophi thường nguyên nhân gây biến dạng, vô cảm hạn chế vận động chức bàn tay bàn chân trường hợp bệnh tiến triển lâu năm + Bệnh khớp mạn tính muối urat: tích lũy muối urat mô cạnh khớp, sụn xương.Tổn thương kh ớp ban đầu bị viêm gout cấp, thường có tổn thương thêm kh ớp khác: ngón chân bên đối diện, khớp bàn ngón, kh ớp cổ chân, g ối Đau kiểu học tiến triển bán cấp Khớp sưng kèm biến dạng h ủy hoại khớp có mặt hạt tophi không đối xứng kèm theo c ứng khớp + Biểu thận: gồm loại tổn thương sỏi urat th ận, bệnh thận gout suy thận 1.1.2.5 Chẩn đoán Bệnh gout chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoán Bennett Wood 1968: 10 a Hoặc tìm thấy tinh thể urat dịch khớp hay h ạt tophi b Hoặc tối thiểu có tiêu chuẩn sau: - Tiền sử có tối thiểu đợt sưng đau kh ớp với tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dội kh ỏi hồn tồn vòng tuần - Tiền sử có đợt sưng đau khớp bàn ngón chân với tính chất - Có hạt tophi - Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau vòng 24h) tiền sử Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn a nh ất y ếu tố tiêu chuẩn b 1.1.3 Bệnh gout theo y học cổ truyền Gout (thống phong) nằm phạm trù chứng tý thể hàn tý, thấp tý chứng lịch tiết phong [23] Nguyên nhân bệnh ba thứ tà khí, phong hàn, thấp tích tụ lâu thể mà thể lại có can thận bất túc: can hư không nuôi dưỡng cân mạch, thận hư không làm chủ cốt tủy Hư nhiệt kết hợp với khí huyết ứ trệ tà khí tích tụ gây bế tắc làm cho khớp sưng nóng đỏ đau không co duỗi vận động Đau dội đêm, trời lạnh đau tăng, chườm nóng đỡ đau Nếu bệnh tiến triển nnhanh mạnh gọi bạch hổ lịch tiết [23] Y học cổ truyền mô tả chứng thống tý hay hàn tý: đau dội khớp trời lạnh đau tăng, đêm đau nhiều khơng ngủ Hàn khí nhiều hay hành bệnh xuống làm cho xương khớp, da thịt hai chân nặng nề sưng nhức Phép chữa chung: tán hàn, khu phong, trừ hàn hành khí hoạt huyết[23] 1.2 Các thuốc điều trị bệnh gout Việc quan trọng điều trị gút phải cung cấp cho người bệnh thông tin bệnh, phương pháp điều trị mục tiêu điều tr ị 42 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận theo kết nghiên cứu thu theo mục tiêu DỰ KIẾN KẾT LUẬN Kết luận theo kết nghiên cứu thu theo mục tiêu DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Vĩnh Ngọc, 2012 “Bệnh gout”,Bệnh học nội khoa tập 2, tr 171-187 NXB y học- đại học y Hà Nội Wong Rose, Davis Aileen M., et al (2010), prevalence of arthritis and rheumatic diseases around the world a growing burden and implications for Health Care Needs Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội Trường Đại học Y Hà Nội (2012), Dược lý học lâm sàng, tr.184- 187, NXB Y học, Hà Nội Nguyễn Thuỳ Dương (2012), “Nghiên cứu tác dụng bệnh gút thực nghiệm hy thiêm (Siegesbeckia orientalis L Asteraceae)”, Luận án tiến sĩ dược học, Viện Dược liệu Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Thực vật chí, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tập Crudden Francis H (1905), Uric acid: the chemistry, physiology and pathology of uric acid and the physiologically important purin bodies, with a discussion of the metabolism in gout, Samuel Usher, Boston Tạ Thành Văn (2007), “chuyển hóa acid nucleic”, hóa sinh, nhà xuất y học, tr.170-188 Edward Roddy, Michael Doherty (2010), "Gout Epidemiology 10 of gout", Arthritis Research & Therapy, 12 (6), pp 223 Marangella M (2005), "Uric acid eliminationin the urine Pathophysiological implications", Contributions to Nephrology, 11 147, pp.132-148 Toshihisa Ishikawa , Wanping Aw and Kiyoko Kaneko (2013), “Metabolic Interactions of Purine Derivatives with Human ABC Transporter ABCG2: Genetic Testing to Assess Gout Risk” Pharmaceuticals , 6(11), 1347-1360 12 Anthony S Fauci, Eugene Braunwald, Dennis L Kasper, Stephen L Hauser, Dan L Longo, J Larry Jameson, Joseph Loscalzo (2008), Harrison's Principles of internal medicine, 17th 13 Edition, McGraw-Hill Bardin T., Richette P (2014), "Definition of hyperuricemia and gouty conditions", Current Opinion in Rheumatology, Vol.26, Issue 14 2, pp 186-191 Richette P, Bardin T (January 2010) "Gout" Lancet 375 (9711): 15 318–28 Tôn Thất Minh Đạt (2006), "Bệnh gout: bệnh sinh, chẩn đoán 16 điều trị", Thời y học, 03/2006, tr 36-41 Trường Đại học Y Hà Nội (1996), Bài giảng bệnh học nội khoa, 17 tập 2, tr 316-326, NXB Y học, Hà Nội Trường Đại học Y Hà Nội (2007), Điều trị học nội khoa, tập 1, 18 NXB Y học, Hà Nội Trần Ngọc Ân (2007), "Bệnh gút", Tạp chí Thơng tin y dược, tập 19 1, tr 5-8 Alexander So (2008), "Developments in the scientific and clinical understanding of gout", Arthritis Research & Therapy, 10 20 (5), pp 1-6 Pope R.M., Tschopp J (2007), "The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy", Arthritis 21 Rheum, 56(10), pp.3183-3188 DiPiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C., Matzke G.R., Wells B.G., Posey L.M (2008), Gout and hyperuricemia, Pharmacotherapy: A pathophysiologic Approach, 7th ed., The McGraw-Hill 22 Companies Choi H.K., Mount D.B., Reginato A.M (2005), "Pathogenesis of gout", Annals of Internal Medicine, 143, pp.499-516 23 Bộ Y tế (2007), Bệnh học điều trị nội khoa (Kết hợp Đông-Tây 24 y), Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.538-547 Dinesh Khanna, et al (2012), "2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia", Arthritis Care & Research, Vol 25 26 64, No 10, pp 1431–1446 Bộ Y tế (2011), “ dược lý học, tập 1”, tr.164-168 George Nuki,Michael Doherty, Pascal Richette (2017) “Current management of gout: practical messages from 2016 EULAR 27 guidelines”127 (4): 267-277 doi:10.20452/pamw.4001 Hamburger M., et al (2011), "2011 Recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia", Postgrad 28 Med, 123(6 Suppl 1), pp 3-36 Trường Đại học Y Hà Nội (2012), Dược lý học lâm sàng, tr.169- 29 183, NXB Y học, Hà Nội Dinesh Khanna, et al (2012), "2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis", Arthritis Care & Research, Vol 64, No 10, pp 1447– 30 31 1461 Bộ Y tế (2011), “ dược lý học, tập 2”, tr.223-231 N Lawrence Edwards (2009), “Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout”Rheumatology, Volume 48, Issue suppl_2, May 2009, Pages ii15– 32 ii19,https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep088 Kong L.D., Cai Y., Huanga W.W., Cheng C.H.K., Tan R.X (2000), "Inhibition of xanthin oxidase by some Chinese medicinal plants used to treat gout", Journal of Ethnopharmacology, 73 (1-2), pp 199-207 33 Perez-Ruiz F., et al (1998), "Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia A pathogenic approach to the treament of primary chronic gout", Annals of 34 Rheumatic Diseases, 57, pp.545-549 Uetake D., Ohno I., Ichida K., Yamaguchi Y., Saikawa H., Endou H., Hosoya T (2010), "Effect of fenofibrate on uric acid metabolism 35 and urate transporter 1.", Intern Med., 49 (2), pp.89-94 Bardin T (2003), "Fenofibrate and losartan", Annals of the 36 Rheumatic Diseases, 62, pp.497-498 Đỗ Tất Lợi (2004), “Mã tiền”, thuốc vị thuốc Việt 37 Nam, Nhà xuất Y học, tr 529-530 Bộ Y tế (2009), “Mã tiền”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y 38 học, tr 819-820 Đỗ Tất Lợi (2004), “Đương quy”, thuốc vị thuốc Việt 39 Nam, Nhà xuất Y học, tr 55-59 Bộ Y tế (2009), “Đương quy”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 40 Y học, tr 767-768 Đỗ Tất Lợi (2004), “Đỗ trọng”, thuốc vị thuốc Việt 41 Nam, Nhà xuất Y học, tr 309-311 Bộ Y tế (2009), “Đỗ trọng”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 42 Y học, tr 765 Đỗ Tất Lợi (2004), “Độc hoạt”, thuốc vị thuốc Việt 43 Nam, Nhà xuất Y học, tr 507-509 Bộ Y tế (2009), “Độc