ÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL ECHO (IN OUT PHASE) CỘNG HƯỞNG từ để đo tỷ lệ NHIỄM mỡ TRONG GAN và đối CHIẾU với CHỈ số GAN NHIỄM mỡ TRÊN SINH hóa (FLI) ở BỆNH GAN NHIỄM mỡ KHÔNG DO rượu

PHÍ TRỌNG HIẾUÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL-ECHO IN-OUT PHASE CỘNG HƯỞNG TỪ ĐỂ ĐO TỶ LỆ NHIỄM MỠ TRONG GAN VÀ ĐỐI CHIẾU VỚI CHỈ SỐ GAN NHIỄM MỠ TRÊN SINH HÓA FLI Ở BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO

PHÍ TRỌNG HIẾU

ÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL-ECHO (IN-OUT PHASE) CỘNG HƯỞNG TỪ ĐỂ ĐO TỶ LỆ NHIỄM MỠ TRONG GAN VÀ ĐỐI CHIẾU VỚI CHỈ SỐ GAN NHIỄM MỠ TRÊN SINH HÓA (FLI) Ở BỆNH GAN NHIỄM MỠ

KHÔNG DO RƯỢU

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2018

PHÍ TRỌNG HIẾU

ÁP DỤNG CHUỖI XUNG DUAL-ECHO (IN-OUT PHASE) CỘNG HƯỞNG TỪ ĐỂ ĐO TỶ LỆ NHIỄM MỠ TRONG GAN VÀ ĐỐI CHIẾU VỚI CHỈ SỐ GAN NHIỄM MỠ TRÊN SINH HÓA (FLI) Ở BỆNH GAN NHIỄM MỠ

KHÔNG DO RƯỢU

Chuyên ngành: Chẩn đoán hình ảnh

Mã số: 60720166

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Hoàng Đình Âu

Hà Nội - 2018

FLI Chỉ số chất béo gan (Fatty Liver Index)

NAFLD Gan nhiễm mỡ không do rượu (Non- alcohol fatty liver disease)NAFL Gan nhiễm mỡ đơn thuần (Nonalcoholic Fatty Liver)

NASH Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu

(Non-alcoholic steatohepatitis)MRI Cộng hưởng từ (Magnetic Resnance Imaging)

MRS Cộng hưởng từ phổ

EPI Echo planar inmaging (Kỹ thuật điểm vang đồng phẳng)

GRE Gradient Echo (Chuỗi xung điểm vang thang từ)

IP Trong pha (In Phase)

OOP Đối pha hay ngoài pha (Out of Phase)

MGRE Multiecho Gradient Echo

SE Spin Echo (Chuỗi xung điểm vang spin)

SGRE Single echo Gradient Echo

TE Echo time (thời gian phản hồi hay thời vang)

TR Repertitoin time (Thời kích, hay thời lặp)

HCRLCH Hội chứng rối loạn chuyển hóa

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU 6

1.1.1 Định nghĩa: 6

1.1.2 Sinh lý bệnh học: 7

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu 8

1.1.4 Tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu 10

1.3 DỊCH TỄ HỌC 11

1.4 CHẨN ĐOÁN 12

1.4.1 Lâm sàng: 12

1.4.2 Cận lâm sàng: 12

1.4.2.1 Hội chứng rối loạn chuyển hóa: 13

1.4.2.2 Chỉ số gan nhiễm mỡ (FLI = Fatty liver index) 14

1.4.3 Sinh thiết 15

1.4.4 Siêu âm 16

1.4.5 Siêu âm đàn hồi FibroScan: 17

1.4.6 Cắt lớp vi tính: 18

1.5 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU.19 1.5.1 Điều trị các yếu tố nguy cơ 19

1.5.2 Điều trị giảm cân: 19

1.5.3 Các thuốc điều trị: chưa có điều trị đặc hiệu 19

1.5.4 Điều trị phẫu thuật: 19

1.6 CỘNG HƯỞNG TỪ (MRI) 20

1.6.1 Xóa mỡ đơn thuần (Fat-suppressed techniques) 21

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bênh nhân nghiên cứu 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.2.1 Phương pháp 26

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 27

2.2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 27

2.2.4 Kỹ thuật nghiên cứu và đánh giá kết quả 28

2.2.4.1 Phương tiện nghiên cứu 28

2.2.4.2 Chuẩn bị bệnh nhân 28

2.2.4.3 Kỹ thuật tiến hành 29

2.2.4.4 Đánh giá kết quả 29

2.3 PHÂN TÍCH, XỬ LÝ SỐ LIỆU 29

2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 29

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1.Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ trên hình ảnh cộng hưởng từ 30

3.1.1 Chỉ số sinh trắc 30

3.2.Sự liên quan gan nhiễm mỡ với FLI 35

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 36

KẾT LUẬN 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

TÊN HÌNH

Trang

Hình 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu 8

Hình 1.2: Hình ảnh các mức độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm 15

