Tổng quan dược lý học một số thuốc dòng họ morphine

Vào năm 1700, John Jones, một bác sỹ người Anh đã xuất bản cuốn sáchđầu tiên về opium đề cập tới những nguy cơ rủi do khi sử dụng quá liều thuốcphiện cũng như thừa nhận các tác dụng phụ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc giảm đau nhóm opioid là nhóm các chất tự nhiên và tổng hợp, cócác tính chất như morphine tác động lên các thụ thể opioid [1, 2] Opioid baogồm các loại thuốc phiện (opiat), các loại thuốc có nguồn gốc từ thuốc phiện,bao gồm cả morphin [3] Các opioid khác là các loại thuốc bán tổng hợp vàtổng hợp như hydrocodone, oxycodone và fentanyl; thuốc đối kháng nhưnaloxone và peptide nội sinh như endorphins [4]

Opioid đã được sử dụng từ thời cổ đại và ngày nay chủ yếu được sửdụng để giảm đau, bao gồm cả gây mê, giảm ho, chống tiêu chảy [5] Rấtnhiều opioid, bao gồm morphin, fentanyl, hydromophon, oxycodon, tramadol

và pethidin đã được sử dụng trong giảm đau sau mổ Tuy nhiên chưa có bằngchứng đưa ra có sự khác biệt lớn về hiệu quả giảm đau và tỷ lệ tác dụng phụ,mặc dù ngứa có thể thường gặp hơn đối với morphin [6-8]

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giádược lý học và hiệu quả của các thuốc dòng họ morphine trong việc giảm đau.Trong đó, morphine được xem như tiêu chuẩn vàng để các loại thuốc và cácphương thức giảm đau so sánh đối chứng [9] Một số thuốc khác nhưsufentanil hay pethidin cũng được sử dụng nhiều trong giảm đau sau mổ trênthế giới và Việt Nam

Nhằm đánh giá những bằng chứng hiện tại về dược lý học của một số

thuốc dòng họ morphine, chuyên đề này được thực hiện nhằm “Tổng quan dược lý học một số thuốc dòng họ morphine” Nội dung chuyên đề sẽ giúp

tổng hợp lại các đánh giá về mặt dược lý học của các thuốc này, từ đó tạo tiền

đề cho việc áp dụng vào thực tế lâm sàng

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ

1 LỊCH SỬ SỬ DỤNG OPIOID

Từ opium có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp cổ đại có nguồn gốc từ nhựakhô của quả thuốc phiện Đến nay vẫn chưa rõ bằng cách nào mà loài ngườisớm xác định thuốc phiện sở hữu các đặc tính chữa bệnh Tài liệu về sử dụngthuốc phiện được tìm thấy trong các bản thảo của người Hy Lạp, Ai Cập,Trung Quốc, Ấn Độ và người La Mã, mô tả tình trạng lạm dụng và dung nạpthuốc phiện Opium được sử dụng rộng rãi trong suốt thời Trung cổ đến thời

kỳ Phục Hưng như một loại dược liệu với mục đích giải trí [10]

Vào năm 1700, John Jones, một bác sỹ người Anh đã xuất bản cuốn sáchđầu tiên về opium đề cập tới những nguy cơ rủi do khi sử dụng quá liều thuốcphiện cũng như thừa nhận các tác dụng phụ có thể là hậu quả của chất hóa họckhông thể loại bỏ được trong quá trình sản xuất [10, 11]

Năm 1806, Serturner đã phân lập được hoạt chất trong opium, gọi làmorphin và được sử dụng phổ biến ở Châu Âu, Bắc mỹ với đặc tính là thuốcgiảm đau Việc sử dụng thuốc này đã được phổ biến nhanh chóng

