CHUYÊN đề GAN mật VIÊM GAN NHIỄM độc ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUYÊN ĐỀ GAN MẬT VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC Ở TRẺ EM Học viên : BSNT 41 Trần Hoàng Linh Hà Nội – 2019 MỤC LỤC 1/ GIỚI THIỆU .1 2/ SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG CƠ THỂ 2.1 Mục đích chuyển hóa thuốc 2.2 Vị trí chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa 2.3 Các phản ứng chuyển hóa 2.4 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc 3/ VAI TRỊ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HĨA THUỐC 4/ CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC DO THUỐC VÀ HÓA CHẤT 10 5/ SINH BỆNH HỌC 11 6/ VAI TRỊ CÁC YẾU TỐ PHÍA NGƯỜI BỆNH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁC 12 7/ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC 13 8/ DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN 16 9/ CHẨN ĐOÁN 17 10/ ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG 18 11/ MỘT SỐ THUỐC CHỦ YẾU GÂY VIÊM GAN 19 12/ KẾT LUẬN .30 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha I Bảng 2: Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II .6 Bảng 3: Các tổn thương gan thuốc 14 Bảng 4: Rối loạn chức gan NSAID 23 Bảng 5: Các kháng sinh gây tổn thương gan 24 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc phân làm pha Sơ đồ 2: Sơ đồ oxy hóa thuốc cytochrome P450 Sơ đồ 3: Giản đồ chuyển hóa paracetamol .19 1/ GIỚI THIỆU Gan nơi chuyển hóa thuốc đặc biệt nơi dễ bị tổn thương cà chức lẫn cấu trúc thể bị nhiễm độc chất thuốc, hóa chất, cỏ hay độc chất từ mơi trường bên ngồi vào thể qua đường ăn uống, tiêm truyền, qua da hay qua đường hơ hấp Vì vậy, trẻ bị bệnh gan, dù cấp hay mạn, cần tìm kỹ khả ngộ độc thuốc phơi nhiễm với độc chất gia đình từ môi trường làm việc bố mẹ hay nơi sinh hoạt trẻ Biểu bệnh từ kín đáo, âm thầm đến ạt, cấp tính lâm sàng lẫn cận lâm sàng; rối loạn chức gan qua xét nghiệm suy gan tối cấp lâm sàng Mặt khác ngộ độc thuốc hay nhiễm độc chất, tổn thương gan, biệu nhiều quan hay tồn thân 2/ SỰ CHUYỂN HĨA THUỐC TRONG CƠ THỂ 2.1 Mục đích chuyển hóa thuốc Là để thải trừ chất lạ (thuốc) khỏi thể Nhưng ta biết, thuốc phân tử tan lipid, khơng bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn protein huyết tương giữ lại thể Muốn thải trừ, thể phải chuyển hóa thuốc cho chúng trở nên phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, trở nên tan lipid, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, tan nước , dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân) Nếu khơng có q trình sinh chuyển hóa , số thuốc dễ tan lipid (như pentothal) bị giữ lại thể 100 năm! 2.2 Vị trí chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa - Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase - Huyết thanh: Esterase - Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase - Hẹ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase - Gan: nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết enzym tham gia chuyển hóa thuốc, trình bày 2.3 Các phản ứng chuyển hóa Một chất A đưa vào thể theo đường sau: - Được hấp thu thải trừ không biến đổi : bromid, lithi, saccharin - Chuyển hóa thành chất B (pha I) thải trừ - Chuyển hóa thánh chất B (pha I) chất C (pha II) thải trừ - Chuyển hóa thành chất D (pha II) thải trừ Chất A có khơng có hoạt tính, sinh chất B