hoạt”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 44 Y học, tr 776 Đỗ Tất Lợi (2004), “Phòng phong”, thuốc vị thuốc 45 Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 666-668 Bộ Y tế (2009), “Phòng phong”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 46 Y học, tr 859-860 Đỗ Tất Lợi (2004), “Ngưu tất”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 48-49 47 Bộ Y tế (2009), “Ngưu tất”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 48 Y học, tr 847 Tạp chí Dược liệu, tập 14, số 3/2009“Nghiên cứu tác dụng chống viêm đa khớp vị thuốc ngưu tất (Radix 49 Achyranthisbidentatae)” Đỗ Tất Lợi (2004), “Kim tiền thảo”, thuốc vị thuốc 50 Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 267-268 Bộ Y tế (2009), “Kim tiền thảo”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 51 Y học, tr 806-807 Đỗ Tất Lợi (2004), “Dây gắm”, thuốc vị thuốc Việt 52 Nam, Nhà xuất Y học, tr 662 Đỗ Tất Lợi (2004), “Thổ phục linh”, thuốc vị thuốc 53 Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 498-499 Bộ Y tế (2009), “Thổ phục linh”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 54 Y học, tr 904-905 Đỗ Tất Lợi (2004), “Hy thiêm”, thuốc vị thuốc Việt 55 Nam, Nhà xuất Y học, tr 494-495 Bộ Y tế (2009), “Hy thiêm”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 56 Y học, tr 944 Hwang WJ, Park EJ, Jang CH, Han SW, Oh GJ, KIm NS, KIm HM (2001), “Inhibitory effect of immunoglobulin E production by Jin-Deuk-Chal (Siegesbeckia orientalis)”, Immunopharmacol 57 Immunotoxicol, 23 (4), pp 555 -563 TENG Tianli, XU Shifang, CHEN Fengyang, LI Xiaoyu, GAO Lijuan, YE Yiping (2015), “Research ProgreSKĐ in Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Siegesbeckiae Herba”, The 58 Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy, 32(2), 250-260 Fei Wang, Xue-Lian Cheng, Ya-Ju Li, Song Shi, Ji-Kai Liu (2009), “entPimarane Diterpenoids from Siegesbeckia orientalis and Structure Revision of a Related Compound”, Journal of Natural 59 Products, 72 (11), 2005–2008 Đỗ Tất Lợi (2004), “Ba kích”, thuốc vị thuốc Việt 60 Nam, Nhà xuất Y học, tr 303-304 Bộ Y tế (2009), “Ba kích”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y 61 học, tr 684-685 Đỗ Tất Lợi (2004), “Bồ công anh”, thuốc vị thuốc 62 Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 72-73 Bộ Y tế (2009), “Bồ công anh”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất 63 Y học, tr 699-670 Đoàn Thị Nhu, Đỗ Kim Chi, Nguyễn Hải Ninh (1976) “nghiên cứu dược liệu ngưu tất, hy thiêm, thiên niên kiện tác dụng chống 64 viêm” Thông báo dược liệu, Viện Dược liệu, 8, tr.33-37 Đỗ Trung Đàm, (1996) “Nghiên cứu vai trò thổ phục linh thuốc chữa thấp khớp”, Tạp chí Y học Cổ truyền 65 Việt Nam, 6, tr.7-8 Bộ Y tế (1996), “ Quy chế đánh giá an toàn hiệu lực thuốc cổ 66 truyền”, Quyết định số 371/BYT-QĐ ngày 12/3/1996 WHO (1993), “Working group on the safty and efficacy of hebal medicine”, Report of regional office for the Western Pacific of the 67 WHO, March, pp.33-51 Zhu J.X., et al (2004), "Effects of Biota orientalis extract and its flavonoid constituents, quercetin and rutin on serum uric acid levels in oxonate-induced mice and xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in mouse liver", J Ethnopharmacol, 68 93(1), p 133-140 H.Gerhard Vogel Drug Discovery and Evaluation: 69 Pharmacological Assays Springer 2008 Turner A Screening methods in pharmacology Academic Press, New York and London 1965, pp.60-68 70 Walker K.M., et al (2003), "The VR1 antagonist capsazepine reverses mechanical hyperalgesia in models of inflammatory and neuropathic pain", J Pharmacol Exp Ther.; 304(1), pp 56-62 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI NGUYN TH Bẫ DUYấN NGHIÊN CứU ĐộC TíNH Và TáC DụNG Hạ ACID URIC MáU, CHốNG VIÊM Và GIảM §AU CđA VI£N THèNG PHONG HOµN