CHUYÊN đề GAN mật VIÊM GAN tự MIỄN ở TRẺ EM

Theo tự kháng thể xuất hiện trong máu của bệnh nhân Gồm 2 tuýp [2] - Tuýp 1: Dương tính với kháng thể kháng nhân, kháng thể cơ trơn KTCT, tựkháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân tr

CHUYÊN ĐỀ GAN MẬT

VIÊM GAN TỰ MIỄN Ở TRẺ EM

Học viên: Vũ Hải Yến – BSNT 41 Nhi

Giảng viên hướng dẫn: TS BS Nguyễn Phạm Anh Hoa

HÀ NỘI - 2019

I GIỚI THIỆU

Viêm gan tự miễn là một bệnh viêm gan mạn tính hiếm gặp, gặp ở mọilứa tuổi, đặc trưng bởi hình ảnh viêm gan trên mô bệnh học, các tự kháng thểlưu hành, tăng IgG huyết thanh và không tìm thấy các nguyên nhân gây viêmgan khác Có ba trạng thái bệnh lý có cơ chế tự miễn bao gồm: viêm gan tựmiễn (VGTM), viêm xơ đường mật tự miễn, viêm gan tự miễn sau ghép gan[1] [2] Các trạng thái bệnh lý này có thể diễn biến một cách từ từ hoặc độtngột với hình ảnh của một viêm gan cấp tính

Đây là một bệnh viêm gan tiến triển, đáp ứng tốt với các thuốc ức chếmiễn dịch, nếu không được điều trị sẽ tiến triển thành bệnh gan giai đoạn cuối

và tiên lượng rất xấu Điều trị chuẩn là dùng steroids và azathioprine, có thểđạt thuyên giảm bệnh 80-90% [2] [3] Lựa chọn đầu tiên trong phác đồ điềutrị thay thế là budesonide hoặc cyclosporine, tuy nhiên, chưa có bằng chứngkhoa học chứng minh tính ưu việt của phác đồ thay thế so với phác đồ chuẩn.Phác đồ thay thế là cần thiết cho nhóm bệnh nhân không đáp ứng hoặc khôngdung nạp với phác đồ chuẩn

Hiện nay trên thế giới đang tồn tại rất nhiều phác đồ, khuyến cáo, đồngthuận trong điều trị viêm gan tự miễn Có những điểm thống nhất trong điềutrị, những cũng có một số điểm còn chưa được thống nhất Tuy nhiên, quantrọng nhất trong điều trị viêm gan tự miễn là cá thể hóa điều trị sẽ đem lại kếtquả đáp ứng điều trị cao cho bệnh nhân

II DỊCH TỄ HỌC

Viêm gan tự miễn là một bệnh lý tương đối hiếm với tỷ lệ 16-18/100000dân số ở Châu âu Gần đây, một số nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ mắc VGTM caohơn ở một số vùng như Alaska 42.9/100000 dân, New Zealand 24.5/100000.Một nghiên cứu tại Đan Mạch cho thấy trong suốt khoảng 20 năm có 1721bệnh nhân mắc VGTM với tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo thời gian, số bệnh

nhân VGTM tăng gần gấp đôi từ năm 1994 đến 2012, đến năm 2012 tỷ lệ mắctại Đan Mạch là 24/100000 dân [1]

Tỷ lệ mắc bệnh VGTM thay đổi theo dân tộc Người bản địa Alaska có tỷ

lệ mắc bệnh cấp tính khi khởi phát bệnh cao hơn Bệnh thường gặp và nặnghơn ở người thổ dân Bắc Mỹ Người Mỹ gốc Phi thường có xơ gan ở thờiđiểm đánh giá đầu tiên, bệnh nhân người gốc Tây Ban Nha có xét nghiệmsinh hóa và mô bệnh học biểu hiện tỷ lệ xơ gan và ứ mật cao Trong khi đóngười châu Á và người không phải Châu Âu tiên lượng điều trị rất kém.Những dữ liệu này cho thấy VGTM có kiểu hình lâm sàng đa dạng, tiên lượngkhác nhau tùy từng dân tộc, quốc gia Có thể sự khác nhau về khuynh hướng

di truyền, gen, cơ chế dược động học, yếu tố kinh tế xã hội, các dịch vụ chămsóc sức khỏe dẫn đến việc chẩn đoán chậm góp phần vào thay đổi tiên lượngbệnh của bệnh nhân ở thời điểm chẩn đoán [1]