khơng có có hoạt tính Chất C D ln chất khơng có hoạt tính sinh học Một chất mẹ A sinh nhiều chất chuyển hóa loại B,C D Sơ đồ 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc phân làm pha a Các phản ứng pha I: Qua pha này, thuốc dạng tan lipid trở nên có cực hơn, dễ tan nước Nhưng mặt tác dụng sinh học, thuốc hoạt tính, giảm hoạt tính, đơi tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính Một số ví dụ: Prontosil khử - Sulfanilamid (khơng hoạt tính) (có hoạt tính) Phenylbutazon oxy hóa  Oxyphenbutazon (có hoạt tính) (còn hoạt tính) Acetylcholin -thủy phân  Cholin + A.Acetic (có hoạt tính) (mất hoạt tính) Các phản ứng pha gồm: - Phản ứng oxy hóa: phản ứng thường gặp, dược xúc tác enzym microsom gan, đặc biệt hemoprotein, cytochrome P450 - Phản ứng khử - Phản ứng thủy phân enzym esterase, amidase, protease…Ngồi gan, huyết mơ khác (phổi, thân…)cũng có enzym *Phản ứng oxy hóa : Đây phản ứng phổ biến nhất, xúc tác enzym oxy hóa (mixed-function oxydase enzym system – mfO), thấy có nhiều microsome gan, đặc biệt họ enzym cytochrome P450 (Cyt – P450), protein màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú lưới nội bào nhẵn tế bào gan vài mô khác Trong thể người thấy có tới 17 typ nhiều typ cytochrom P450 tham gia chuyển hóa chất nội sinh ngoại sinh từ mơi trường, thuốc Phản ứng oxy hóa loại đòi hỏi NADPH O2 theo phác đồ sau: Cơ chất (RH) + O2 + NADPH + H+ Cyt P450 Cơ chất oxy hóa(ROH) + H2O + NADP+ Phản ứng thực hiên theo nhiều bước (Sơ đồ 2) Cơ chất( thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hóa Cyt P450 (Fe 3+) tạo thành phức hợp RH – P450 (Fe3+) Phức hợp RH – P450 (Fe 3+) nhận 1e từ NADPH, bị khử thành PH P450 (Fe2+) Sau đó, phức hợp PH - P450 (Fe2+) phản ứng với phân tử oxy e thứ từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa Cuối cùng, nguyên tử oxy giải phóng, tạo H2O Còn ngun tử Oxy thứ oxy hóa chất (thuốc): RH  ROH, Cyt P450 tái tạo Quá trình phản ứng tóm tắt sơ đồ sau: Sơ đồ 2: Sơ đồ oxy hóa thuốc cytochrome P450 *Phản ứng khử: Khử dẫn xuất nitro, aldehyd, carbonyl enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase… (bảng 1) *Phản ứng thủy phân: Các đường nối este amid bị thủy phân enzym esterase, amidase có huyết tương, gan, thành ruột mô khác (bảng 1) Bảng 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha I Loại phản ứng Phản ứng Ví dụ thuốc Phản ứng oxy hóa -N- alkyl RNHCH3 R-NH2 + CH2O Imipramin, diazepam, morphin, codein -N- oxy hóa R-NH2RNHOH Clopheniramin, dapson -N- amin R-CHNH2CH3Roxy hóa C(OH)NH2CH3R-CO-CH3 + NH2 Diazepam, amphetamin Hydroxy hóa R-CH2-CH3R-CH(OH)CH3 mạch thẳng Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam Phản ứng khử -Azo-khử RN=NR1RNHNHR1RNH2+R1NH2 Prontosil, tartrazin -Nitro khử RNO2RNORNHOHR-NH2 Nitrobenzen, chloramphenicol, clorazepam, dantrolen -Carbonyl khử R-CO-R’R-CH(OH)R’ Methadon, naloxon Phản ứng thủy phân -Các este R1COOR2R1COOH + R2OH Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat -Các amid RCONHR1RCOOH + R1NH2 Procainamid, lidocain, indomethacin b Các phản ứng pha II Các chất qua pha để trở thành phức hợp khơng hoạt tính , tan dễ nước bị thải trừ Tuy vậy, pha này, sulphanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan nước, kết thành tinh thể ống thân, gây đái máu vô niệu Các phản ứng pha II phản ứng liên hợp: phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) ghép