Từ opium tự nhiên, một số sản phẩm bán tổng hợp đã được tạo ra bằng

sự thay đổi trong cấu trúc phân tử morphin và tebanine Năm 1939, opioidtổng hợp đầu tiên là meperidine được hình thành từ quá trình tìm kiếm chấtthay thế cho atropine, với cấu trúc hoàn toàn khác so với morphin, nhưng cómột số đặc điểm dược lý giống như morphine Tương tự như vậy vớimethadone khi chất này được tổng hợp ở Đức trong thế chiến thứ 2 [11] Fentanyl là loại opioid mới đầu tiên, được tổng hợp năm 1960 SauFentanyl, một loạt các thuốc tương tự được phát triển như sufentanil (1974),alfentanil (1976) Đầu năm 1990, remifentanil đã có sẵn để sử dụng trong lâm

sàng Remifentanil khác với những thuốc khác vì bản chất của thuốc là mộtester có khả năng biến đổi sinh học bởi phân tách enzyme tạo ra chất chuyểnhóa không hoạt động Tất cả những opioid mới đều là agonists của Receptor

mu Chúng được sử dụng trong gây mê và giảm đau, an thần cho bệnh nhântại các khoa hồi sức tích cực [10, 11]

Trong suốt 20 năm qua đã có một sự gia tăng đáng kể hiểu biết về vị trí

và cơ chế tác dụng của opioid [10-12] Sự phát triển của phương pháp tíchphân cũng đã tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu dược động học về sựphân bố và quá trình chuyển hóa của opioid trong cơ thể người bệnh Nhữngnghiên cứu về dược động học và khám phá gần đây về đau và các Receptoropioid, liên quan đến tính đa hình di truyền, đã cung cấp sự hiểu biết về một

số nguồn gốc thay đổi bên trong khi đáp ứng với opioid và đề xuất cách đểgiảm thiểu tác dụng phụ

Có thể thấy, opioid đầu tiên được dùng để gọi tên tất cả các thuốc cónguồn gốc từ thuốc phiện nhưng ngày nay nó bao gồm sản phẩm thuốc phiện

tự nhiên như morphin và các dẫn xuất bán tổng hợp (hydromorphone) hoặccác đồng phân tổng hợp hoàn toàn (methadone) Hay nói cách khác, opioid đểchỉ bất kỳ hợp chất gắn với thụ thể opioid, bao gồm các chất chủ vận, chất đốivận opioid ngoại sinh cũng như các opioid nội sinh

2 CÁC THỤ THỂ (RECEPTOR) CỦA OPIOID

Ba receptor chính của opioid đã được phát hiện từ những nghiên cứu vềdược lý học, đó là receptor mu, delta và kappa, nằm trong họ protein G couplereceptor (GPCRs) Thụ thể opioid đầu tiên được mô tả ở mức độ phân tử làreceptor delta của chuột Sự nhân bản và cô lập gen mã hóa receptor này làmốc lịch sử quan trọng trong nghiên cứu về opioid, mở đường cho việc khámphá chức năng của hệ thống opioid bằng cách tiếp cận đột biến invitro và

invivo Bước đầu tiên là nhận dạng nhóm gen receptor opioid, bao gồmreceptor mu, delta, kappa và ORL1 [12, 13].

2.1 Đặc điểm của receptor

Receptor opioid thuộc nhóm các receptor với bản chất là các proteinxuyên màng được gắn với các yếu tố nội bào thông qua protein GPCRs, gồm

7 vị trí xuyên màng kỵ nước nối với nhau bởi các vòng ngắn Nhóm receptornày bao gồm hàng trăm loại trong bộ gen của người [13]

Receptor opioid có ở nhiều vùng của não, sừng sau tủy sống, cúc tậncùng, trong các mô ngoại vi bao gồm đường tiêu hóa và trong các tế bào miễndịch, và được giải phóng ra để đáp ứng với kích thích đau hoặc căng thẳng [13].Trong tủy sống, các receptor opioid tập trung phần lớn ở lilama I và II Lượngreceptor mu, delta, kappa tương đương khoảng 70%, 24 %, 6% tổng lượngreceptor opioid trong tủy sống, tập trung chủ yếu (>70%) tại cúc tận cùng củaneuron trước synap thuộc các sợi hướng tâm đường kính nhỏ (sợi C và Aδ),ngoại trừ sợi đường kính lớn Aβ [14, 15] Còn 30% receptor opioid ở sausynap trong các interneuron và các nhánh của neuron phóng chiếu, được cho

là hoạt động như receptor kích thích chất đối vận Bất kỳ opioid gián tiếp tăngphân cực tế bào đều dẫn đến ức chế neuron [15]