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thậm chí ở tuổi sơ sinh [4] Trong hầu hết cácnghiên cứu, bệnh VGTM gặp nhiều nhất ở 2 lứa tuổi: trẻ em/vị thành niên vàtuổi trung niên (40-60 tuổi) Các nghiên cứu gần đây cho thấy có tỉ lệ gia tăng

số ca mắc VGTM ở người già trên 65 tuổi [4]

Bệnh gặp chủ yếu ở nữ với 78% bệnh nhân là nữ, tỷ lệ nam/nữ: 3.5/1.Phụ nữ mắc VGTM có tần suất mắc các bệnh tự miễn khác nhiều hơn namgiới [4]

Ở trẻ em, tỷ lệ VGTM ước tính khoảng 0.1-0.23/100000 trẻ VGTM lànguyên nhân thường gặp gây bệnh lý gan mạn tính ở trẻ em, ước tính 12%bệnh lý gan ở trẻ em [3] Theo nghiên cứu của Bệnh viện Gan mật trẻ em củaĐại học King cho thấy tỷ lệ trẻ em mắc VGTM tăng gấp 6 lần từ năm 1990sđến 2000s cho thấy nhận thức về bệnh VGTM đã tăng đáng kể, vì vậy màtăng số ca VGTM được chẩn đoán theo thời gian, cũng có thể tỷ lệ mắcVGTM ở trẻ em tăng thực sự theo thời gian [2]

III CƠ CHẾ BỆNH SINH

Nguyên nhân gây bệnh VGTM còn chưa rõ ràng, trong đó yếu tố ditruyền và yếu tố môi trường đã được chứng minh là có liên quan đến cơ chếbệnh sinh của VGTM Mô bệnh học đặc trưng của VGTM là sự thâm nhiễmdày đặc các tế bào đơn nhân quanh khoảng cửa, xâm lấn nhu mô gan bởi các

tế bào lympho T và lympho B, đại thực bào và tương bào Một kích thíchmạnh mẽ chưa được hiểu rõ có thể thúc đẩy sự hình thành phản ứng viêmkhổng lồ này gây hủy hoại tế bào gan

Cơ chế bệnh sinh VGTM được tóm tắt trong hình 1 : Peptide tự khángthể đặc hiệu được trình diện đến tế bào T tự nhiên bởi phân tử HLA type 2 của

tế bào trình diện kháng nguyên/ tế bào gai tế bào T tự nhiên hoạt hóa thànhcác dòng tế bào T khác nhau: Th1, Th2, Th17 phụ thuộc vào cytokin trongmôi trường (IL 12 cho Th1, IL 4 cho Th2, IL 1 beta, IL 6, IL 23 và TGF betacho Th17) và các tế bào T độc, tế bào lympho B để bắt đầu một loạt các phảnứng miễn dịch Tế bào T điều hòa kiểm soát các tế bào T ngăn ngừa sự hủyhoại quá mức, phân biệt với các tế bào T tự nhiên bởi TGF beta Tế bào Th 1bài tiết TNF alpha và IFN gamma có vai trò kích thích các tế bào lympho Tc

Tế bào Th 2 bài tiết IL 5, IL 10, IL 13 và sản xuất các tự kháng thể gián tiếpbởi các tế bào Lympho B Tế bào Th 17 sản xuất các IL 17A&F, IL 22, TNFalpha, IFN gamma và CCL 20 Tế bào T điều hòa ức chế các tế bào kích thíchnhằm duy trì cân bằng nội môi miễn dịch Nếu tế bào T điều hòa không điềutiết kịp, các cơ chế kích thích tăng lên sẽ gây viêm gan tự miễn và hủy hoại tếbào gan Tế bào Th 17 đống vai trò chính trong mô hình các bệnh lý tự miễnbao gồm cả VGTM Trong một số trường hợp dẫn đến tình trạng viêm khôngkiểm soát được gây suy gan tối cấp Tế bào T điều hòa cũng có thể chuyểndạng thành tế bào Th 17 trong môi trường mô gan bị viêm dưới tác động củacác cytokin viêm [6]