Hình 1.3: Hình ảnh sonoelastography 16

Hình 1.4 Hình ảnh CT Scanner 17

Hình 1.5 Fat saturation/Water excitation 19

Hình 1.6 Mô tả vector về tín hiệu độ lớn từ chuỗi xung IP và OP 22

Hình 1.7 Thu nhận Dixon đa điểm 22

TÊN BẢNG Trang

Bảng 1.1 Phân loại nhóm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

(NAFLD) và các nhóm bệnh gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác 10

Bảng 3.2 Tỷ lệ các mức độ mắc bệnh gan nhiễm mỡ trên CHT 29 Bảng 3.3 Tỷ lệ các mức độ mắc bệnh gan nhiễm mỡ theo BMI 30 Bảng 3.4 Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ theo bệnh rối loạn

Bảng 3.6 Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ có viêm hay không

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của cácchất béo Gan nhiễm mỡ không do rượu là tình trạng tích lũy của tế bào mỡtrên 5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5gram mỡ trong 100gram trọng lượnggan những người uống rượu không quá 20gram/ngày (đối với nữ giới) vàkhông quá 30gram/ngày (đối với nam giới) [1] Gan nhiễm mỡ có thể là mộtkết quả của rất nhiều bệnh, bao gồm gan nhiễm mỡ do nghiện rượu(Alcoholic Fatty Liver: AFL ) và gan nhiễm mỡ không do rượu ( Non-alcohoclic Fatty Liver Disease )

Gan nhiễm mỡ không do rượu được chia thành 2 loại: Gan nhiễm mỡđơn thuần (Simple Steatosis) và viêm gan nhiễm mỡ ( Non-alcoholicSteatohepatitis: NASH) Các nghiên cứu cho thấy gan nhiễm mỡ là nguyênnhân hàng đầu về ghép gan ở các nước Âu Mỹ [2] Bệnh có mối liên quanmật thiết đến hội chứng rối loạn chuyển hóa [3]và đái tháo đường type 2 [4]

Biểu hiện lâm sàng của gan nhiễm mỡ không đặc hiệu ngoài tình trạngquá cân của bệnh nhân Chẩn đoán gan nhiễm mỡ thường dựa vào xét nghiệmsinh hóa máu Có các bộ xét nghiệm đánh giá tình trạng gan nhiễm mỡ nhưFatty Liver Index (FLI) do các tác giả Mỹ [5], Fatty Liver Score (FLS) docác tác giả châu Âu [6] và một số bộ xét nghiệm khác nhưng phản ánh giántiếp tình trạng gan nhiễm mỡ Đánh giá trực tiếp gan nhiễm mỡ thường dựavào siêu âm ổ bụng thường qui nhưng cho kết quả định tính, phụ thuộc vàochủ quan của bác sỹ siêu âm và không chính xác khi gan nhiễm mỡ mức độnhẹ Định lượng tình trạng mức độ nhiễm mỡ trong gan là rất quan trọng vàcần thiết cho tiên lượng và hướng điều trị

Trên thế giới đã có những công trình ngiên cứu về định lượng nhiễm

mỡ gan bao gồm định lượng xâm lấn bằng sinh thiết tế bào gan là tiêu chuẩnvàng để chẩn đoán gan nhiễm mỡ [7], và định lượng không xâm lấn bằngsiêu âm đàn hồi mô gan (Fibroscan), cắt lớp vi tính (CT Scanner) Mỗiphương pháp đều có tính ưu nhược riêng, Việc đo bằng FibroScan có thể gặpkhó khăn khi bệnh nhân có các yếu tố gây nhiễu như: viêm gan hoạt động, ứmật, khối u gan, tắc nghẽn gan do suy tim, béo phì (BMI >30 kg/m2), khoangliên sườn hẹp và không thể thực hiện khi bệnh nhân bị cổ trướng [8]; phươngpháp cắt lớp vi tính có nguy cơ bức xạ tiềm ẩn và độ chính xác cũng hạn chếđánh giá ở gan nhiễm mỡ nhẹ Trên thế giới đã có những công trình nghiêncứu định lượng mức độ nhiễm mỡ ở gan trên cộng hưởng từ là phương pháp

có độ chính xác cao và không xâm lấn [9], [10]

Kỹ thuật cộng hưởng từ định lượng gan nhiễm mỡ có ba phương pháp:

Kỹ thuật xóa mỡ (FAT saturation), kỹ thuật đo tỉ lệ đậm độ Proton của mỡ(Proton Density Fat Fraction) và kỹ thuật sử dụng chuỗi xung In phase và Out

of Phase Kỹ thuật xóa mỡ là kỹ thuật ảnh tạo bằng các xung có mỡ và xung

có bão hòa hóa học mỡ với các thông số giống hệt nhau Hình ảnh thu đượcsau đó sẽ so sánh với nhau Trong thâm nhiễm mỡ gan, tín hiệu của ảnhkhông xóa mỡ cao hơn ảnh xóa mỡ ; sự chênh lệch cường độ tín hiệu tín hiệunày hoàn toàn do có mặt của mỡ trong gan; Kỹ thuât đo tỷ lệ đậm độ là kỹthuật cải biến từ kỹ thuật EchoDual; nó sử dụng dữ liệu từ trường và tách bỏnhưng thông tin theo pha từ những ảnh thu đươc qua 3 hay 4 bộ ảnh echotrong pha và đối pha nhưng phải có phần mềm bên thứ ba, sử dụng phầnmềm ứng dụng lại phức tạp; Kỹ thuật sử dụng chuỗi xung In Phase và Out OfPhase là kỹ thuật đơn giản nhưng cho độ chính xác tương đối cao để địnhlượng mức độ gan nhiễm mỡ

Tại Việt Nam các nghiên cứu đánh giá nhiễm mỡ ở gan trên CHT cònrất ít vì vậy để góp phần đánh giá mức độ nhiễm mỡ ở gan trong chiến lược

chăm sóc và điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Áp dụng chuỗi xung Echo (In-Out Phase) cộng hưởng từ để đo tỷ lệ nhiễm mỡ trong gan và đối chiếu với chỉ số gan nhiễm mỡ trên sinh hóa (FLI) ở bệnh gan nhiễm

Dual-mỡ không do rượu” Nhằm hai mục tiêu sau:

định lượng mức độ gan nhiễm mỡ không do rượu

không do rượu đo trên cộng hưởng từ với chẩn đoán gan nhiễm mỡ định lượng với chỉ số nhiễm mỡ gan trên xét nghiệm Rotty Liver Index.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcohoclic Fatty LiverDisease: NAFLD) là một chứng rối loạn rất phổ biến và đề cập đến một nhómcác bệnh gan có sự tích tụ chất béo dư thừa ở gan của những người uống íthoặc không uống rượu NAFLD là một thuật ngữ bao gồm gan nhiễm mỡkhông do rượu đơn thuần (NAFL), trong đó chỉ có gan nhiễm mỡ nguyên phát(Gan nhiễm mỡ kèm viêm thùy hoặc khoảng cửa không có phồng tế bàohoặc gan nhiễm mỡ kèm phồng tế bào nhưng không có viêm nhưng khôngphải cả hai) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) NASH bao gồmgan nhiễm mờ kèm phồng tế bào kèm viêm thùy, cũng bao gồm các dạngNAFLD tiến triển nhất: xơ hóa, xơ gan và HCC (Theo Hiệp hội nghiên cứugan châu Âu) (EASL) và cộng sự, 2016) NAFLD có tiến triển chậm Theoquan điểm cũ, NAFL được coi là một căn bệnh lành tính nhưng một minhchứng tích lũy chứng cứ đã chỉ ra rằng NAFL có thể tiến tới NASH, 2016;Schuppan & Schattenberg, 2013) Người ta ước tính rằng theo thời giankhoảng 30-40% đối tượng với NAFL và men gan tăng cao sẽ phát triển thànhNASH và 40-50% những người bị NASH sẽ bị xơ hóa (Ekstedt và cộng sự,2006); trong tất cả các môn học của NAFLD, những con số này được cho làkhoảng 10–15% và 25% NAFL thậm chí có thể nhảy trực tiếp tới xơ hóa,trong đó vẫn có thể có viêm nhẹ nhưng không có các tiêu chí NASH bắt buộc,

hoặc NASH trước đó có thể đã bị bỏ qua Ngoài ra, NASH và thậm chí NAFL

có thể tiến triển thành HCC không xơ gan (Theo Buzzetti và cộng sự, 2016;Torres & Harrison, 2015) và do đó xơ gan không phải là một bước luôn cómặt trong tiến triển bệnh ác tính như đã từng nghĩ Đặc biệt là bệnh nhân tiểuđường nam có nguy cơ bị HCC không xơ gan

Theo phân tích tổng hợp của Singh và cộng sự, 34% tất cả các đốitượng NAFLD cho thấy sự tiến triển của NAFLD, 43% có bệnh ổn định và22% đối tượng NAFLD, bệnh cải thiện theo thời gian Hơn nữa, tỷ lệ tiếntriển xơ hóa ở các đối tượng có NASH tăng gấp đôi so với tỷ lệ của các đốitượng NAFL(tỷ lệ tiến triển xơ hóa trung bình hàng năm là 0,07 trong NAFL

so với 0,14 trong NASH, tương ứng với sự tiến triển trung bình của ít nhấtmột giai đoạn xơ hóa (từ F0 đến F4) trên 14,3 năm trong NAFL so với 7,1năm trong NASH, tương ứng), mặc dù cần lưu ý rằng sự thay đổi trong tỷ lệ

