CHUYÊN đề TỔNG QUAN TƯƠNG tác dược DỘNG học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN BỘ MÔN DƯỢC LÂM SÀNG CHUYÊN ĐỀ TỔNG QUAN TƯƠNG TÁC DƯỢC DỘNG HỌC Họ tên học viên: Lớp: ĐOÀN KIM THẠCH CKI K22 – Da Liễu Thái Nguyên, Năm 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ATP : AUC : CYP : DĐHLS : INH : SKD : TKTƯ : Giải thích Adenosine Triphophate Area Under the Curve – diện tích đường cong Cytochrom P450 Dược động học lâm sàng Isoniazid Sinh khả dụng Thần kinh trung ương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG CHÍNH I KHÁI NIỆM II CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC Đặc tính lý hóa thuốc Vận chuyển thuốc cách lọc Vận chuyển khuếch tán thụ động 4 Vận chuyển tích cực III CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC .5 Sự hấp thu 1.1 Qua đường tiêu hóa 1.2 Thuốc tiêm 1.3 Thuốc dùng 1.4 Các đường khác Sự phân phối thuốc Sự chuyển hóa thuốc .8 3.1 Mục đích chuyển hóa thuốc 3.2 Nơi chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa .9 3.3 Các yếu tố làm thay đổi chuyển hóa thuốc Sự thải trừ 10 4.1 Thải trừ qua thận 10 4.2 Thải trừ qua mật 11 4.3 Qua phổi .11 4.4 Qua sữa .11 4.5 Qua đường khác 11 IV CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN 11 V NHỮNG BIẾN ĐỔI CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC 18 Những biến đổi theo tuổi .18 1.1 Trẻ sơ sinh tuổi 18 1.2 Người cao tuổi 20 Những biến đổi theo bệnh 20 KẾT LUẬN 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO 22 ĐẶT VẤN ĐỀ Chỉ vòng gần hai thập kỷ trở lại đây, nhờ sách mở cửa, từ tình trạng thiếu thuốc, có tới gần 10.000 biệt dược lưu hành thị trường Ngoài ra, dựa thành tựu nghành khoa học kỹ thuật khác, chất lượng thuốc nâng cao vượt bậc Đích tác dụng thuốc ngày xác định, ngày mang tính đặc hiệu hơn, làm cho việc định thuốc ngày trở nên tinh tế Phương châm sử dụng thuốc àn toàn hợp lý phải đứng trước thách thức Dược động học môn nghiên cứu riêng người ta thấy tầm quan trọng Nghiên cứu dược động học nghiên cứu bước mơn học dược lý, cho nhìn chung trình thuốc thể tác động trình lên thể ngược lại Kiến thức dược động học hướng dẫn việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân dựa tình trạng bệnh lý bệnh nhân (ví dụ tuổi, chức thận…) hướng dẫn sử dụng thuốc cách tối ưu (ví dụ sử dụng thuốc dày rỗng…) Bên cạnh nghiên cứu dược động học để có cách sử dụng hợp lý đắn cho bệnh nhân nghiên cứu dược động học biết thêm tương tác dược động học từ có cách dùng thuốc để tránh tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu sử dụng cách hợp lý Dýợc ðộng học lâm sàng (DĐHLS) tính tốn thơng số giai đoạn tuần hoàn thuốc thể tìm mối quan hệ thông số đáp ứng dược lý thuốc: Dược động học dược lâm sàng có vai trò quan trọng việc cá thể hóa q trình điều trị (điều trị cho bệnh nhân); Nhiệm vụ Dược động học dươc lâm sàng giám sát điều trị dựa nồng độ thuốc máu để hiệu chỉnh liều (điều chỉnh liều đạt tác dụng) khoảng cách đưa thuốc cho phù hợp với bệnh nhân cụ thể Hiện có nhiều tài liệu, sách giáo khoa Dược lý nhằm trang bị kiến thức dược lực học, dược động học để cán y tế, học sinh sinh viên người sử dụng thuốc hiểu chế tác dụng nhóm thuốc, từ hiểu định độc tính nhóm thuốc Xuất phát từ thực tế q trình học tập, nghiên cứu mơn