Hình 1: Cơ chế bệnh sinh viêm gan tự miễn

IV PHÂN LOẠI VIÊM GAN TỰ MIỄN

1 Theo tự kháng thể xuất hiện trong máu của bệnh nhân

Gồm 2 tuýp [2]

- Tuýp 1: Dương tính với kháng thể kháng nhân, kháng thể cơ trơn (KTCT), tựkháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính quanh nhân, và/hoặckháng kháng nguyên gan hòa tan/tụy gan

- Tuýp 2: Dương tính với kháng vi tiểu thể gan thận 1 và/hoặc kháng cytosolgan đặc hiệu

VGTM-1 ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi, với 2 đỉnh, một trong thời thơ ấuthanh thiếu niên và ở tuổi trưởng thành khoảng 40 tuổi

VGTM-2 ảnh hưởng chủ yếu đến trẻ em và thanh niên, rất hiếm gặp ởnhững người lớn tuổi Trong nhi khoa, VGTM-1 chiếm ít nhất hai phần ba cáctrường hợp và thường trong ở độ tuổi thanh thiếu niên, trong khi VGTM-2xuất hiện ở độ tuổi nhỏ hơn bao gồm cả trong giai đoạn bào thai IgG thường

tăng cao khi khởi phát ở cả hai loại, mặc dù 15% trẻ em bị VGTM-1 và 25%trẻ em bị

VGTM-2 có IgG trong phạm vi bình thường Bệnh nhi có IgG trongphạm vi bình thường lại đáp ứng tốt với điều trị

Mặc dù hầu hết bệnh nhân trưởng thành mắc VGTM-1 có diễn biếnbệnh mãn tính với các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn,đau bụng, và đau khớp , ở trẻ em và thanh thiếu niên, VGTM lại biểu hiện cáctriệu chứng này rầm rộ hơn

2 Phân loại các biến thể của VGTM

Các biến thể của VGTM bao gồm:

-Hội chứng chồng lấp xơ gan ứ mật nguyên phát – viêm gan tự miễn

• Đặc điểm mô học của VGTM, nhưng phát hiện huyết thanh học của xơgan ứ mật nguyên phát (dương tính với kháng thể kháng ti lạp thể (KTKTLT))

• Đặc điểm mô học của xơ gan ứ mật nguyên phát, nhưng phát hiện huyết thanhhọc của VGTM (dương tính với kháng thể kháng nhân (KTKN) hoặc KTCT,

âm tính với KTKTLT) Đôi khi được coi là viêm đường mật tự miễn hay viêmgan ứ mật nguyên phát âm tính với KTKTLT

-Hội chứng chồng lấp viêm xơ đường mật nguyên phát – viêm gan tự miễn

• Đặc điểm huyết thanh của VGTM, nhưng phát hiện mô học và bất thường trênhình ảnh đường mật đặc trưng của viêm xơ đường mật nguyên phát

V TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của VGTM rất đa dạng, từ không có dấu hiệu haytriệu chứng gì của bệnh lý gan đến rất nặng với các đợt cấp thậm chí tối cấpnhư viêm gan virus Xấp xỉ 25% bệnh nhân đến viện với các dấu hiệu khởiphát cấp tính viêm gan tự miễn tương tự các trường hợp viêm gan cấp tính docác nguyên nhân khác Bệnh nhân có thể đến trong bệnh cảnh cấp tính của

bệnh VGTM mạn tính hay một đợt cấp đơn thuần mà chưa có các dấu hiệubệnh mạn tính trên mô bệnh học Cần lưu ý rằng mộ số bệnh nhân đến viện ởđợt cấp tính của VGTM nhưng xét nghiệm các tự kháng thể ANA, SMA âmtính ở lần sàng lọc đầu tiên, nồng độ IgG bình thường, vì thế nhiều bác sỹ bỏqua chẩn đoán VGTM Ở một số bệnh nhân các xét nghiệm tự kháng thể chỉcho kết quả dương tính sau khởi phát bệnh vài tháng Vì vậy việc lưu ý đếnVGTM trước các trường hợp viêm gan cấp tính và/hoặc suy gan tối cấp rấtquan trọng vì nếu chậm trễ chẩn đoán và điều trị sẽ làm tiên lượng bệnh kém