là lớn (Theo nghiên cứu của Singh và cộng sự, 2015) Thật vậy, tỷ lệ tiến triểncủa bệnh là chậm nhưng rất khác nhau tùy thuộc vào tuổi tác (phản ánh tổngphơi nhiễm trao đổi chất và thời gian bệnh dài hơn), biến thể di truyền, cácyếu tố nội tiết tố (nam giới và phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ xơ hóa) , dântộc (người châu Á và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ cao nhất), có bệnh tiểuđường và béo phì và mức độ nhiễm mỡ) Nguy cơ xơ gan tổng thể ở các đốitượng bị nhiễm mỡ đơn giản dưới 4% trong 20 năm theo dõi trong khi đốitượng NASH là 25% trong chín năm (Calzadilla Bertot & Adams, 2016)

Các quá trình tiến triển của NAFLD, viêm gan nhiễm mỡ không dorượu, ước tính khoảng 3-5%, và với khoảng 3-5% trong số này đã tiến triểnđến xơ gan Vì vậy, số lượng cá nhân có nguy cơ mắc bệnh gan giai đoạn cuối

và phát triển ung thư gan nguyên phát và những người có khả năng đủ điềukiện ghép gan là rất lớn Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm nhiễm

mỡ từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có sựhiện diện của chất béo nhiều hơn 33% (đối với mức độ trung bình) và > 66%(đối với mức độ nghiêm trọng) thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt chứcnăng tiên phát cao hơn và tỉ lệ sống sót của mô gan ghép thấp hơn so với việccấy ghép của những lá gan có mức độ nhiễm mỡ thấp.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đang nhanh chóng trở thành mộtvấn đề sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới Đây là bệnh gan phổ biến nhất

ở Hoa Kỳ và thực sự là trên toàn thế giới Ước tính hiện tại là khoảng 20%dân số Hoa Kỳ nói chung có NAFLD Sự phổ biến trong dân số béo phì đãđược ước tính là 75-92%, trong khi tỷ lệ này ở trẻ em là 13-14% [11] Gầnđây có sự gia tăng mạnh mẽ của gan nhiễm mỡ không do rượu ở độ tuổi thanhthiếu niên và người lớn tuổi Một nghiên cứu thuần tập tại Úc phát hiện tỷ lệ12,8% có gan nhiễm mỡ không do rượu ở độ tuổi thanh thiếu niên [12] Tại

Hà Lan cho thấy 35% có gan nhiễm mỡ không do rượu ở những người caotuổi (tuổi trung bình 76) [13]

Tại khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, tỷ lệ gan nhiễm mỡ không dorượu tăng dần theo từng năm Theo tổ chức Châu Á – Thái Bình Dương vềgan nhiễm mỡ không do rượu đã có một cuộc điều tra dựa trên dân số ở cácnước Trung Quốc, Nhật Bản và Hàn Quốc cho thấy sự phổ biến của gannhiễm mỡ không do rượu từ 12% - 24% [14]

1.1 BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU

1.1.1 Định nghĩa:

Gan nhiễm mỡ không do rượu là tình trạng tích lũy của tế bào mỡ trên5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5gram mỡ trong 100gram trọng lượng gan

ở những người uống rượu không quá 20gram/ngày (đối với nữ giới) và khôngquá 30gram/ngày (đối với nam giới) [1] và các nguyên nhân thứ phát khácchẳng hạn như tiền sử bệnh gan nhiễm độc gan trong sáu tháng qua, viêm gansiêu vi, bệnh nhiễm sắc tố và bệnh gan tự miễn mạn tính cũng cần được loạitrừ (Nascimbeni và cộng sự, 2013) Trong số các tác nhân dược lý,methotrexate, glucocorticoid, isoniazid, amiodarone và tamoxifen được biết làgây cảm ứng gan nhiễm mỡ (Williamson, Price et al., 2011) Một đơn vị rượu(10 g) được định nghĩa là một ly bia (25 cL), một ly rượu vang (20 cL) hoặcmột ly rượu whisky (3 cL) [15]

1.1.2 Sinh lý bệnh học:

Có rất nhiều nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ, nhưng ít nhất có 4 cơchế sau đưa đến sự tích tụ bất thường (chủ yếu là triglyceride ) trong các tếbào gan gây ra gan nhiễm mỡ [16] [17]

Thứ nhất: Do chế độ ăn giàu mỡ hoặc tăng sự phân phối acid béo đến gan.

