NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN NGỌC NHËN XÐT KÕT QUả ĐIềU TRị BệNH MAPLE SYRUP URINE TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG CNG LUN VN THC S Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN NGC NHậN XéT KếT QUả ĐIềU TRị BệNH MAPLE SYRUP URINE TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyờn ngnh: Nhi khoa Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Phú Đạt TS Nguyễn Ngọc Khánh HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT BCAA Branched-chain aminoacids (Các acid amin phân nhánh huyết tương) BCKAD Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex (phức hợp alpha ketoacid dehyrogenase phân nhánh) BCKAs Branched-chain ketoacids (ketoacids phân nhánh) DNPH Dinitrophenylhydrazine MSUD Maple syrup urine disease (Bệnh nước tiểu siro phong) RlCHBS Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Maple syrup urine disease (MSUD) bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), chất bệnh giảm hoạt độ α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branched-chain α-ketoacid dehydrogenase: BCKD) Đây enzym thứ hai chu trình giáng hóa acid amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine valine [1] Năm 1954, lần J Menkes mô tả tình trạng rối loạn thần kinh tiến triển gia đình có bị bệnh với hợp chất lạ nước tiểu, rối loạn sau xác định MSUD [2] MSUD bệnh với tỷ lệ mắc 1:185000 trẻ sơ sinh sống, số nhóm người Mennonite vùng Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan, Iowa Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển 1:10 với tỷ lệ mắc bệnh 1:380 trẻ sơ sinh[1] Các biểu lâm sàng MSUD khác bệnh nhân, nhiên có kiểu hình lâm sàng phân biệt dựa tuổi khởi phát bệnh, mức độ nghiêm trọng triệu chứng đáp ứng điều trị thiamine Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung bình, thể đợt, thể đáp ứng với thiamine thể thiếu hụt E3 Nếu khơng điều trị, tích lũy acid amin leucine, isoleucine, valine keto acid chúng dẫn tới bệnh lý não thoái hóa thần kinh tiến triển trẻ nhỏ [1] Sự ứ đọng acid amin acid cetonic tương ứng chúng gây bệnh não thối hố thần kinh tiến triển khơng điều trị trẻ nhỏ, từ gây hậu nặng nề cho trẻ gánh nặng cho gia đình xã hội Chẩn đốn sớm có chế độ ăn hợp lý giúp phòng ngừa biến chứng đứa trẻ phát triển trí thơng minh bình thường Việc chẩn đốn sớm can thiệp chế độ ăn phòng biến chứng cho phép trẻ phát triển trí tuệ bình thường.Hiện nay, MSUD bổ sung vào nhiều chương trình sàng lọc sơ sinh, kết sơ trẻ chẩn đoán MSUD chưa có triệu chứng có kết tốt so với trẻ chẩn đoán sau xuất triệu chứng Việc chẩn đốn MSUD sau sinh khó, bệnh có tỉ lệ tử vong cao Ở Việt Nam nay, chưa có nghiên cứu sâu MSUD Do đó, để góp phần hồn thiện kiến thức MSUD, giúp bác sĩ nhi khoa tiếp cận chẩn đoán có hướng xử trí kịp thời với MSUD làm giảm tỉ lệ tử vong, di chứng cải thiện chất lượng sống bệnh nhân, đề tài tiến hành nghiên cứu “Nhận xét kết điều trị Maple syrup urine disease Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu sau: Nhận xét kết điều trị “Maple syrup urine disease” Bệnh viện Nhi Trung ương Tìm hiểu số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị “Maple syrup urine disease” Chương TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh thuật ngữ Achibald Garrod đưa để mô tả bệnh lý di truyền phân tử rối loạn cấu trúc gen dẫn tới khiếm khuyết khác q trình chuyển hóa thiếu enzym, receptor, protein vận chuyển đồng yếu tố (Cofactor) [3],[4] Theo nhà hố sinh, RLCHBS nhóm bệnh lý thiếu hụt enzym q trình đồng hố dị hoá chất dinh dưỡng chất tạo lượng Nguyên nhân thiếu enzym đặc hiệu đồng yếu tố [4],[5],[6] Cho đến nay, khoảng 1000 loại RLCHBS phát Có nhiều cách phân loại bệnh RLCHBS khác cách phân loại theo hóa sinh bệnh học sinh lý bệnh học có ý nghĩa thực tiễn lâm sàng sử dụng nhiều [5] 1.2 Lịch sử phát bệnh Năm 1954, Menkes cộng báo cáo trường hợp trẻ nhũ nhi gia đình tử vong thời kì sơ sinh có biểu tổn thương thần kinh tiến triển [2] Cả trường hợp khoẻ mạnh sau sinh khởi phát triệu chứng vào ngày thứ đến ngày thứ 5, sau tiến triển nhanh chóng đến tử vong vòng tuần Các dấu hiệu sớm bao gồm bú kém, phản xạ Monro nhịp thở không Tiếp theo co cứng toàn thể Các dấu hiệu thần kinh khu trú liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không ghi nhận Dịch não tuỷ bệnh nhi bình thường tế bào nồng độ glucose Thăm khám lâm sàng xét nghiệm loại trừ nguyên nhân sang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, dị tật não bẩm sinh rối loạn chuyển hoá hạ đường huyết, hạ canxi Các xét nghiệm thơng thường nước tiểu khơng phát đặc biệt Điểm đặc biệt nước tiểu bệnh nhi mơ tả có mùi đặc biệt giống mùi siro phong Đây loại siro làm từ nhựa phong, chất suốt không mùi đun lên lại có mùi đặc trưng Vì vậy, bệnh đặt tên “maple syrup urine disease” Những năm sau đó, Dancis cộng tìm chế bệnh sinh ứ đọng acid amin chuỗi nhánh acid α cetonic tương ứng Năm 1960, Dancis chứng minh khiếm khuyết enzyme MSUD mức phản ứng khử nhóm carboxyl acid amin chuỗi nhánh [7] Sau Snyderman cộng khởi xướng thành cơng chế độ ăn kiêng để điều trị thành công MSUD cách hạn chế acid amin chuỗi nhánh thức ăn Năm 1971, Scriver cộng báo cáo trường hợp đáp ứng với điều trị thiamin 1.3 Dịch tễ học 1.3.1 Tình hình giới MSUD bệnh với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 trẻ sơ sinh sống MSUD hậu đột biến tích lũy (c.1312T>A) BCKDHA (E1a), nhiên số quần thể tỉ lệ cao ví dụ Pennsylvannia, Kentucky, NewYork, Indiaria, Wisconsin, Michigan, Iowa Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển 1: 10 tỷ lệ mắc bệnh 1: 380 trẻ sơ sinh [1] 1.3.2 Tình hình Việt Nam Tại Việt Nam theo báo cáo Nguyễn Thu Nhạn cộng sự, từ năm 2006-2009 bệnh viện: Bệnh viện Nhi Trung ương, Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, Bệnh viện Nhi đồng I, Khoa Nhi Bệnh viện đa khoa tỉnh Lâm Đồng, tỉ lệ mắc bệnh RLCHBS nhóm nguy cao 1,06%, tỉ lệ mắc RLCHBS acid hữu 64,7%, RLCHBS aid amin 15,3%, RLCHBS acid béo 20% 10 1.4 Cơ chế bệnh sinh 1.4.1 Cơ chế di truyền Bệnh Maple Syrup Urine gây thiếu hụt phức hợp enzyme BCAD có vai trò chuyển hoá acid amin chuỗi nhánh nằm nhiễm sắc thể thường số 19 Do bệnh lý di truyền theo quy luật Menđen gen lặn NST thường Đối với gia đình có bố mẹ mang gen bệnh thể dị hợp tử khả sinh bị bệnh 25%, khả sinh hoàn toàn khoẻ mạnh 25%, khả sinh lành mang gen bệnh 50% (theo sơ đồ đây) 1.4.2 Chuyển hoá acid amin thể Hầu hết acid amin thể thoái hoá theo đường chung bao gồm q trình: • Q trình trao đổi amin: acid amin loại nhóm amin cách vận chuyển nhóm amin đến C α acid α – cetonic khác nhờ enzyme transaminase 42 CT scanner MRI Bất thường Bình thường Nhận xét: Số lượng Tỷ lệ 43 3.3 Tìm hiểu số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị Maple syrup urine disease 3.2.1 Liên quan sàng lọc sơ sinh kết điều trị Bảng 3.12 Liên quan sàng lọc sơ sinh kết điều trị Tử v o n g Sống có di chứng Sống khơng có di chứng Sàng lọc sơ sinh Không sàng lọc sơ sinh Nhận xét: 3.2.2 Liên quan ngày xuất triệu chứng kết điều trị Bảng 3.13 Liên quan ngày xuất triệu chứng kết điều trị Tử v o n g Sống có di chứng Sống khơng có di chứng 1 Nhận xét: 3.2.6 Liên quan lọc máu kết điều trị Bảng 3.17 Liên quan lọc máu kết điều trị 45 Tử v o n g Sống có di chứng Sống khơng có di chứng Có lọc máu Khơng lọc máu Biểu đồ 3.6 Lọc máu kết điều trị Nhận xét: 46 3.2.7 Liên quan số đợt cấp kết điều trị Bảng 3.18 Liên quan số đợt cấp kết điều trị Số đợt Tử vong c ấ % p N ≥3 Nhận xét: Sống có di chứng N % Sống khơng có di chứng N % 3.2.8 Liên quan nồng độ Leucine kết điều trị Bảng 3.17 Nồng độ Leucine máu kết điều trị Tử vong Sống có di chứng Sống khơng có di chứng Leucine< 285 Leucine≥28 Nhận xét: 3.2.9 Liên quan nồng độ Isoleucine kết điều trị Bảng 3.19: Nồng độ Leucine máu kết điều trị Tử v o n g Isoleucine< 200 Isoleucine≥20 Sống có di chứng Sống khơng có di chứng 47 Nhận xét: 48 3.2.10 Liên quan tỷ lệ Valine/Leucine kết điều trị Bảng 3.20 Tỷ lệ Valine/Leucine máu kết điều trị Tử v o n g Valine/Leucine< Valine/Leucine ≥2 Nhận xét: Sống có di chứng Sống khơng có di chứng 49 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN So sánh tương đồng kết nghiên cứu với số báo cáo nghiên cứu trước 4.1 Thông tin chung đối tượng nghiên cứu 4.1.1 Tuổi 4.1.2 Giới 4.1.3 Tuổi xuất triệu chứng 4.1.4 Tiền sử 4.2 Đánh giá kết điều trị 4.2.1 Số bệnh nhân chẩn đoán điều trị qua năm 4.2.2 Kết điều trị 4.2.3 Số đợt cấp bệnh nhân 4.2.4 Nồng độ Leucin máu 4.2.5 Nồng độ Isoleucine máu 4.2.6 Tỷ lệ Valine/ Leucine 4.2.7 Phát triển thể chất 4.2.8 Phát triển tâm thần vận động 4.2.9 Bất thường CT Scanner MRI 4.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị MSUD 4.3.1 Mối liên quan sàng lọc sơ sinh kết điều trị 4.3.2 Mối liên quan ngày xuất triệu chứng kết điều trị 4.3.3 Mối liên quan tuổi chẩn đoán xác định bệnh kết điều trị 4.3.4 Mối liên quan tình trạng nhiễm trùng kết điều trị 4.3.5 Mối liên quan số đợt cấp kết điều trị 50 4.3.6 Mối liên quan lọc máu liên tục kết điều trị 4.3.7 Mối liên quan tuân thủ chế độ ăn kết điều trị 4.3.8 Mối liên quan nồng độ Leucine kết điều trị 4.3.9 Mối liên quan nồng độ Isoleucine kết điều trị 4.3.10 Mối liên quan nồng độ Valine kết điều trị 51 DỰ KIẾN KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Strauss KA, Puffenberger EG, Morton DH (2006), “ Maple syrup urine disease”, In: GeneReviews [Internet], Seatle (WA): University of Washington, Seattle; 1993, editors: pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K