đi rất nhiều nếu không được điều trị thuốc ức chế miễn dịch kịp thời [1]

Hầu hết ở người lớn mắc VGTM có diễn biến bệnh mạn tính với cáctriệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn đau bụng, đau khớp Tuynhiên ở trẻ em và trẻ vị thành niên, VGTM có nhiều kiểu hình tiến triển bệnh

dữ dội hơn Một nghiên cứu thuần tập lớn nhất Châu Âu đưa ra các loại hìnhkhởi phát bệnh VGTM ở trẻ nhỏ là:

- Bệnh biểu hiện cấp tính như viêm gan virus với triệu chứng không đặc hiệunhư mệt mỏi, nôn/buồn nôn, chán ăn, đau bụng, đau khớp sau đó là vàng da,tiểu sẫm màu, phân nhạt (40-50% VGTM - 1 và VGTM - 2)

- Suy gan tối cấp với bệnh não gan độ 2-4 ở thời điểm 2 tuần – 2 tháng từ khibắt đầu xuất hiện triệu chứng (3% VGTM - 1 và 25% VGTM - 2)

- Khởi phát âm thầm, đặc trưng bởi triệu chứng không đặc hiệu: mệt mỏi tiếntriển, vàng da tái phát, vô kinh, đau bụng, tiêu chảy, giảm cân kéo dài từ 6 thángđến vài năm trước khi chẩn đoán (40% VGTM - 1 và 25% VGTM - 2)

- Biến chứng của bệnh xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa (nôn máu do giãn

vỡ tĩnh mạch thực quản, lách to) mà không có tiền sử vàng da hoặc bệnh lýgan trước đó (10% cả 2 type)

- Tăng dần men gan mà không có triệu chứng hay dấu hiệu gì trên lâm sàng(không rõ tỷ lệ)

Từ đó có thể thấy các loại hình khởi phát VGTM ở trẻ nhỏ rất đa dạng,chúng ta cần nghi ngờ và loại trừ VGTM ở tất cả các trẻ đến khám với triệuchứng và dấu hiệu của bệnh lý gan kéo dài hoặc bệnh lý gan nặng Các đợtviêm gan cấp xen kẽ với cải thiện về lâm sàng và xét nghiệm sinh hóa mộtcách tự nhiên không thường gặp Các đợt viêm gan tái phát nhiều lần thườngdẫn đến trì hoãn trong chẩn đoán và điều trị bệnh VGTM Vì vậy, cần luônluôn nghi ngờ VGTM khi loại trừ các nguyên nhân gây viêm gan cấp có thểloại trừ được Ít nhất 1/3 trường hợp VGTM ở thời điểm chẩn đoán lần đầutiên đã có xơ gan bất kể triệu chứng xuất hiện theo 1 trong 5 loại hình khờiphát ở trên chỉ ra rằng quá trình bệnh đã diến tiến kéo dài trước khi được chẩnđoán Ở những bệnh nhân VGTM biểu hiện bệnh cấp tính thường đã có xơhóa tiến triển hoặc xơ gan khi sinh thiết gan [2]

Bệnh lý kèm theo: ở cả 2 type khi khác thác tiền sử gia đình thường cótiền sử bệnh lý tự miễn (40%) và xấp xỉ 20% bệnh nhân có rối loạn tự miễnkhác ở thời điểm chẩn đoán hoặc trong quá trình theo dõi tiến triển bệnh:viêm tuyến giáp (8%), suy giáp (23%), bệnh lý ruột viêm (18%), thiếu máutan máu, bạch biến, bệnh celiac (5-10%), đái tháo đường phụ thuộc insulin,bệnh Bech et, hội chứng Sjogren, viêm cầu thận, xuất huyết giảm tiểu cầutiên phát, cường giáp, mề đay, bệnh Addison (chủ yếu gặp ở VGTM - 2).Những bệnh lý này cần được phát hiện sớm để điều trị kịp thời Điều thú vị là