Sau khi ăn thức ăn chứa nhiều mỡ thì hầu hết các acid béo có trong thức ănđều được vận chuyển dưới dạng chylomicron (CM) CM là một lipoproteingồm 90% là TG, 5% là phospholipid, 3% là Cholesterol, 2% protein (chủ yếu

là ApoproteinB) Vì vậy chylomicron vận chuyển chủ yếu là triglyceride vàCholesterol Chylomicron được hấp thu qua màng đáy của tế bào niêm mạcruột, rồi vào bạch huyết, qua ống ngực vào tuần hoàn ở hợp lưu tĩnh mạch cửa

và tĩnh mạch dưới đòn để tới mao mạch gan và các mô mỡ Tại đây dưới tácdụng của enzyme lipoprotein lipase, triglycerid bị thủy phân thành acid béo

và glycerol Các acid béo nhanh chóng vào các mô mỡ và tế bào gan để táitổng hợp thành triglyceride Ngoài ra một phần lipid từ thức ăn vào trực tiếp

tĩnh mạch cửa để tới gan, chúng lưu hành trong máu dưới dạng acid béo tự do

mà không tham gia vào chylomycron

Thứ 2: Do sự tổng hợp acid béo hoặc giảm quá trình beta oxy hóa bên trong

ty lạp thể của tế bào Cả hai quá trình này đều làm tăng sự tổng hợptriglycerid

Thứ 3: Quá trình sản xuất triglycerid ra khỏi tế bào gan bị suy yếu hoặc bị ức

chế

Thứ 4: Do sự phân phối quá tải Carbonhydrat đến gan Carbonhydrat được

hấp thu vào cơ thể để cung cấp năng lượng và một phần dự trữ dưới dạngglycogen Sự phân phối quá tải Carbonhydrat sẽ làm tăng Acetyl CoA vì vậygây tăng triglycerid

CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH SINH GAN NHIỄM MỠ:

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa lipid vậnchuyển các acid béo tự do trong huyết tương và sản xuất, dự trữ, vận chuyển

Sơ đồ 1.1: Trình bày tổng quát các yếu tố liên quan cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ [18]

lipoprotein Tuy nhiên sinh lý bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vẫn chưađược biết đầy đủ Dù vậy nhiều tài liệu cho rằng kháng insulin là tiến trìnhchung của tất cả các giai đoạn gan nhiễm mỡ nguyên phát (bệnh gan nhiễm

mỡ không do rượu) [18]

* Kháng insulin

Kháng insulin làm tăng triglyceride và ức chế quá trình este hóa củaacid béo tự do (FFA) trong các mô mỡ Kết quả làm tăng nồng độ FFA tronghuyết tương Sau đó FFA được vận chuyển vào gan [19] Ngoài ra khánginsulin ở các mô dẫn đến tăng glucose và glucogen trong gan, cũng như giảmthải glucose ở ngoại vi dẫn đến tăng đường huyết Các tế bào tuyến tụy thíchứng với tăng đường huyết bằng cách tăng tiết insulin, làm insulin trong máutăng lên Tăng insulin cũng là một yếu tố chính thúc đẩy việc tổng hợptriglycerid của gan thông qua điều hòa làm tăng hai yếu tố PPARγ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) và yếu tố (SREBP-1c:Sterol regulatory element binding protein) [20], [21]

* Gan chuyển hóa lipid:

Bình thường triglyceride tổng hợp ở gan sau đó sẽ được vận chuyển rakhỏi gan dưới dạng VLDL, nhưng kháng insulin ức chế quá trình vận chuyểnVLDL ra khỏi gan chính vì vậy triglycerid tích lỹ trong gan Triglycerid tíchlũy trong gan đến một mức độ nào đó sẽ gây gan nhiễm mỡ Vì vậy xảy ragan nhiễm mỡ khi sự cân bằng giữa cung cấp và tổng hợp các acid béo tự dovượt quá khả năng oxy hóa của gan [21]

Vì vậy xảy ra gan nhiễm mỡ khi sự cân bằng giữa cung cấp và tổng hợpcác acid béo tự do vượt quá khả năng oxy hóa của gan

Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu:

Hình1.1 : Tóm tắt cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ không do rượu [22]

FFA: Free fatty acids PPARγ: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, REBP-1c: Sterol regulatory element binding protein, MTP: Triglyceride transfer protein

1.1.4 Tiến triển bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ do tích tụ mỡ không viêm, có thể hồi phục Nhưng việctích tụ mỡ từ không viêm có thể dẫn đến viêm (Chuỗi phản ứng và sự hìnhthành các gốc tự do không kiểm soát được dẫn đến tổn thương các tế bào nhu

mô gan và các tế bào Kupffer), tiến triển xơ hóa dẫn đến xơ gan

Bảng 1.1 Phân loại nhóm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)

và các nhóm bệnh gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác [23]

Bệnh Phân nhóm Nhóm các bệnh gan nhiễm

• Nhiễm mỡ đơn thuần

• Nhiễm mỡ và viêm tiểu thùy gan nhẹ

2 Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH)

• Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu giai đoạn sớm: không xơ hóa hoặc xơ hóa nhẹ (F0- F1)

• Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu kèm xơ hóa: Xơ hóa có ý nghĩa (≥ F2) hoặc tiến triển (≥

F3, bắc cầu)

• Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu-Xơ gan (F4)

3 Ung thư biểu mô tế bào gan

° Bệnh gan nhiễm mỡ do rượu (AFLD)

° Bệnh gan nhiễm mỡ do thuốc

° Gan nhiễm mỡ liên quan đến virus viêm gan C (genotype 3)

* Còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nguyên phát vàliên quan với các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa/các thành phần của hội chứngchuyển hóa

* Còn được gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) thứphát Lưu ý rằng bệnh gan nhiễm mỡ nguyên phát và thứ phát có thể tồn tạiđồng thời ở từng bệnh nhân Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh gannhiễm mỡ do rượu (AFLD) có thể tồn tại đồng thời ở những đối tượng có cácyếu tố nguy cơ về chuyển hóa và thói quen uống rượu trên giới hạn an toàn

1.3 DỊCH TỄ HỌC

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có lẽ là sự rối loạn ở gan thườnggặp nhất trên thế giới (2,8 – 24% tổng dân số)

Bệnh xuất hiện ở cả trẻ em và người lớn, và tỷ lệ mắc tăng theo độ tuổi

Tỷ lệ mắc nam nhiều hơn nữ

Tỷ lệ mắc (incidence) > 30% dân số ở Mỹ, 17- 47% người trưởngthành ở châu Âu, 25% dân số châu Á Các nghiên cứu gần đây cho thấy gannhiễm mỡ là một vấn đề đang phát sinh trong vùng Châu Á – Thái BìnhDương Tần suất lưu hành tại vùng Châu Á – Thái Bình Dương tương đươngBắc Mỹ (10 – 45% các phân nhóm cộng đồng )

Tỷ lệ mắc ca mới (prevalence) nói chung: 25.24%, Trung Đông:31.79%, Nam Mỹ: 30.45%, châu Phi: 13.48%

1.4 CHẨN ĐOÁN

1.4.1 Lâm sàng:

NAFLD thường không có dấu hiệu lâm sàng mà bệnh thường đượcphát hiện tình cờ khi đi khám sức khỏe định kỳ Các triệu chứng của gannhiễm mỡ thường nghèo nàn, nếu có thường có các triệu chứng sau:

Đau tức vùng hạ sườn phải

Mệt mỏi nhẹ, đầy bụng, chán ăn

Nặng hơn có thể có sốt, vàng da nhẹ

Bệnh thường kèm theo thừa cân, béo phì

Tỷ lệ vòng bụng/vòng mông > 0,9 đối với nam; > 0,8 đối với nữ.

1.4.2 Cận lâm sàng:

Trong bệnh gan nhiễm mỡ xét nghiệm thường gặp là ALT tăng, GGT tăng, TG, Cholesterol, Glucose máu tăng, hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm…

1.4.2.1 Hội chứng rối loạn chuyển hóa:

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có liên quan chặt chẽ với khánginsulin không chỉ ở gan mà còn ở cơ và các mô mỡ , và còn với hội chứngchuyển hóa.Theo Tổ chức y tế Thế giới áp dụng chẩn đoán khi người bệnh có

từ 3 yếu tố trở lên trong các yếu tố sau:

- Nam có vòng bụng ≥ 94 cm, nữ có vòng bụng ≥ 80 cm

- Triglycerid máu ≥ 150 mg/dl (> 1.7 mmol/L) hoặc đã điều trị T2DM

- HDL-C < 40 mg/dl (nam) và < 50 mg/dl (nữ)

- Huyết áp ≥ 130/85 mmHg hoặc đã điều trị cao huyết áp

- Tăng Glucose máu khi đói > 150 mg/dl (> 1.7 mmol/L)

Do tất cả các thành phần của hội chứng chuyển hóa tương quan vớihàm lượng chất béo ở gan, không phụ thuộc vào chỉ số khối cơ thể, sự hiệndiện của hội chứng chuyển hóa ở bất kỳ bệnh nhân nào nên dẫn đến một đánhgiá về nguy cơ bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và ngược lại sự hiệndiện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nên dẫn đến một đánh giá tất cảcác thành phần của hội chứng chuyển hóa Sự tích tụ triacylglycerol ở gan đikèm với chuyển hóa năng lượng ở gan bất thường và giảm ức chế sản xuấtglucose ở gan và lipoprotein tỷ trọng rất thấp qua trung gian insulin , dẫn đếntăng đường huyết, tăng triglycerid máu và tăng insulin máu Ở những ngườikhông bị đái tháo đường, sản phẩm glucose lúc đói (tính bằng mmol/l) và