với nhóm hóa học thuốc để tạo thành phức hợp tan mạnh nước Thông thường, phản ứng pha I tạo nhóm chức cần thiết cho phản ứng pha II, nhóm –OH, -COOH, -NH2, -SH,… Các phản ứng chính: phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa Các phản ứng đòi hỏi lượng vầ chất nội sinh, đặc điểm pha II Ngồi ra, có số thuốc hồn tồn khơng bị chuyển hóa, hợp chất có cực cao (như acid, bazo mạnh), khơng thấm qua lớp lipid microsome Phần lớn thải trừ nhanh hexamethonium, MTX Một số hoạt chất khơng có cực khơng bị chuyển hóa: barbital, ether, halothan, dieldrin Bảng 2: Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II Enzym chuyển Loại chất Ví dụ thuốc (vị trí) -Glucuro-hợp Acid UDP UDP glucuronosyl Phenol, alcol, Morphin, diazepam, glucuronic transferase acid carboxilic digitoxin, (microsome) sulfonamid acetaminophen, sulfathiazol -Glutathion-hợp Glutathion GSH-S-transferase Epoxid, nhóm Acid ethacrynic (dịch bào tương, nitro bromobenzen microsome) hydroxylamin -Glycin-hợp Glycin Acyl-CoA Dẫn xuất acul- Acid salicilic, transferase (ty thể) CoA acid a.benzoic, a.nicotinic, carboxulic a.cholic -Sulfo-hợp Phosphoadenosyl Sulfotransferase Phenol, alcol, Estron, anilin, methyl phosphosulfat (dịch bào tương) amin vòng dopa, 3-OH cumarin, thơm acetaminophen -Methyl-hóa S-adenosyl Transmethylase Catecholamin, Dopamin, adrenalin, methionin (dịch bào tương) phenol amin, pyridin, histamin histamin -Acetyl-hóa Acetyl-CoA N-acetyltransferase Các amin Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson Loại phản ứng Cơ chất nội sinh Một thuốc bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xảy lúc tiếp nối Ví dụ paracetamol bi glucuro-hợp sulfo-hợp lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau nhánh bên qua loạt phản ứng để cuối 30 chất chuyển hóa khác 2.4 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc a Tuổi - Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc - Người cao tuổi enzym bị lão hóa b Di truyền - Do xuất enzym khơng điển hình khoảng 1:3000 người có enzym cholinesterase khơng điển hình, thủy phân chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng thuốc - Isoniazid (INH) bị tác dụng acetyl hóa Trong nghiên cứu, cho uống 10 mg/kg INH sau thấy lượng INH máu nhóm 3-6 cmg/ml, nhóm khác 2,5 mcg/ml Nhóm đầu nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều dễ độc với TKTW Về di truyền, thuốc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% người da trắng, 40% da đen 20% da vàng Nhóm sau nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan - Người thiếu glucose phosphat dehydrogenase (G6PD) dễ bị thiếu máu tan máu dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid… c Yếu tố ngoại lai - Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh enzym microsome gan, làm tăng hoạt tính enzym Vì dụ: phenobarbital, meprobanat, clopromazin, phenylbutazon, hàng trăm thuốc khác : dùng thuốc với thuốc bị chuyển hóa qua enzym cảm ứng làm giảm tác dụng thuốc phối hợp (hiện tượng quen thuốc) 17 thuộc vào loại tổn thương MBH gan Cũng có trường hợp khơng lui bệnh hồn tồn Các yếu tố gây bệnh kéo dài không hồi phục hồn tồn tăng sinh xơ nhu mơ gan MBH ban đầu tiếp tục phơi nhiễm nguyên nhân gây bệnh, phổ biến kháng sinh , thuốc hướng thần thuốc kháng viêm khơng steroid 9/ CHẨN ĐỐN Hỏi bệnh Chẩn đốn viêm gan thuốc hóa chất