ở những bệnh nhân VGTM mắc kèm bệnh lý celiac khi điều trị bằng chế độ

ăn không có gluten cho thấy tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm sau điều trị rất caocho thấy tác dụng hỗ trợ lâu dài của chế độ ăn này trong bệnh VGTM [2].Một nghiên cứu trên 87 trẻ dưới 18 tuổi được chẩn đoán xác định và điềutrị VGTM tại khoa Gan trẻ em ở Khoa Y trường đại học Shiraz trong 10 năm

từ 2001-2010 với độ tuổi trung bình 10.1 ± 4.5 tuổi, nữ chiếm 64.4% cho thấy

về triệu chứng lâm sàng VGTM ở trẻ em rất đa dạng, có thể gặp các triệu

chứng không đặc hiệu với các mức độ nặng khác nhau như chán ăn, buồnnôn, đau bụng, mệt mỏi, ngứa, đau các khớp nhỏ Nghiên cứu cho thấy triệuchứng vàng da hay gặp nhất chiếm 87.4%, tiểu sậm màu 58.6%, nôn 47.1%,đau bụng 44.8% và không có ca nào có biểu hiện đau khớp, các triệu chứnglâm sàng gặp lần lượt theo bảng sau [5]:

Bảng 1: Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân viêm gan tự miễn

đỏ hệ thống 1.2%, bệnh lý cường giáp nguyên phát 1.2% Khi tiến hành khámlâm sàng triệu chứng vàng da cũng là dấu hiệu hay gặp nhất chiếm 70.1%,lách to 67.8%, gan to 20.7% và các dấu hiệu khác được trình bày trong bảngsau:

Bảng 2: Các dấu hiệu khi khám lâm sàng của bệnh nhân viêm gan tự miễn

347 ± 607 U/l) và AST (trung bình 405 ± 622) được thấy ở 100% bệnh nhân

Bảng 3: Các chỉ số xét nghiệm ở trẻ em viêm gan tự miễn

2.2.1 Giải phẫu bệnh

Sinh thiết gan ở thời điểm chẩn đoán được khuyến cáo nhằm mục đíchkhẳng định chẩn đoán và quyết định hướng và phác đồ điều trị Trong trườnghơp bệnh khởi phát cấp tính không thể sinh thiết gan ngay thì không được trìhoãn điều trị [6]

Viêm gan gian thùy là tiêu chuẩn chẩn đoán giải phẫu bệnh của VGTM

và thâm nhiễm tương bào là dấu hiệu điển hình Không có đặc điểm giải phẫubệnh nào điển hình cho VGTM, trường hợp không có sự thâm nhiễm tươngbào ở gan cũng không loại trừ được VGTM Thâm nhiễm bạch cầu ái toan,viêm gan tiểu thùy, hoại tử cầu nối, hoại tử đa thùy có thể thấy trong VGTM

U hạt hiếm gặp Các tổn thương ở khoảng cửa thường bài tiết ra ống mật Ởtất cả các mô bệnh phẩm VGTM kể cả trường hợp nhẹ nhất, xơ hóa luôn hiệndiện và với bệnh lý đang tiến triển xơ hóa cầu nối hoặc xơ gan có thể thấy.Nhìn chung, các tổn thương ở vùng trung tâm (zone 3) và các mô gan xungquanh cho thấy vị trí chuyển tiếp tới viêm gan gian thùy ở bệnh nhân VGTM

Các triệu chứng mô bệnh học khác nhau phụ thuộc vào hình thái khởiphát bệnh của mỗi bệnh nhân So sánh giữa mô bệnh học của bệnh nhân khởiphát âm thầm, mô bệnh học của bệnh nhân VGTM khởi phát với suy gannặng cấp tính cho thấy có viêm gan gian thùy và tiểu thùy nhiều hơn, hoại tử

tế bào gan, hoại tử trung tâm nhưng ít bị xơ hóa và xơ gan hơn so với khởiphát âm thầm