insulin (tính bằng mU/ml), chia cho 22,5 (HOMA-IR) có thể đóng vai trò như

là đại diện cho sự kháng insulin và do đó là một lựa chọn thay thế chấp nhậnđược cho xét nghiệm động học đắt tiền hơn và tốn thời gian hơn Sự tiến triểncủa bệnh gan có liên quan với các bất thường về chuyển hóa tồn tại dai dẳnghoặc xấu đi, bao gồm HOMA-IR Tuy nhiên, giá trị của HOMA-IR tùy thuộcvào khả năng tiết insulin để thích ứng với kháng insulin, đặt ra vấn đề về tínhphù hợp của nó trong trường hợp đái tháo đường rõ rệt Hơn nữa, các xétnghiệm đo insulin rất thay đổi và không có sự đồng thuận nào về ngưỡng xácđịnh kháng insulin bằng cách sử dụng HOMA-IR

1.4.2.2 Chỉ số gan nhiễm mỡ (FLI = Fatty liver index)

Có rất nhiều chỉ số để đánh giá gan nhiễm mỡ như: chỉ số FLI, chỉ sốNAFLD- FLS (non- alcoholic fatty liver disease - fatty liver score), chỉ sốLAP (lipid accumulation product) và chỉ số HIS (Hepatic steatosis index)

Trong nghiên cứu này chúng tôi nghiên cứu đến chỉ số gan nhiễm mỡFLI để dẫn tới mối liên quan với hình ảnh gan nhiễm mỡ trên cộng hưởng từ

FLI là chỉ số hỗ trợ chẩn đoán gan nhiễm mỡ và giới thiệu bệnh nhânnghi ngờ trên siêu âm dựa trên các xác định đơn giản, là một hệ thống tínhđiểm dự đoán nhiễm độc gan không xâm lấn

FLI là một thuật toán được tính dựa vào các giá trị là: BMI, chu vi vòngbụng, TG, GGT

Công thức tính: FLI= e L / (1 + e L ) * 100 [5]

Trong đó:

 L= [ 0,953 x ln(TG) + 0,139 x (BMI) + 0,718 x ln (GGT) +0,053 x (vòng eo) -15,744 ]

 TG đo bằng mg/ dl

 GGT đo bằng U/l

 Chu vi vòng bụng đo bằng cm

 Bảng 1.2 Bảng BMI:

Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới(WHO) và dành riêng cho người châu

Á ( IDI&WPRO):

Phân loại WHO BMI (kg/m2) IDI & WPRO BMI (kg/m2)

 Nếu FLI < 30 chẩn đoán gan không nhiễm mỡ

 Nếu 30 ≤ FLI < 60 nghi ngờ gan nhiễm mỡ

 Nếu FLI ≥ 60 chẩn đoán gan nhiễm mỡ

Đây là một dấu ấn sinh học được tạo ra bởi Bedogni và các đồngnghiệp vào năm 2006, nhằm cung cấp phương pháp sàng lọc bệnh gan nhiễmmỡ

Giá trị tiên đoán dương tính của FLI tại điểm lớn hơn 60 là 99% trongkhi giá trị tiên đoán âm là 15%

1.4.3 Sinh thiết

Sinh thiết gan được coi là tiêu chuẩn vàng để phân độ gan nhiễm mỡ,phân biệt gan nhiễm mỡ không do rượu với các nguyên nhân khác, phân biệtgan nhiễm mỡ đơn thuần và viêm gan nhiễm mỡ Bằng cách đánh giá mô học,người ta có thể phân biệt giữa viêm gan nhiễm mỡ có khả năng tiến triển xơhóa hay viêm gan nhiễm mỡ không có khả năng tiến triển xơ hóa [24], [25]

Mặc dù là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhưng sinh thiết gan là phương phápxâm lấn, có thể gây ra các biến chứng (gây tổn thương gan, chảy máu, thậmchí có thể tử vong), hoặc có thể lấy mẫu sai như trong trường hợp gan nhiễm

mỡ khu trú có thể lấy vào cùng gan lành và cuối cùng là không thể theo dõidọc trong quá trình điều trị

Thực hiện sinh thiết gan trên mỗi bệnh nhân nghi ngờ NAFLD vẫn làmột chủ đề gây tranh cãi trong thực hành hàng ngày, và rõ ràng không phải làmột xem xét thực tế như một công cụ để sàng lọc và không thể dùng để theodõi dọc khi đánh giá quá trình điều trị

1.4.4 Siêu âm.

Là một kỹ thuật hình ảnh được thiết lập để sàng lọc các đối tượng cónguy cơ NAFLD, với độ nhạy và độ đặc hiệu có thể chấp nhận được trongviệc phát hiện nhiễm mỡ gan vừa đến nặng Vì siêu âm dễ thực hiện và ít tốnkém hơn các phương pháp chụp ảnh khác nên là phương pháp hình ảnh được

sử dụng rộng rãi nhất để phát hiện nhiễm mỡ gan ở những bệnh nhân không

có triệu chứng có men gan cao và nghi ngờ NAFLD

Hình 1.2: Hình ảnh các mức độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm.