Bµ GI»NG TR£N THùC NGHIÖM ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÉ DUYấN NGHIÊN CứU ĐộC TíNH Và TáC DụNG Hạ ACID URIC MáU, CHốNG VIÊM Và GIảM ĐAU CủA VIÊN THốNG PHONG HOµN Bµ GI»NG TR£N THùC NGHIƯM Chun ngành : Dược lý độc chất Mã số : 60720120 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS.Phạm Thị Vân Anh HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanin transaminnase AST : Aspartat transaminase AU : Acid uric TPHBG : Thống phong hoàn Bà Giằng YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại HGPRT : Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-tranferase PRPP : Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase WHO : Tổ chức Y tế giới CVKS :Thuốc chống viêm giảm đau không steroid CMC-Na : Sodium carboxymethyl cellulose MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh gout 1.1.1 Tăng acid uric 1.1.2 Bệnh gout theo y học đại 1.1.3 Bệnh gout theo y học cổ truyền 10 1.2 Các thuốc điều trị bệnh gout .10 1.2.1 Thuốc chống viêm 11 1.2.2 Thuốc làm giảm acid uric máu 13 1.3 Tổng quan thuốc thống phong hoàn Bà Giằng 15 1.3.1 Thành phần thuốc 15 1.3.2 Giải thích thuốc .15 1.3.3 Công dụng .15 1.3.4 Chủ trị 16 1.3.5 Giới thiệu vị thuốc thành phần thuốc 16 1.3.6 Các nghiên cứu giới tác dụng vị dược liệu viên “Thống phong hoàn Bà Giằng” .22 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Chất liệu nghiên cứu 24 2.1.1 Chế phẩm nghiên cứu 24 2.1.2 Hóa chất dụng cụ xét nghiệm 25 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu .26 2.2 Đối tượng nghiên cứu 26 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn động vật thí nghiệm .26 2.3 Phương pháp nghiên cứu .26 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu độc tính cấp bán trường diễn viên Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm 26 2.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng hạ acid uric máu thực nghiệm 27 2.3.3 Nghiên cứu tác dụng chống viêm, giảm đau 30 2.4 Xử lý số liệu 35 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 36 3.1 Độc tính cấp bán trường diễn viên “Thống phong hoàn Bà Giằng” 36 3.1.1 Độc tính cấp 36 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 36 3.2 Tác dụng hạ acid uric máu 39 3.3 Tác dụng giảm đau 39 3.4 Tác dụng chống viêm 40 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 42 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 42 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Thành phần viên thuốc “ thống phong hoàn bà Giằng” 24 Bảng 3.1 Kết độc tính cấp viên “thống phong hoàn Bà Giằng” .36 Bảng 3.2 Ảnh hưởng thống phong hoàn lên trọng lượng chuột 36 Bảng 3.3 Ảnh hưởng TPHBG lên chức phận tạo máu 37 Bảng 3.4 Ảnh hưởng thuốc lên chức gan 38 Bảng 3.5 Ảnh hưởng thuốc đến nồng độ creatinin 38 Bảng 3.6: Ảnh hưởng thuốc đến acid uric máu 39 Bảng 3.7: Ảnh hưởng thuốc đến số quặn đau chuột 39 Bảng 3.8: Ảnh hưởng thuốc đến đáp ứng với nhiệt độ chuột nhắt 39 Bảng 3.9: Tác dụng chống viêm cấp thuốc mơ hình phùchân chuột .40 Bảng 3.10: Ảnh hưởng thuốc lên dịch màng bụng 40 Bảng 3.11: Tác dụng thuốc lên trọng lượng u hạt 41 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Q trình chuyển hóa base purin thể Hình 1.2 Cơ chế gây viêm tinh thể urat ... ằng’ thực nghiệm với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn viên “Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm gi ảm đau c viên “Thống phong. .. thuốc viên có đem lại hi ệu qu ả điều trị bệnh gout hay không ? Để trả lời câu hỏi tiến hành đề tài Nghiên cứu độc tính tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm giảm đau viên ‘thống phong hoàn Bà. .. thanh} 2.3.3 Nghiên cứu tác dụng chống viêm, giảm đau  Tác dụng chống viêm * Tác dụng chống viêm cấp mơ hình gây phù chân chuột carrageenan[68] Nguyên lý: tiêm vào chân sau chuột chất gây viêm (men