Dược lâm sàng kết hợp với thực tế việc sử dụng thuốc nên em chọn viết nghiên cứu chuyên đề “Tổng quan tương tác dược động học’’ với mục tiêu: Hệ thống lại tương tác dược động học; Phân tích thơng số dược động học áp dụng có hiệu thơng số dược động học điều trị bệnh, giảm tác dụng không mong muốn sử dụng thuốc NỘI DUNG CHÍNH I KHÁI NIỆM Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu tác động thể đến thuốc, tác động hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ thuốc Người thầy thuốc cần thông tin để biết cách chọn đường đưa thuốc vào thể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch…), số lần dùng thuốc ngày, liều lượng thuốc tùy theo trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh, trạng thái sinh lý…) II CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC Đặc tính lý hóa thuốc - Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử P M ≤ 600 Chúng acid base yếu - Kích thước phân tử thuốc thay đổi từ nhỏ (P M = ion lithi) lớn (như alteplase- tPA– protein có P M = 59.050) Tuy nhiên, cần đạt kích cỡ đủ với kích thước receptor đặc hiệu để thuốc khơng gắn vào receptor khác (mang tính chọn lọc) Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ phải đạt khoảng 100 khơng q 1000, lớn q không qua màng sinh học để tới nơi tác dụng Một số thuốc acid yếu: Là phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion (điện tích âm) proton (H+) Một số thuốc base yếu: phân tử trung tính tạo thành cation (điện tích dương) cách kết hợp với proton (H+) - Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để: Tan nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), dễ hấp thu Tan mỡ để thấm qua màng tế bào gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid Vì để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tỉ lệ tan nước/tan mỡ thích hợp - Các phân tử thuốc đặc trưng số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Henderson – Hasselbach: Dạng ion hóa pH = pKa + log Dạng khơng ion hóa  Nói chung, thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu khi: + Có trọng lượng phân tử thấp + Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường + Dễ tan dịch tiêu hóa (tan nước) + Tan mỡ màng tế bào Vận chuyển thuốc cách lọc Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100-200), tan nước không tan mỡ chui qua ống dẫn (d= – 40Å) màng sinh học chênh lệch áp lực thủy tĩnh Ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30Å, mao mạch – 9Å, nhiều thuốc khơng vào thần kinh trung ương Vận chuyển khuếch tán thụ động Những phân tử thuốc tan nước/mỡ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp Điều kiện khuyếch tán thụ động thuốc bị ion hóa có nồng độ cao bề mặt màng Chất ion hóa dễ tan nước, chất khơng ion hóa tan mỡ dễ hấp thu qua màng Sự khuyếch tán acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH môi trường Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực tải thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ “chất vận chuyển” (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học  Đặc điểm vận chuyển là: + Có tính bão hòa: số lượng chất vận chuyển có hạn + Có tính đặc hiệu: chất vận chuyển tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với + Có tính cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với