Receptor opioid cũng được tìm thấy ở ngoại vi Sau khi được tổng hợp,chúng sẽ di chuyển về phía trung tâm và về phía đầu tận cùng sợi hướng tâmthứ nhất của các sợi nhỏ Sự có mặt của các receptor tăng lên trong quá trìnhviêm Các opiates nội sinh được giải phóng từ tế bào miễn dịch, và các chấtchủ vận ngoại sinh được phát triển cho chống đau ngoại vi trong tình trạngviêm [14, 16]

Receptor opioid được tổng hợp ở thân tế bào, nằm trong hạch rễ saucủa sợi đường kính nhỏ, sau đó được vận chuyển về phía trung tâm và phía

ngoại vi Đây là cơ chế chính của tác dụng giảm đau Opioid trong tủy sống

dù là qua trung gian nội sinh hay ngoại sinh đều gây hoạt hóa các receptoropioid trước synap, có tác dụng giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh vàgiảm quá trình truyền tín hiệu đau, và giữ nguyên với kích thích không gâyhại [16]

Vào đầu những năm 1970, việc tìm được vị trí gắn của các opioid đã

mở đầu cho các nghiên cứu về các peptid opioid nội sinh, tùy thuộc từng loạiphối tử (ligand) mà vị trí gắn của GPCRs có thể ở nhiều vị trí: 1) ở vùngngoại bào; hoặc 2) ở trong bó được tạo bởi 7 lõi xoắn xuyên màng, tạo nên túigắn opioid Receptor mu Receptor mu có chất chủ vận nội sinh là β endorphin

và enkephalins Trong khi đó, receptor delta có chất chủ vận nội sinh làenkephalins, receptor kappa có chất chủ vận là dynophine, và ORL1 lànociception (orphalin FQ)

Bảng 1 Các receptor chính của morphin và tác dụng [17]

Mu (µ)

Giảm đau, giảm thông khí, an thần, nôn, buồn nôn, ức chế nhu động ruột, gây sảng khoái, quen thuốc, giảm miễn dịch

Delta (δ) Giảm đau, giảm thông khí

Kappa (ĸ) Giảm đau, an thần, bí đái, co nhỏ đồng tử

Receptor mu (MOP): các opioid sử dụng trên lâm sàng tác dụng thông

qua hoạt hóa receptor mu Trên lâm sàng, tác dụng giảm đau của morphin vàcác hợp chất cùng họ với morphine cũng đi cùng với giảm chức năng hô hấp.Điều này do ảnh hưởng của các receptor mu trong trung tâm hô hấp ở hànhnão, dẫn tới giảm nhạy cảm các receptor hóa học với CO2 Đây là một trongnhững tác dụng phụ chủ yếu của các thuốc opioid Ngoài ra, buồn nôn và nôncũng thường hay gặp ở những bệnh nhân sử dụng morphin do kích thích vùng

nhạy cảm receptor hóa học ở hành não Cả hai phản ứng này đều có hiệntượng dung nạp thuốc Mặt khác, các opioid gây ức chế sợi thần kinh trongđám rối thần kinh cơ ruột (đám rối Auerbach) làm giảm nhu động đường tiêuhóa gây triệu chứng táo bón [18]

Receptor delta (DOP): Sự phân bố khắp hệ thần kinh trung ương của

receptor delta bị hạn chế hơn so với các receptor opioid khác Chúng được tìmthấy chủ yếu ở hành khứu, vỏ não (tân vỏ não), nhân đuôi, nhân accumbens,vùng đồi thị dưới đồi và vùng thân não Receptor delta tập trung ở trướcsynap của sợi hướng tâm đầu tiên và ức chế giải phóng chất dẫn truyền thầnkinh Thông qua các receptor ở tủy sống và trên tủy, các thuốc opioid có tácdụng giảm đau

Receptor DOP được tìm thấy trong các neuron ly tâm từ hành não đếntủy sống của nhóm neuron hô hấp bụng Đây là các neuron có chức năng điềukhiển hoạt động thở ra lẫn hít vào Khi hô hấp bình thường vùng này khônghoạt động Khi hô hấp gắng sức thì nhóm neuron bụng mới tham gia điềukhiển hô hấp Nhóm này quan trọng khi thở ra mạnh, khi đó có các luồngxung động đi xuống làm co các cơ thở ra, gây nên động tác thở ra gắng sức