Hình 2: Viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tế bào lympho

Hình 3: Thâm nhiễm tương bào đặc trưng bời quầng tế bào chất

quanh nhân thâm nhiễm trong nhu mô gan

Hình 4: Hoại tử khoảng trung tâm zone 3 liên quan với thâm nhiễm

các tế bào đơn nhân

Tuy nhiên trong một số trường hợp trên mô bệnh học có cả đặc điểm môbệnh học của VGTM và các rối loạn khác như PSC, PBC hay viêm đườngmật tự miễn hoặc các hội chứng khác Một số đặc điểm như thiểu sản ốngmật, viêm đường mật phá hủy có thể chỉ ra sự tồn tại của một rối loạn khácngoài VGTM Trong trường hợp này ta dùng các bảng điểm để hỗ trợ chẩnđoán Với các đặc điểm mô bệnh học của gan nhiễm mớ, ứ sắt có thể gợi ýchẩn đoán khác như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh Wilson, bệnhviêm gan C, ngộ độc thuốc hay ứ đọng sắt có tính chất di truyền Theo nghiêncứu của Dehghani và cộng sự trên đối tượng trẻ em cho thấy có 74.7% bệnhnhân có bệnh phẩm sinh thiết gan là viêm gan mạn tính với thâm nhiễm tươngbào và tế bào lympho, kèm theo viêm gan gian thùy, tương ứng với đặc điểm

mô bệnh học của VGTM [5]

2.2.2 Các tự kháng thể trong VGTM [7]

ANA, SMA, anti LKM1, anti LC 1 là 4 tự kháng thể thường được sửdụng để chẩn đoán VGTM Ở phía Bắc Mỹ 96% người trưởng thành dươngtính với ANA, SMA hoặc cả 2, chỉ 4% dương tính với anti LKM 1 và/hoặcanti LC1 Các tự kháng thể không đặc hiệu với VGTM Hơn nữa nếu hiệu giá

tự kháng thể thấp cũng không loại trừ được VGTM cũng như hiệu giá khángthể cao cũng không chẩn đoán xác định được nếu không có các triệu chứnglâm sàng và xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán khác Hiệu giá tự kháng thể ở ngườitrưởng thành tương quan với mức độ nặng của bệnh, diễn biến lâm sàng, đápứng với điều trị Ở trẻ em, hiệu giá tự kháng thể là marker hữu ích đánh giámức độ hoạt động của bệnh, theo dõi đáp ứng với điều trị Hiệu giá tự khángthể có ý nghĩa ở người lớn là 1/40 trong khi đó ở trẻ em thấp hơn: 1/20 vớiANA và SMA, 1/10 với anti LKM1 vì phản ứng tự kháng thể không phổ biến

ở trẻ em Nếu hiệu giá anti LKM 1 cao hỗ trợ mạnh mẽ cho chẩn đoán VGTMngay cả khi sinh thiết gan không thấy các đặc điểm mô bệnh học đặc trưngcủa VGTM.

Bảng 4: Các tự kháng thể trong viêm gan tự miễn

Do thu ốcVGB, VGCBệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu

Chẩn đoánVGTM - 1

Tiên lượngmức độ nặng,tái phát, phụthuộc điều trị

ASGPR Asialoglycoprotein receptor VGTM, PBC, VG do thuốc, VG BCD

Tiên lượngmức độ nặng,tái phát, môbệnh họcLKM2 Cytochrome P450 2C9 VG do Ticrynafen Không

LM Cytochrome P450 1A2 VG do dihydralazine,

VG APECED

Chẩn đoán

VG APECED

Theo nghiên cứu của Dehghani và cộng sự trên đối tượng trẻ em chothấy tỷ lệ ANA, SMA, anti LKM 1 dương tính ở 22.6%, 41.5%, 15% Có 6trường hợp có ANA và SMA cùng dương tính Theo đó có 36/68 bệnh nhânVGTM type 1 (nữ chiếm 69.4%), 6/68 bệnh nhân VGTM type 2 (nữ chiếm50%) và 26/68 (29.9%) bệnh nhân có kết quả âm tính [5] Mặc dù các xétnghiệm tự kháng thể không phải là xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán VGTM,tuy nhiên nó có vai trò trong hỗ trợ chẩn đoán VGTM Các xét nghiệm tựkháng thể ban đầu được sử dụng để chẩn đoán VGTM đó là: kháng thể khángnhân ANA, kháng thể kháng tế bào cơ trơn SMA, kháng thể kháng tiểu vi thểgan thận type 1 LKM 1 và kháng thể kháng ty thể AMA Kết quả của các xétnghiệm này hỗ trợ trực tiếp cho chẩn đoán, nếu dương tính với một trong 4 tựkháng thể trên ta cần tìm thêm các yếu tố khác để hỗ trợ chẩn đoán AIH hoặc