chất vận chuyển, chất có lực mạnh gắn nhiều + Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm chất vận chuyển giảm khả gắn thuốc để vận chuyển  Hình thức vận chuyển: có hai cách + Vận chuyển thuận lợi: kèm theo chất vận chuyển lại có chênh lệch bậc thang nồng độ, chuyển khơng cần lượng Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon + Vận chuyển tích cực thụ động: vận chuyển ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao Vì vậy, đòi hỏi phải có lượng cung cấp ATP thủy phân, thường gọi “bơm”, thí dụ vận chuyển Na+, K+, acid amin III CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Sự hấp thu Hấp thu bao gồm toàn tượng vận chuyển thuốc thật vào thể nơi chọn thuốc để đưa vào Thông thường thuốc qua màng sinh học khuyếch tán thụ động, chế thực chênh lệch gradient nồng độ khơng đòi hỏi lượng * Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu - Dạng bào chế thuốc: làm tăng hay giới hạn tốc độ hấp thu - Hoạt chất: ảnh hưởng đến hấp thu kích thước trạng thái vơ định hình hay kết tinh phần tử có hoạt tính, hệ số phân tán nước dầu, mức độ ion hóa theo pH mơi trường - Lượng máu ruột: ảnh hưởng vận tốc số lượng hoạt chất hấp thu - Hiệu ứng vượt qua lần đầu: mát thuốc biến đổi sinh học trước vào đến hệ thống tuần hoàn chung thuốc tiếp xúc với quan có chức ảnh hưởng đến Hiệu ứng vượt qua lần đầu liên quan đến thuốc chịu biến đổi sinh học xảy dày, ruột, gan - Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi, tương tác với thuốc khác, bệnh lý đường tiêu hóa ảnh hưởng đến hấp thu thuốc * Một số đường dùng thuốc thông thường đặc điểm chúng: 1.1 Qua đường tiêu hóa Ưu điểm dễ dùng đường hấp thu tự nhiên Nhược điểm bị Enzym tiêu hóa phá hủy thuốc tạo phức hợp với thức ăn làm chậm hấp thu Đơi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm lt - Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm lưỡi - Thuốc uống: thuốc qua dày qua ruột với đặc điểm sau + Ở dày có pH = 1-3 nên hấp thu acid yếu,ít bị ion hóa, aspirin, phenylbutarat, barbiturat Nói chung hấp thu niêm mạc mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc dày khơng lâu Khi đói hấp thu nhanh hơn, dễ gây kích ứng dày + Ở ruột non: nơi hấp thu chủ yếu có diện tích hấp thu rộng (>40m2), lại tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ – 8) Thuốc bị Ion hóa khơng tan lipid (sulfaguannidin, streptomycin) bị hấp thu Thuốc mang amin bậc bị ion hóa mạnh nên khó hấp thu, thí dụ loại cura Các anion sulfat (SO42-) không hấp thu: MgSO4, Na2SO4 có tác dụng tẩy - Thuốc đặt trực tràng: không dùng đường uống (do nơn, mê, trẻ em…) có dạng thuốc đặt vào hậu mơn Khơng bị enzym tiêu hóa phá hủy, khoảng 50% hấp thu qua trực tràng qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu Da trẻ sơ sinh trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cần cẩn trọng sử dụng, hạn chế diện tích bơi thuốc + Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu tác động chỗ Khi thuốc chảy qua ống mũi-lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn 1.4 Các đường khác: Qua phổi, Tiêm tủy sống Sự phân phối thuốc Sau hấp thu vào máu, phần thuốc gắn vào protein huyết tương (các protein tế bào gắn thuốc), phần thuốc tự không gắn vào prrotein qua thành mạch để chuyển