chủ yểu dựa vào hỏi bệnh tỉ mỉ xác phương diện chủ yếu sau: - Tất thuốc hóa chất uống vòng tháng trước có biểu bệnh, kể thuốc không kê đơn chất vơ tình uống phải - Tổng liều đợt gần liệu trình trước - Thời điểm xuất triệu chứng so với thời điểm uống thuốc/ hóa-độc chất - Các triệu chứng lâm sàng - Các yếu tố nguy cơ: tiền sử thân phản ứng thuốc, tiền sử gia đình, tiền sử uống rượu, thuốc điều trị đồng thời, bệnh kèm theo hay có trước - Loại trừ nguyên nhân khác có bệnh cảnh lâm sàng hóa sinh tương tự (như viêm gan A,B,C, viêm gan tự miễn…) - Sự cải thiện sau ngừng thuốc / hóa- độc chất Dù có tác dụng chẩn đốn khẳng định, việc thử lại chất nghi ngờ gây bệnh chống định Lâm sàng Các biểu lâm sàng điển hình gợi ý đến viêm gan bao gồm vàng da, vàng mắt, đau hạ sườn phải, nước tiểu sậm màu, bụng chướng to Tuy nhiên, triệu chứng điển hình xảy khoảng 25% trường hợp thường xuất giai đoạn muộn 18 Ở giai đoạn đầu, viêm gan thường có triệu chứng khơng đặc trưng dễ nhầm lẫn với bệnh lý khác mệt mỏi, suy nhược, ăn uống kém, rối loạn tiêu hóa Xét nghiệm cận lâm sàng Chẩn đốn xác định bệnh thường dựa vào chứng cớ rõ ràng bối cảnh cụ thể loại trừ nguyên nhân khác Nếu tình tổn thương gan trực tiếp chất gây độc phụ thuộc liều, chẩn đốn chắc khi: - Đo nồng độ thuốc máu (paracetamol, aspirin) - Xác đinh kháng thể đặc hiệu (halothane) - Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn Nếu sau ngừng thuốc hay độc chất mà biểu lâm sàng hóa sinh khơng cải thiện rõ rệt, cần xem lại chẩn đốn Mơ bệnh học Trừ trường hợp bệnh khỏi nhanh sau dùng thuốc/ độc chất gây bệnh, sinh thiết gan cho phép đánh giá mức độ tổn thương hướng đến nguyên nhân, loại trừ nguyên nhân khác (chẩn đoán phân biệt) 10/ ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG Ngừng tác nhân gây bệnh bước đầu tiên, quan trọng hiệu để hạn chế bệnh gan để gan hoàn toàn phục hồi Rất có điều trị đặc hiệu cần đến trừ ngoại lệ (1) ngộ độc paracetamol (điều trị đặc hiệu N-Acetylcustein cần thiết) (2) ngộ độc Depakin (điều trị đặc hiệu Carnitine) Điều trị suy gan cấp theo phác đồ suy gan cấp Tiên lượng bệnh gan thuốc độc chất gây tùy thuộc chủ yếu vào loại tổn thương mức độ nặng Các thương tổn thường hồi phục hoàn toàn nguyên nhân gây bệnh loại bỏ sớm Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong lên đến >50% trường hợp viêm hoại tử gan nặng dội gây suy gan tối cấp Nếu thuốc độc chất tồn hay tiếp tục dùng, điều trị MTX bệnh lý tính hay bệnh tự miễn, xơ gan phát triển âm ỉ tiến triển 19 Phòng bệnh Nguy bị tổn thương gan hạn chế nhiều thật cẩn thận kê đơn Cần xem xét kỹ yếu tố nguy cụ thể người bệnh, đặc biệt cần kê đơn thuốc mà biết rõ có độc tính với gan (như flucloxacillin chẳng hạn) Khi buộc phải kê đơn tiếp thuốc biết độc gan phụ thuộc liều (như methotrexate bệnh ung thư), cần theo dõi nồng độ thuốc máu theo dõi sát chức gan 11/ MỘT SỐ THUỐC CHỦ YẾU GÂY VIÊM GAN Tổn thương gan thuốc hóa-độc chất xảy nhiều tác nhân khác Những tác nhân hóa học độc chất (hữu cơ, vô cơ, thực vật, động vật) thường gây tổn thương viêm hoại tử cấp tính gây suy gan cấp Các tổn thương gan từ từ mạn tính kéo dài gây bệnh gan mạn xơ gan chủ yếu thuốc dùng điều trị Bất kỳ thuốc dù điều trị gây độc gan Sau số ví dụ số thuốc thường gây độc gan gặp trẻ em Paracetamol 1Ngộ độc Paracetamol nguyên nhân phổ biến suy gan tối cấp Đây thuốc gây độc gan