Xơ gan mật tiên phát PBC Nếu kết quả âm tính, ta cần đánh giá các tự khángthể khác: kháng thể kháng actin F-actin, kháng nguyên gan/tụy hòa tanSLA/LP, LC-1, LKM-3, PDH-E2, pANCA, kết quả của các xét nghiệm tựkháng thể này có thể gợi ý chẩn đoán khác như xơ hóa đường mật tiên phátPSC hay viêm gan mạn tính không rõ nguyên nhân pANCA không điển hìnhđược coi là tự kháng thể đặc hiệu cho PSC và bệnh lý ruột viêm nhưng lạithường xuất hiện ở bệnh nhân VGTM, đôi khi là tự kháng thể duy nhất pháthiện được, thường không cùng tồn tại với anti LKM 1

3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán VGTM dựa trên sự kết hợp giữa lâm sàng, xét nghiệm sinhhóa, xét nghiệm miễn dịch, đặc điểm mô bệnh học và loại trừ các bệnh lý gankhác có cùng đặc điểm huyết thanh, đặc điểm giải phẫu bệnh tương tự VGTMnhư viêm gan B, C, E, Wilson, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh lýgan do thuốc Sinh thiết gan cần làm để chẩn đoán xác định bệnh, đánh giámức độ nặng của tổn thương gan

Vì không có một xét nghiệm đặc hiệu duy nhất nào được dùng để chẩnđoán VGTM, do đó hiệp hội viêm gan tự miễn quốc tế (IAIHG: InternationalAutoimmune Hepatitis Group) đã đưa ra một hệ thống thang điểm để so sánh

và nghiên cứu bao gồm các điểm tích cực và tiêu cực, tổng điểm đưa ra mộtchỉ số chẩn đoán xác định VGTM hoặc chẩn đoán có thể VGTM Một hệthống tính điểm đơn giản hóa được công bố phù hợp hơn với thực hành lâmsàng Thang điểm này phù hợp với trẻ vị thành niên, cả trường hợp viêm gantối cấp Hơn nữa, để chấn đoán VGTM các nồng độ kháng thể ở trẻ em thấphơn so với mức cut off của người lớn Hệ thống IAIHG còn cho phép chẩnđoán phân biệt VGTM và ASC mà bình thường ta chỉ có thể chẩn đoán phânbiệt được dựa vào chụp đường mật

Bảng 5: Hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Viêm gan tự miễn quốc tế 1993

Sinh thiết gan

Viêm gan gian thùy mức độ hoạtđộng trung bình hoặc nặng có thểkèm theo viêm tiểu thùy, hoại tửcầu nối khoảng cửa nhưng khôngtổn thương đường mật

Tương tự chẩn đoán xácđịnh

Sinh hóa

Thay đổi men gan, đặc biệt GGTkhông tăng nhiều Alpha trypsin,đồng, ceruloplasmin bình thường

Tương tự chẩn đoán xácđịnh nhưng với trườnghợp nồng độ đồng,ceruloplasmin bấtthường cần loại trừWilson

Miễn dịch

Nồng độ globulin hoặc gammaglobulin hoặc IgG toàn phần > 1.5bình thường

Nồng độ globulin hoặcgamma globulin hoặcIgG toàn phần tăng trênngưỡng bình thường

Tự kháng thể

Dương tính với ANA, SMA, antiLKM1 ở ngưỡng > 1/80 Ở trẻ emngưỡng thấp hơn đặc biệt với antiLKM 1 Âm tính với AMA

Tương tự chẩn đoán xácđịnh với ngưỡng >1/40.Trường hợp âm tínhnhưng dương tính vớicác tự kháng thể đặchiệu khác trong bài đãnhắc tơi

Vi rút Âm tính với viêm gan A, B, C Tương tự chẩn đoán xácđịnh

Các nguyên

nhân khác

Lượng rượu tiêu thụ < 25g/ngàyKhông có tiền sử sử dụng thuốcđộc gan

Lượng rượu tiêu thụ

> 50 g/ngày

Có tiền sử sử dụngthuốc độc gan

Hệ thống tính điểm này đã được sửa đổi để phát triển như một công cụnghiên cứu đảm bảo tính tương đương của các quần thể nghiên cứu trong các thửnghiệm lâm sàng và cũng được sử dụng trong các trường hợp khó chẩn đoán