vào mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, bị chuyển hóa thải trừ Q trình phân phối phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực Tùy theo tưới máu, thường chia thể thành gian: Gian II Gian I Cơ quan tưới máu nhiều: tim,thận, gan, não, phổi Gian III Huyết tương Cơ quan tưới máu hơn: mơ mỡ,da, Hai yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc thể: + Về phía thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc pH mơi trường + Về phía thuốc: Trọng lượng phân tử, tỉ lệ tan nước lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, lực thuốc với receptor Sự chuyển hóa thuốc 3.1 Mục đích chuyển hóa thuốc: để thải trừ chất lạ (thuốc) khỏi thể Nhưng ta biết, thuốc phân tử tan mỡ, khơng ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương giữ lại thể Muốn thải trừ, thể phải chuyển hóa thuốc cho chúng trở thành phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, tan mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, tan nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân) Nếu khơng có q trình sinh chuyển hóa, số thuốc dễ tan mỡ (như pentothal) bị giữ lại thể 100 năm 3.2 Nơi chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa - Niêm mạc ruột: Protease, lipase, decarboxylase - Huyết thanh: esterase - Phổi: oxydase - Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase - Hệ thần kinh trung ương: monoamin oxydase, decarboxylase - Gan: Là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết enzym tham gia chuyển hóa thuốc 3.3 Các yếu tố làm thay đổi chuyển hóa thuốc - Tuổi Ở trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc Ở người cao tuổi, enzym bị lão hóa - Di truyền Do xuất enzym khơng điển hình, khoảng 1:3000 ngýời có enzym cholinesterase khơng ðiển hình, thủy phân chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng thuốc Isoniazid (INH) bị tác dụng acetyl hóa Người thiếu gluco phosphat dehydrogense (G 6PD) dễ bị thiếu máu tan máu dùng aspirin, quinacrin loại sulffamid… - Yếu tố ngoại lai + Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh enzym microsom gan, làm tăng hoạt tính enzym Thí dụ: Efavirenz, Nevirapine, Rifampicin, phenolbarbital, meprobamat, clopromazin, phenylbutazon, hàng trăm thuốc khác: dùng thuốc với thuốc bị chuyển hóa qua enzym cảm ứng làm giảm tác dụng thuốc phối hợp, (hiện tượng quen thuốc) Trái lại với thuốc phải qua chuyển hóa trở thành có hoạt tính (“tiền thuốc”), dùng chung với thuốc gây cảm ứng bị tăng độc tính (parathion paraoxon) + Chất ức chế enzym chuyển hóa: số thuốc khác chloramphenicol, dicumarol, Isoniazid, quinin… lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc enzym, làm tăng tác dụng thuốc phối hợp - Yếu tố bệnh lý Các bệnh lý làm tổn thương chức phận gan làm suy giảm sinh chuyển hóa thuốc gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan… dễ làm tăng tác dụng độc tính thuốc chuyển hóa qua gan Methadone, tolbutamid, diazepam… Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan suy tim, dùng thuốc chẹn β giao cảm kéo dài làm giảm hệ số chiết xuất gan, làm kéo dài t/2 thuốc có hệ số chiết xuất cao gan lidocain, proprannolol, Isoniazid… Sự thải trừ Thuốc thải trừ dạng nguyên chất bị chuyển hóa 4.1 Thải trừ qua thận - Đây đường thải