Mức độ đánh giá thường được xếp loại lâm sàng bằng thang điểm bốnđiểm, như sau: bình thường (độ 0), nhẹ (độ 1), vừa phải (độ 2) và nặng (độ 3).Theo phân loại của Hagen-Ansert (1986) dựa trên độ hồi âm và độ hút âm giatăng chia gan nhiễm mỡ thành 3 mức độ:

+ Độ 1: tăng nhẹ độ hồi âm lan tỏa nhu mô, mức hút âm nhỏ, xác địnhđược cơ hoành và bờ đường tĩnh mạch trong gan ( Hình 1.2 b)

+ Độ 2: Lan tỏa độ hồi âm gia tăng và độ hút âm nên khả năng nhìnthấy bờ các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành giảm ( Hình 1.2 c)

+ Độ 3: gia tăng độ hồi âm, tăng độ hút âm, không thấy rõ bờ đườngtĩnh mạch gan và cơ hoành ( Hình 1.2 d)

Đây là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán ban đầu mang tính chấtđịnh tính không mang tính định lượng giúp sàng lọc bệnh để hướng tới chẩnđoán định lượng gan nhiễm mỡ

1.4.5 Siêu âm đàn hồi FibroScan:

FibroScan là một phương pháp siêu âm mới, có khả năng đánh giá mức

độ xơ gan một cách định lượng bằng cách đo độ cứng của gan (Liver StiffnessMeasurement: LSM), đồng thời cũng có khả năng đánh giá độ nhiễm mỡ gandựa trên “thông số giảm âm được kiểm soát” (Controlled Attenuation Parameter:CAP) bằng cách tính toán từ tín hiệu siêu âm trong phép đo độ cứng FibroScan có khả năng đo đồng thời mức độ xơ hóa và nhiễm mỡ của gan vớicác ưu điểm nổi bật sau: không xâm lấn (không gây đau cho bệnh nhân), nhanhchóng, chính xác ( gần như tương đương sinh thiết gan) và giá thành rẻ

Hình 1.3: Hình ảnh sonoelastography

(a) gan bình thường với giá trị độ cứng trung bình của gan béo 7.0 kilopascal

(b) lớp 1 cho thấy giảm giá trị độ cứng trung bình xuống còn 6,1 kilopascal

Tuy nhiên, việc đo bằng FibroScan có thể gặp khó khăn khi bệnh nhân

có các yếu tố gây nhiễu (viêm gan hoạt động, ứ mật, khối u gan, tắc nghẽngan do suy tim, béo phì…)

FibroScan được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ FDA(Food and Drug Administration) phê chuẩn vào Ngày 16 Tháng 4 năm 2013

để đo mức độ xơ hóa gan và nhiễm mỡ gan, có độ chính xác tương đươngsinh thiết gan, đặc biệt là đối với xơ hóa gan giai đoạn 3 và 4 Cho đến nay,hơn 700 bài báo khoa học được công bố đã chứng minh lợi ích của việc đo độcứng (xơ hóa) và độ nhiễm mỡ của gan bằng FibroScan Khi được sử dụngmột mình hoặc kết hợp với sinh thiết gan, FibroScan cho phép người thầythuốc đưa ra những quyết định chính xác về chiến lược quản lý bệnh nhân bịbệnh gan mạn

1.4.6 Cắt lớp vi tính:

Đánh giá CT về nhiễm mỡ gan dựa trên các giá trị suy giảm nhu môgan, được đánh giá là đơn vị Hounsfield (HUs), và phụ thuộc vào thành phần

mô Khi giá trị suy giảm chất béo ( tức là khoảng 100 HU) thấp hơn nhiều so

với mô mềm, gan nhiễm mỡ làm giảm sự suy giảm nhu mô gan [26], [27]

Hình 1.4 Hình ảnh CT Scanner.

Nhược điểm của phương pháp là hạn chế đánh giá ở mức độ gannhiễm mỡ nhẹ, ảnh hưởng nếu gan có nhiễm sắt hay nhiễm thuốc, nhiễm xa:không thực hiện được với trẻ em và theo dõi dọc

1.5 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU 1.5.1 Điều trị các yếu tố nguy cơ

+ Béo phì: giảm cân

+ Tiểu đường: chế độ ăn tiểu đường, kiểm soát đường chặt chẽ hơn, tậpluyện thể dục

+ Tăng cholesterol máu: dùng thuốc hạ lipid máu, chế độ ăn ít chất béo+ Không uống rượu bia

+ Loại bỏ các thuốc và độc chất gây hại

1.5.2 Điều trị giảm cân:

+ Chế độ ăn giảm chất béo, đường