trực tiếp tùy thuộc liều Uống liều Paracetamol làm vượt khả chuyển hóa thải độc gan liên hợp với sulphate glucuronide (sơ đồ 3) Paracetamol 5% cyt P450 NAPQI siêu hoạt tính 95% Liên hợp với sulphate/glucuronide Thải qua nước tiểu Gắn với glutathione nội bào Acid mercapturic thải nước tiểu Sơ đồ 3: Giản đồ chuyển hóa paracetamol 20 Khi đó, cần chuyển hóa bổ sung theo đường cytochome P450 sản sinh chất chuyển hóa trung gian N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) chất độc với gan độc tính kết hợp với glutathione Tăng chuyển hóa theo đường nhanh chóng làm kiết quệ lượng glutathione thể, làm ứ đọng chất trung gian NAPQI độc gan gắn đồng hóa trị với đại phân tử tế bào gan, làm ngăn cản hoạt động ti thể, chức nhân tế bào, gây chết tế bào Ngoài gây suy gan cấp dùng liều, điều trị paracetamol liều kéo dài dẫn đến tích lũy paracetamol gây độc gan Vì paracetamol bị chuyển hóa dần, nên thời gian uống lâu, việc định lượng nồng độ thuốc khơng cho phép chẩn đốn liều đo khơng cao Khi đó, định lượng nồng độ chất chuyển hóa trung gian 3(cystein-S-yl)-acetaminophen NAPQI gắn với protein tế bào cho phép khẳng định trường hợp nghi ngờ Tuy nhiên, kỹ thuật đo nồng độ chất trẻ em chưa đủ nhạy Yếu tố nguy ngộ độc paracetamol trẻ em Nguy ngộ độc tế bào gan liều paracetamol liên quan đến nhiều yếu tố nguy sau: - Tuổi - Liều - Thời gian bắt đầu điều trị - Đồng thời dùng thuốc có tác dụng gây cảm ứng hệ enzym gan (thuốc chống lao, chống co giật) Tuy nhiên, với liều điều trị, dù có thuốc gây cảm ứng enzym khơng bị nhiễm độc - Kiệt quệ glutathione (uống rượu, đói) Biểu lâm sàng Liều độc paracetamol 150 mg/kg người bình thường, liều thấp người bị bệnh gan hay có yếu tố nguy khác 21 nêu Các triệu chứng trường hợp ngộ độc paracetamol thường giống tiên đốn theo thời điểm kể từ ngộ độc sau: - Trong 24 đầu: thường triệu chứng kích thích đường tiêu hóa thuốc buồn nơn, nơn, chán ăn - Trong 24-48 tiếp theo: triệu chứng giảm hay biến mất, bệnh nhân tưởng hết triệu chứng nhiễm độc Đôi đau tức nhẹ vùng gan - Từ ngày đến ngày : triệu chứng viêm gan hoại tử trở nên rõ ràng với triệu chứng dấu hiệu viêm gan cấp tăng men gan cao, vàng da, xuất huyết, rối loạn chức cầm máu, bệnh não cấp tính gan Tổn thương chức thận hoại tử ống thận gây thiểu/ vơ niệu toan chuyển hóa nặng gặp 25-30% trường hợp ngộ độc paracetamol - Từ ngày 4-5 trở đi: bệnh nhân thoát khỏi tử vong tổn thương gan thận hồi phục dần hồn tồn Xử trí Vì việc bổ sung glutathione ngoại sinh khơng có tác dụng điều trị chất vào tế bào gan, nên việc điều trị (uống tiêm tĩnh mạch) N-acetylcystein chất thay glutathione q trình liên hợp với NAPQI, làm giảm tích lũy chất tế bào gan giảm tổn thương gan ngộ độc paracetamol Việc định lượng nồng độ paracetamol máu sau dùng liều độc có giá trị việc định có cần điều trị giải độc hay khơng Tuy nhiên, khơng nên đợi kết paracetamol máu, mà cần khởi đầu điều trị N-acetylcystein sớm trước 15 kể từ uống paracetamol, khoảng thời gian mà thuốc chưa tác động nhiều đến tế bào gan Tuy nhiên, điều trị trước 36 có tác dụng giải độc đặc hiệu Bên cạnh giải độc đặc hiệu, việc theo dõi sát chức gan, thận điều trị hỗ trợ chủ yếu Cần hạn chế lượng dịch vào mức 60% bình thường để tránh phù não Bổ sung vitamin K ( 5-10 mg tiêm bắp TM) Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) Dù nhóm gồm nhiều thuốc có cấu trúc hóa