trừ quan trọng thuốc tan nước, có trọng lượng phân tử nhỏ 300 - Ý nghĩa việc thảo trừ qua thận: + Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin probenecid có chung hệ vận chuyển ống thận Thận thải probenecid (rẻ tiền, tác dụng điều trị) giữ lại penicilin (đắt tiền, có tác dụng điều trị) + Làm tăng thải trừ để điều trị ngộ độc: base hóa nước tiểu, làm tăng độ ion hóa phenolbarbital, tăng thải trừ bị ngộ độc phenolbarbital 10 4.2 Thải trừ qua mật Sau chuyển hóa gan, chất chuyển hóa thải trừ qua mật để theo phân Phần lớn sau bị chuyển hóa thêm ruột tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận 4.3 Qua phổi Các chất bay rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol) Các chất khí: protoxid nito, halothan 4.4 Qua sữa Các chất tan mạnh lipid (barbiturat, chống viêm khơng phải steroid, tetracylin…) có trọng lượng phân tử 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa Vì sữa có pH acid nhẹ huyết tương nên thuốc base yếu có nồng độ sữa cao huyết tương thuốc acid yếu có nồng độ thấp 4.5 Qua đường khác Thuốc thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lơng, tóc, móng ), tuyến nước bọt Số lượng khơng đáng kể nên có ý nghĩa mặt điều trị IV CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN * Dược động học hấp thu - Định nghĩa sinh dụng: sinh khả dụng thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào vòng tuần hồn chung dạng hoạt tính so với liều dùng (F%), tốc độ (Tmax) cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập vào vòng tuần hồn chung Như vậy, nói đến SKD ta đề cập đến đại lượng: F %, Tmax Cmax Hai chế phẩm hoạt chất, liều dùng, đường đưa thuốc coi tương đương sinh học (Bioequivalence) đại lượng giao động mức độ cho phép (thường khoảng từ 80 đến 125%) 11 - Sinh khả dụng tuyệt đối tỷ lệ trị số AUC thu đưa thuốc đường tĩnh mạch (thông thường đường uống) so với trị số AUC đưa qua đường tĩnh mạch thuốc + Nếu dùng liều AUC đường uống (Po) F % tuyệt đối = AUC đường TM (IV) + Nếu dùng liều khác AUC p.o F % tuyệt đối = AUC I.V  D I V D p.o x 100 Nếu thuốc đưa qua đường tĩnh mạch (I.V) F = Còn thuốc đưa ngồi đường tĩnh mạch ln có lượng định bị tổn hao từ vị trí hấp thu vào máu bị hoạt tính qua gan, F ln < Sinh khả dụng tuyệt đối thuốc uống đạt > 50% chấp nhận Khi SKD > 80% coi khả thâm nhập thuốc uống vào máu xấp xỉ đường tĩnh mạch SKD < 50% dạng uống thường khó đạt u cầu điều trị bệnh nặng; trường hợp này, liều uống thường chệnh liều tiêm nhiều - Sinh khả dụng tương đối: tỷ lệ so sánh hai giá trị sinh khả dụng hoạt chất, đường đưa thuốc, mức liều hai nhà sản xuất khác hai dạng bào chế khác Sinh khả dụng tương đối sử dụng nhằm so sánh thuốc nhà sản xuất với thuốc đanh lưu hành có uy tín thị trường (thường dạng uống) F hãng A F tương đối = F hãng B 12 * Diện tích đường cong (AUC) - Khái niệm: diện tích đường cong (biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc máu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào vòng tuần hồn dạng hoạt tính sau thời gian t Đơn vị tính AUC mg.h.l-1 g.h.ml-1 Giả sử tất lượng thuốc vào vòng tuần hồn chung dạng hoạt  tính phát huy tác dụng dược lý trị số AU C cho phép đánh giá chất lượng dạng bào chế * Thể tích phân bố (Vd) - Khái niệm thể tích phân bố Sự phân bố thuốc