Bảng 6: Hệ thống tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Viêm gan tự miễn quốc tế

Anti SLA, anti actin, anti LC1, pANCA

+2

Gamma globulin hoặc

IgG trên ngưỡng bình

thường

>2 +3

Giải phẫu bệnh

Viêm gan gian thùy +3

Không +1 Điểm sau điều trị:

Rượu <25g/ngày +2 Chẩn đoán xác định: >17

>50g/ngày 2 Chẩn đoán có thể: 12-17Một hệ thống cho điểm đơn giản được thiết lập năm 2008 được hìnhthành giúp cho việc dễ dàng áp dụng trong thực hành lâm sàng:

Bảng 7: Tiêu chuẩn chẩn đoán đơn giản hóa của Hội Viêm gan tự miễn

quốc tế 2008

Nồng độ IgG hoặc

gamma globulin

>ngưỡng tối đa của bình thường +1

>1.1 x ngưỡng tối đa của bình thường +2Sinh thiết gan

Với tiêu chuẩn chẩn đoán này, chẩn đoán xác định VGTM nếu tổngđiểm 7 Chẩn đoán có thể VGTM nếu tổng điểm 6 Trong đó mô bệnh họcđiển hình cho VGTM là: viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tương bào hoặclympho ở khoảng cửa, hình ảnh hoa hồng Mô bệnh học không điển hình là cócác dấu hiệu của một bệnh lý khác như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu Việc sử dụng các thang điểm này hữu ích khi chẩn đoán VGTM ở trẻ nhỏ,tuy nhiên còn nhiều hạn chế Ở trẻ em rất khó để chẩn đoán phân biệt VGTMvới Viêm xơ đường mật tiên phát hoặc phát hiện VGTM chồng chéo với viêmđường mật tự miễn Chẩn đoán các trường hợp viêm gan tối cấp chưa đượcxác định rõ vì ngưỡng nồng độ tự kháng thể 1/40 cao hơn so với trẻ em (1/20với ANA và SMA, 1/10 với anti LKM 1) Vì vậy tiêu chuẩn mô bệnh họcthường được sử dụng trong chẩn đoán VGTM ở trẻ em với độ đặc hiệu cao(81-99%) và khả năng dự đoán cao (62-91%), tuy nhiên độ nhạy thấp (36-57%) [8]

VI ĐIỀU TRỊ

Trên thế giới có nhiều phác đồ điều trị viêm gan tự miễn, điển hình cócác phác đồ sau:

Thế giới:

- International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG): A consensus statement

on liver autoimmune serology (2004)

Châu Âu:

- European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology andNutrition (ESPGHAN): Position statement for the diagnosis andmanagement of pediatric autoimmune liver disease (2018)

- European Association for the Study of the Liver (EASL): Clinical practiceguidelines on autoimmune hepatitis (2015)

- EASL: Clinical practice guideline for the management of cholestatic liverdiseases (2009)

Vương Quốc Anh

- British Society of Gastroenterology (BSG): Guidelines for the management

of autoimmune hepatitis (2011)

Nhật Bản

- Ministry of Health, Labor and Welfare Research on overcoming intractablediseases: Autoimmune hepatitis (AIH) clinical practice guidelines, 2013(published 2014)

Bảng 8: Mức độ bằng chứng được sử dụng theo EASL [1]

I Bằng chứng từ nghiên cứu được thiết kế ngẫu nhiên, có đối chứng

II – 1 Bằng chứng từ nghiên cứu được thiết kế có đối chứng nhưng khôngngẫu nhiên.

II – 2 Bằng chứng từ nghiên cứu thuần tập hoặc bệnh chứng của một

nhóm nghiên cứu hoặc đa trung tâm

II – 3 Bằng chứng từ nghiên cứu qua hàng chuỗi thời gian có can thiệp

hoặc không có can thiệp

III Bằng chứng từ ý kiến của chuyên gia, dựa vào lâm sàng, mô tả hay

tổng kết một nhóm

Bảng 9: Mức độ bằng chứng theo Hoa Kỳ [9]

A Dữ liệu có từ nhiều nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên hoặc các phântích gộp

B Dữ liệu có từ một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên hoặc các nghiêncứu lâm sàng lớn không ngâu nhiên.