học khác nhau, thuốc kháng viêm khơng steroid có chung khơng 22 đặc tính điều trị giảm đau chống viêm, hạ sốt, mà có chung đặc điểm tác dụng khơng mong muốn Tuy độc tính thuốc khơng phổ biến, nhóm đa dạng nên tổng cộng lại, tác dụng độc thể nhóm thuốc gây chiếm tỷ lệ đáng kể lâm sàng sống hàng ngày Đa số tác dụng độc gan nhóm thuốc xuất tháng đầu điều trị làm tổn thương tế bào gan gây ứ mật Một số thuốc gây dị ứng Biểu chung tăng men gan, với tỷ lệ 15% số người dùng, có số trường hợp tử vong suy gan tối cấp Vì thuốc nhóm khơng dùng cho người có tăng men gan sẵn Khi dùng thuốc này, cần theo dõi định kỳ men gan hàng tháng tháng đầu Nếu xuất tăng men gan, cần theo dõi thường xuyên Khi có biểu tồn thân dị ứng sốt, ban, tăng bạch cầu toan, cần ngừng thuốc thay thuốc khác Aspirin Nhìn chung, tác dụng độc gan aspirin nhẹ, khơng có triệu chứng lâm sàng hồi phục hoàn toàn Cơ chế aspirin gây tổn thương gan chưa biết rõ, khả chuyển hóa thuốc thể bão hòa, thuốc gây độc tùy thuộc liều Đo nồng độ thuốc máu giúp cho việc chẩn đoán ngộ độc Tác dụng phụ xảy dùng với liều điều trị, với nồng độ >15mg/dl (đây nồng độ điều trị cần thiết điều trị viêm khớp mạn thiếu niên) 90% người bị ngộ độc có đến 70% số người có nồng độ aspirin máu >25 mg/dl vừa phải dùng liều cao lẫn điều trị dài ngày Triệu chứng ngộ độc xảy từ ngày điều trị thứ 6, chủ yếu tăng men gan mức 500 UI/l billirubin mức bình thường Đơi gặp trường hợp ngộ độc nặng, hồi phục ngừng thuốc Ít có biểu dị ứng Aspirin hội chứng Reye Hội chứng Reye định nghĩa bệnh lý não cấp không viêm phối hợp với thương tổn gan (thường tăng men gan, tăng NH3 máu thối hóa mỡ gan MBH) xảy cấp tính mà nguyên nhân đến chưa xác định Tuy nhiên trẻ em người ta thấy 90% bệnh nhi bị hội chứng Reye có 23 dùng thuốc aspirin ngày gần dùng để điều trị nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, chủ yếu điều trị bệnh thủy đậu cảm cúm Bệnh sinh liên quan đến nhiều yếu tố, có lẽ yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng liên quan đến bất thường ty lạp thể mà nhiễm virus dùng aspirin đóng vai trò khởi động q trình bệnh lý Tuy nhiên khơng thấy có liên quan mức độ tổn thương gan hội chứng Reye với nồng độ aspirin máu; mặt khác hội chứng Reye gặp người khơng dùng aspirin Hình ảnh MBH đặc trưng hội chứng Reye đám thối hóa mỡ dạng nang nhỏ khơng có thâm nhiễm viêm khơng có hình ảnh hoại tử tế bào gan Dưới hiển vi điện tử, thấy hình ảnh ty lạp thể phình to có mào khơng liên tục Các NSAID khác Nhiều thuốc thuộc nhóm NSAID gây rối loạn chức gan trẻ em, thường nhẹ chủ yếu không phụ thuốc liều mà tượng đặc ứng Một số thuốc dễ gây ngộ độc cho phụ nữ trẻ gái (bảng 4) Bảng 4: Rối loạn chức gan NSAID Thuốc Khởi phát Biểu Thơng tin khác Indomethacin 1-7 tháng Rối loạn chức Ngộ độc nặng dùng gan, ứ mật thối hóa kèm Diclofenac mỡ Sulindac tuần đầu Ứ mật, tổn thương gan, NSAID chủ yếu gây dị ứng (sốt, ban, phù bệnh gan đau mạch) dày nên dùng phổ biến Ibuprofen tuần đầu Ứ mật, tổn thương gan, Hiếm gặp dị ứng, (sốt, SJS) Naproxen 12 đầu Piroxicam 2 tuần Triệu chứng thường nặng xảy sau ngừng thuốc Các triệu chứng điển hình gồm: chán ăn, buồn nơn, nơn, tiêu chảy biểu ứ mật xuất sau MBH thường thấy hình ảnh ứ mật tổn thương đường mật Triệu chứng giảm dần sau vài tháng chức gan rối loạn kéo dài 18 tháng tiến triển dần đến tổn thương mạn tính MBH Tetracycline Đặc