toàn tượng chi phối, phân chia hoạt chất thể, thực hình thức vận chuyển thụ động , khuyếch tán vận chuyển tích cực qua màng tế bào Khả khuyếch tán thuốc vào tổ chức thể phụ thuộc vào hai yếu tố: Hệ số phân bố lipid/nước thuốc Bản chất tổ chức mà thuốc thâm nhập Để biểu thị phân bố thuốc thể, người ta dùng hệ số Vd Tổng lượng thuốc đưa vào thể (P) Vd = DxF = Nồng độ thuốc huyết tương (Cp) Cp Đơn vị Vd l l/kg - Định nghĩa Thể tích phân bố (còn gọi thể tích phân bố biểu kiến), biểu thị thể tích cần phải có để tồn lượng thuốc đưa vào thể phân bố nồng độ nồng độ huyết tương 13 Thể tích phân bố khơng biểu thị thể tích sinh lý thực; thể tích khơng có liên quan đến thể tích máu, huyết tương, huyết phần nước thể Trị số Vd thường tính sẵn sử dụng với đối tượng khơng có bất thường sinh lý có bệnh gan, thận trầm trọng - Ý nghĩa Từ thể tích phân bố cho trước, ta tính liều lượng thuốc cần đưa để đạt nồng độ Cp Vd x Cp D = F D: liều thuốc cần đưa (g, mg) F : sinh khả dụng thuốc (%) Cp: nồng độ thuốc huyết tương (g/l, mg/ml) * Độ thải thuốc (CL) - Định nghĩa Độ thải (clearance) hay gọi độ lọc biểu thị khả củamột quan thể (thường gan thận) lọc thuốc khỏi huyếttương máu tuần hoàn qua quan Thường tính ml/phút l/giờ - Cơng thức tính độ thải thuốc + Tính từ tốc độ thải trừ thuốc qua nước tiểu Cũng tính độ thải creatinin (Clcr), người ta tính tốc độ thải trừ thuốc dạng hoạt tính theo nước tiểu cách thu nước tiểu sau dùng thuốc định lượng Cu x Vu Cl: độ Cu: nồng độ Cl = lọc thuốc (ml/ph) thuốc dạng hoạt tính Cp nước tiểu (mg/ml) 14 Vu: thể tích nước tiểu phút (ml/ph) Cp: nồng độ thuốc dạng hoạt tính huyết tương (mg/ml) + Tính từ thể tích phân bố số tốc độ thải trừ Cl = kel x Vd kel số tốc độ xuất tính từ đồ thị liên quan nồng độ thời gian lấy mẫu + Tính từ liều lượng AUC F xD Cl = -AUC F sinh khả dụng D liều dùng AUC diện tích đường cong "Tốc độ xuất thay đổi tỷ lệ thuận với thay đổi nồng độ thuốc huyết tương theo trình động học bậc 1" Độ thải bảng có sẵn với loại thuốc thường Cl toàn bộ, biểu thị khả loại bỏ thuốc khỏi huyết thanh, huyết tương tất quan xuất thể gan, thận, phổi, da, nước bọt, tuyến tiết Tuy nhiên, có hai quan gan thận có khả lọc thuốc mạnh nhất, lượng thuốc xuất qua quan lại nhỏ, có ý nghĩa Do Cltồn bộđược tính sau : Cltoàn = Clthận + Clgan + Cl quan khác  Clthận + Clgan - Ý nghĩa + Ở mức liều điều trị, trị số thải (clearance) thường tỷ lệ nghịch với thời gian bán thải, có nghĩa thuốc có clearance lớn thuốc thải trừ nhanh khỏi thể (t1/2 ngắn) 15 + Từ trị số Cl nồng độ thuốc đo huyết tương, ta tính tốc độ xuất thuốc khỏi thể (V): Vel = Cl  Cp (mg/min) Cp nồng độ thuốc huyết tương Clerance xác định theo mức Cp trạng thái ổn định, nghĩa trình hấp thu thuốc hồn thành Lúc Cp = CSS (Csteady-State) Nếu dùng thuốc theo cách truyền tĩnh mạch liên tục ta lấy máu thời điểm sau truyền xong Nếu thuốc dùng theo đường uống, tiêm bắp truyền gián đoạn CSS đạt sau khoảng (5  t1/2) + Từ trị số Cl nồng độ thuốc đo huyết tương, ta tính tốc độ truyền: Để trì nồng độ thuốc định điều trị, tốc độ truyền phải tốc độ thải trừ, vậy: Vel = Vinf = Cl CSS Đơn vị V (Vel ,Vinf) mg/ph truyền liên tục Trị số Clearance thuốc cho sẵn sách chuyên khảo, Css nồng độ cần trì (nồng độ mong muốn) * Thời gian bán thải (T1/2) Định nghĩa: Khái niệm t1/2 (half-life) biểu thị theo hai nghĩa: - t1/2 hay t1/2 hấp thu: thời gian cần thiết để nửa lượng thuốc uống vào vòng tuần hoàn Nếu thuốc đưa qua đường tĩnh mạch đường tiêm bắp pha khơng có khơng đáng kể, khơng có t1/2 - t1/2 hay t1/2 xuất thời gian cần thiết để nồng độ thuốc máu giảm nửa t1/2 gọi thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ Trong thực hành điều trị, người ta sử dụng t1/2 Cách tính t ½ 16 + Tính từ số tốc độ thải trừ (K) Bước Tính số tốc độ thải trừ K: Trong trường hợp này, K độ dốc đường biểu diễn q trình thải trừ thuốc, có nghĩa là: K  tg  ln C i  ln C i 1 t i 1  t i Ở đây: Ci nồng độ thuốc huyết tương thời điểm i (ti) Ci+1 nồng độ thuốc huyết tương thời điểm t i+1 K tính dễ dàng từ đồ thị bán logarit biểu diễn nồng độ thuốc máu theo thời gian Bước Tính t 1/2: Khi nồng độ thuốc máu giảm 1/2, ln Ci– lnCi+1 = ln2 = 0,693 Thời gian để Ci 1/2 t 1/2, vậy: 0,693 t 1/2 = K - Ý nghĩa trị số t1/2 Liên quan t1/2 lượng thuốc thải trừ Bảng Liên quan t1/2 lượng thuốc thải trừ Số lần Lượng thuốc thải trừ t1/2 (%) 50 75 88 94 97 98 99 Trong thực tế điều trị, người ta thường lấy máu để xác định nồng độ thuốc trạng thái cân (CSS) sau  t1/2 từ giai đoạn trở đi, trình 17 xuất cân với trình phân bố, đó, thay đổi nồng độ diễn chậm đạt trạng thái cân Css nồng độ thuốc cần thiết để trì hiệu điều trị Thuốc coi xuất hoàn toàn khỏi thể sau (7 t1/2) Lúc nồng độ thuốc máu chưa đầy 1% so với nồng độ ban đầu Từ trị số t1/2 mức nồng độ xác định, ta dự đoán nồng độ thuốc máu thời điểm Từ trị số t1/2 mức nồng độ thuốc thời điểm t 1/2, ta tính nồng độ Cmax Có thể sử dụng trị số t1/2 mức nồng độ có để tính khoảng thời gian cần thiết cho nồng độ thuốc giảm từ mức có (C 0) đến trị số mong muốn (Ct) V NHỮNG BIẾN ĐỔI CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC Những biến đổi theo tuổi 1.1 Trẻ sơ sinh tuổi - Hấp thu thuốc: + Theo đường uống, đường trực tràng Độ pH dày cao so với trẻ lớn tiết acid (đạt người lớn khoảng sau 20 – 30 tháng) Thời gian tháo dày dài, nhu động ruột lại mạnh trẻ lớn (sau tháng đạt bình thường) Niêm mạc ruột chưa trưởng thành Enzyme chưa hồn chỉnh Do đó: Làm chậm hấp thu acid yếu: phenobarbital, paracetamol, aspirin Làm tăng hấp thu base yếu: theophylin, ampicillin Kém giải phóng hoạt chất thuốc: chloramphenicol palmitate không tách gốc ester để giải phóng dạng tự do, hấp thu giảm Nhưng hấp thu qua trực tràng lại tốt + Theo đường tiêm Hệ vân kém, lượng máu ít, dễ co mạch phản xạ, lượng nước nhiều 18 Vì vậy, hấp thu chậm, thất thường Nên tiêm tĩnh mạch + Qua da: Lớp sừng mỏng, dễ ngấm thuốc Vì vậy: Thận trọng với corticoid (hấp thu nhiều) Khơng xoa tinh dầu mạnh: menthol, long não, kích ứng mạnh dễ gây phản xạ hô hấp (ngạt) Không dùng thuốc kích ứng: acid salicylic, iod, rượu - Phân phối thuốc Lượng protein huyết tương (albumin, globulin) lượng lẫn chất Còn chất nội sinh mẹ, bilirubin hồng cầu bị vỡ giải phóng ra, gắn vào protein huyết tương Vì vậy: Thuốc dạng tự cao, có tranh chấp chất nội sinh với thuốc Thuốc có hệ số tan lipid/nước lớn Vd khác biệt với người lớn Đặc điểm não: tỷ lệ não/cơ thể trẻ sơ sinh lớn người lớn Myelin thấp, nổn chưa biệt hóa Não chứa nhiều nước người lớn Hàng rào chưa phát triển, lưu