Menkes JH, Hurst PL, Craig JM (1954) “ A new syndrome: progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual substance”, J.Pediatr, Vol 14, pp 462-467 Andreas Schulze, Martin Lindner, Dirk Kohlmuller, et al (2003), “ Expanded newborn screening for inborn errors of metabolism by electrospray ionization- Tandem Mass Spectrometry: Results outcome and implications”, J.Pediatrics, Vol 11, pp 1399-1406 Clark J.P.R (2002), “A clinical guide to inherited metabolic diseases 2nd ed”, Cambridge University Press, pp 255273 Archibald Garrod’s (1958) ), “Inborn Errors of metabolism”, The American Journal of Human Genetics, Vol 10, pp 385-397 Archibald E.Garrod (2002), “The incidence of Alkaptouria: a study in clinical individually”, Yale Journal of Biology and Medicine, vol 57, pp 221-231 Dancis J, Levits M, Westall RG Maple syrup urine disease: branchedchain keto-aciduria Pediatrics 1960 Jan 25:72-9 PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU A HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân: Ngày sinh: Ngày tháng năm Tuổi: Giới: Nam Nữ 1.Kinh Dân tộc khác Dân tộc Họ tên bố: Trình độ văn hóa: Nghề nghiệp: Họ tên mẹ: Trình độ văn hóa: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Địa báo tin: 10 Ngày vào viện: 11 Ngày viện: 12 Mã bệnh án: B CHUYÊN MÔN I TIỀN SỬ SĐT: Sản khoa: Con thứ: Tuổi thai: Non tháng Đủ tháng Cách đẻ: Đẻ thường Đẻ mổ Can thiệp Cân nặng sơ sinh: Ngạt sơ sinh: Có Không Tiền sử phát triển triển tâm thần vận động Chậm phát triển tâm thần vận động Phát triển tâm thần vận động bình thường Gia đình: Anh chị em ruột có triệu chứng lâm sàng tương tự Có Khơng Anh chị em ruột tử vong khơng rõ ngun nhân Có Khơng Hơn nhân cận huyết Có Khơng Sơ đồ phả hệ II BỆNH SỬ Lý vào viện: Tuổi xuất triệu chứng đầu tiên: Thời gian diễn biến bệnh: Số lần nhập viện điều trị: ngày tuổi III LÂM SÀNG Cân nặng: gram Bình thường (≤ -2SD – 2SD) Dưới mức bình thường ( < -2SD) Chiều cao: cm Bình thường(≤ -2SD – 2SD) Dưới bình thường( < -2SD) Nhiệt độ: Số lượng bạch cầu: Bạch cầu đa nhân trung tính: Bạch cầu lympho: CRP: Lecine: µmol Isoleucine: µmol Valine: µmol Lọc máu liên tục : Có Khơng 10 Tn thủ chế độ ăn : Có Khơng 11 Xquang ngực : 12 Siêu âm thóp : 13 CT scanner : 14 MRI : 15 Xét nghiệm di truyền : 16 Test Denver II : + Cá nhân xã hội : + Vận động tinh : + Vận động thơ + Ngơn ngữ : Nói : Hiểu : 17 Kết điều trị : Tử vong Sống có di chứng Sống khơng có di chứng ... syrup urine disease Bệnh viện Nhi Trung ương với hai mục tiêu sau: Nhận xét kết điều trị Maple syrup urine disease” Bệnh viện Nhi Trung ương Tìm hiểu số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị Maple. .. TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN NGỌC NHËN XÐT KÕT QUả ĐIềU TRị BệNH MAPLE SYRUP URINE TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyờn ngnh: Nhi khoa Mó s: CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa... cứu - Bệnh được chẩn đoán điều trị Maple syrup urine disease Bệnh viện Nhi Trung Ương - Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh nhân chẩn đoán xác định Maple syrup urine disease xét nghiệm định lượng acid amin