biệt dùng đường TM, tetracycline gây thối hóa mỡ gan tổn thương tế bào gan cấp nặng May thuốc dùng điều trị, đặc biệt dùng trê em hỏng men Các thuốc chống lao Isoniazid Isoniazid thuốc điều trị chống lao chủ chốt, thường gây tổn thương gan với mức độ sau: - Tăng men gan không triệu chứng xảy 10 tuần đầu Khoảng 40% người lớn 10% trẻ em bệnh tự lui Ít gặp vàng da - Viêm gan cấp: xảy khoảng 1% người dùng thuốc 26 Tuổi cao nhiều nguy có bệnh gan thuốc Dùng phối hợp với rifampicin (gây cảm ứng enzym) với pyrazinamide làm tăng nguy tổn thương gan Ngộ độc gan isoniazid làm tăng sản xuất monoacetylhydralazine chất trung gian gây độc gan, số chất độc gan khác Biểu lâm sàng hình ảnh giống viêm gan cấp, với triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau hạ sườn phải, gan to, đau, vàng da Bệnh xảy sau tuần đến 12 tháng kể từ bắt đầu điều trị Enzym gan tăng lần bình thường Billirubin tăng >250 mcmol/l thời gian prothrombin kéo dài dấu hiệu tiên lượng xấu Xử trí: Vì tăng men gan nhẹ thường gặp có giá trị tiên lượng, nên việc theo dõi định kỳ men gan giá trị Chủ yếu phát sớm biểu lâm sàng, đặc biệt vàng da, để ngừng thuốc Đa số trường hợp hồi phục nhanh sau ngừng thuốc, có trường hợp tiến triển xấu, sau dùng lại thuốc Một số trường hợp suy gan cấp nặng, cần ghép gan Rifampicin Rifampicin thải trừ nhanh qua đường mật lại theo chu trình ruộtgan trở lại gan để bị phân hủy dần gan Thuốc cản trợ chuyển hóa billirubin nên làm tăng billirubin máu Thường gặp tác dụng thuốc 1-6 tuần đầu điều trị Thuốc gây cảm ứng P450 cytochome nên làm tăng chuyển hóa thân thuốc Các bệnh lý có trước gan điều trị đồng thời với isoniazid làm tăng thời gian bán hủy thuốc nên làm tăng độc gan Pyrazinamide 27 Gây độc gan phụ thuộc liều Isoniazid làm tăng độc tính pyrazynamide gan tác dụng hợp đồng Với liều nhỏ khuyến cáo nay, gặp tác dụng độc thuốc Các thuốc chống co giật Các thuốc chống co giật nguyên nhân gây tổn thương gan biết từ lâu Có thể rối loạn chuyển hóa có sẵn bệnh nguyên nhân gây co giật đồng thời yếu tố thuận lợi cho tổn thương gan thuốc chống co giật Mặt khác, cần phân biệt tác dụng phụ thuốc chống co giật lên gan với tổn thương gan hậu co giật kéo dài gây thiếu oxy máu, thiếu máu gan gây tổn thương gan Phenytoin Phenytoin gây tăng nhẹ GGT phosphatase kiềm tượng cảm ứng enzym Tuy nhiên, biểu viêm gan cấp phụ thuộc liều nét quan trọng thuốc bệnh nhi Triệu chứng xảy sớm muộn kể từ dùng thuốc, với biểu kiểu dị ứng mẫn sốt, phát ban, tăng bạch cầu toan máu, thường kèm theo sưng hạch toàn thân lách to Tổn thương MBH điển hình u hạt lan tỏa gan Tổn thương phục hồi hoàn toàn ngừng thuốc Carbamazepine Triệu chứng gần giống bệnh cảnh phenytoin gây gan, với đặc điểm viêm gan, ứ mật dị ứng mẫn Bệnh thường xuất vòng tuần đầu dùng thuốc, kèm theo sốt, phát ban, mệt mỏi, vàng da, đau tức gan, giống viêm đường mật Có thể có phát ban da phù ngoại biên Globulin miễn dịch, IgE tăng cao giảm bổ thể Tăng bạch cầu toan hay gặp Diễn biến xấu ngừng thuốc Hình ảnh MBH gồm tổn thương tế bào gan, ứ mật tăng sinh u hạt lan tỏa Có thể gây hoại tử tế bào gan nặng dẫn đến suy gan cấp nặng tử vong Acid valproic (Depakine) 28 Ở trẻ em, acid valproic thường dùng dạng muối sodium (Depakine) Biểu độc gan thường xảy tuần đầu điều trị, với biểu tăng men gan thường khơng có triệu chứng Nguy tổn thương tế bào gan chủ yếu xảy trẻ