lượng máu não cao Vì thuốc vào TKTƯ nhanh hơn, nhiều - Chuyển hóa thuốc Trong năm đầu, enzyme hoạt động kém, sau đột ngột tăng nhanh, có gấp tới lần người lớn Vì vậy: - Lúc đầu t/2 thuốc dài - Từ – tuổi, liều tính theo kg cân nặng thường cao - Bài xuất thuốc: Dưới tuổi chức phận thận (lọc, xuất, tái hấp thu) nên t/2 thuốc dài (độ thải giảm) Vì vậy, liều thuốc cần giảm lần dùng thuốc thưa.Sau năm, thận hoạt động người lớn 19 1.2 Người cao tuổi Hấp thu: HCL dày giảm, độ pH tăng làm giảm hấp thu acid (aspirin, barbiturate) tăng hấp thu base (morphin, cafein, quinin) Máu tuần hoàn tới ruột giảm, nhu nhu động ruột giảm, thuốc giữ ruột lâu dẫn tới thời gian đạt Cmax thuốc chậm, tổng lượng thuốc hấp thu không đổi Tưới máu giảm nên hấp thu tế bào giảm Phân bố Protein huyết tương có lượng khơng đổi, phần albumin (gắn thuốc nhiều) lại giảm nên lượng thuốc tự tăng, cần ý đến thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương Khối lượng giảm mỡ tăng Thuốc tan mỡ mỡ bị giữ lâu Vd thay đổi thất thường Chuyển hóa thuốc Dòng máu qua gan giảm: lúc 65 tuổi giảm 40% so với lúc 25 tuổi Các enzyme chuyển hóa pha I giảm, làm t/2 tăng thuốc chuyển hóa chủ yếu pha I: thuốc chống viêm steroid, thuốc hạ đường huyết theo đường uống, thuốc chống đơng máu đường uống Q trình liên hợp pha II ảnh hưởng nên thuốc chuyển hóa pha II ảnh hưởng: lorazepam, acetaminophen Thải trừ Dòng máu qua thận giảm, chức phận thận gairm, độ thải giảm (mức độ lọc giảm ~ 35%).Vì vậy, thuốc xuất nguyên vẹn > 65% dễ gây độc kháng sinh aminosid, cephalosporin, digoxin Những biến đổi theo bệnh Như bệnh nhân suy giảm chức ga, suy giảm chức thận… có biến đổi dược động học riêng có cơng thức để hiệu chỉnh liều bệnh nhân KẾT LUẬN 20 Những kiến thức dược động học giúp cho nhân viên y tế đảm bảo trình dùng thuốc cho người bệnh hiệu quả, an toàn, hợp lý giảm thiểu đến mức tối đa tác dụng không mong muốn thuốc Kiến thức dược động học hướng dẫn việc lựa chọn loại thuốc phù hợp cho bệnh nhân dựa tình trạng họ (ví dụ tuổi, chức gan, thận…) hướng dẫn sử dụng thuốc cách tối ưu (ví dụ sử dụng thuốc dày rỗng…) Qua nghiên cứu chuyên đề nắm rõ tương tác dược động học nhóm thuốc giúp tính tốn hợp lý: - Liều thuốc đưa vào sử dụng - Tần xuất đưa thuốc - Thời gian điều trị - Đường dùng… TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2012), “Dược lâm sàng” , Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2011), “Dược động học kiến thức bản” , Nhà xuất Y học, Hà Nội 21 Bộ Y tế (2006), “ Tương tác thuốc chống định”, Nhà xuất y học, Hà Nội Giáo trình “Bài giảng dược lâm sàng’’ (dành cho bác sỹ CK1), Trường đại học Y dược Thái Nguyên 22 ... trình học tập, nghiên cứu môn Dược lâm sàng kết hợp với thực tế việc sử dụng thuốc nên em chọn viết nghiên cứu chuyên đề Tổng quan tương tác dược động học ’ với mục tiêu: Hệ thống lại tương tác dược. .. rỗng…) Bên cạnh nghiên cứu dược động học để có cách sử dụng hợp lý đắn cho bệnh nhân nghiên cứu dược động học biết thêm tương tác dược động học từ có cách dùng thuốc để tránh tác dụng không mong muốn... riêng người ta thấy tầm quan trọng Nghiên cứu dược động học nghiên cứu bước mơn học dược lý, cho nhìn chung trình thuốc thể tác động trình lên thể ngược lại Kiến thức dược động học hướng dẫn việc