Receptor được xác định ở trước synap, điều biến giải phóng chất dẫntruyền từ các neuron này Các chất chủ vận DOP có vai trò điều biến hô hấpnhưng khả năng điều biến nhịp thở kém hơn Tuy nhiên, tác dụng giảm hô hấpcủa DOP không xuất hiện ở những người thiếu MOP receptor Bởi vậy cả đặctính giảm đau và ảnh hưởng trên hô hấp của receptor DOP hoạt hóa phụ thuộcvào sự có mặt của receptor MOP hoạt hóa [18]

Receptor kappa (KOP): liên quan đến một số tác dụng bao gồm thụ

cảm đau, sự tăng bài niệu và cảm giác chán nản Hoạt hóa receptor KOP gây

ra tác dụng khác biệt so với khi hoạt hóa receptor MOP Hoạt hóa KOP gây anthần nhưng không ảnh hưởng tới tần số tim và không gây ảnh giảm hô hấp

Hiện nay việc sử dụng các phối tử của KOP để điều tri đau bị hạn chế, và chủyếu tập trung cho điều trị nghiện rượu và điều trị động kinh [19, 20].

Receptor NOP: Peptid nội sinh của receptor KOP và NOP có tính

tương đồng rất cao NO/FQ và các receptor NOP phân bố khắp hệ thần kinhtrung ương và ngoại vi, đặc biệt ở sừng sau tủy sống Chúng nằm xen kẽ vớicác receptor opioid cổ điển NO/ FQ và hoạt động ở cả 2 vị trí trước, sausynap Thuốc tác động trên receptor NOP có tác dụng giảm đau; tuy nhiên, nólàm tăng khả năng dung nạp thuốc khi sử dụng liều morphin cố định để điềutrị đau mạn tính [21]

2.3 Tác dụng của các receptor

Tác dụng giảm đau

Tác dụng giảm đau của opioid chủ yếu thông qua receptor µ, mặc dùreceptor δ và ĸ cũng góp phần làm giảm đau Tất cả các thụ thể của µ đều cókhả năng cung cấp cùng một mức độ giảm đau Do đó, về mặt lý thuyết chúng

có thể thực hiện hiện được giảm đau cân bằng nếu có sự điều chỉnh liều dùng

và đường dùng (bảng 2), tuy nhiên các số liệu trong bảng tiêu chuẩn giảm đaucân bằng là các giá trị trung bình, liều đơn theo tuổi Opioid có hiệu lực mạnhnhất là các chất phối tử với receptor mu, tiếp đến là delta opioid, nociception

và kappa opioid Điều này có thể do số lượng receptor mu là lớn nhất trongtủy sống Một yếu tố quan trọng là mối tương quan nghịch giữa tính ưa mỡ vàhiệu lực của hàng loạt các opioids tổng hợp hoạt hóa receptor mu [1, 16]

Bảng 2 Liều trung bình giảm đau cân bằng và thời gian bán thải của một

số thuốc dòng họ morphin [22]

Opioid Tiêm tĩnh mach/ tiêm

bắp/ tiêm dưới da(mg) Đường uống (mg) Thời gian T 1/2 (h)

Việc gắn các receptor opioid với các kênh K+, Ca2+ được cho là cơ chếchính để các opioid nội sinh hoặc ngoại sinh có tác dụng giảm đau Sự hoạthóa 3 receptor opioid và receptor OLR dẫn đến sự thay đổi hoạt hóa các kênhion gây ức chế neuron và sự hoạt hóa trong tế bào Việc mở kênh K+sẽ ức chếgiải phóng các chất dẫn truyền thần kinh Nếu các receptor có mặt ở cúc tậncùng trước synap thì sẽ ức chế sự hưng phấn thần kinh [24]

Opioid gây tăng cảm giác đau

Opioid được dùng làm thuốc giảm đau trong những trường hợp đau cấptính, đau sau mổ, tới đau mãn tính Tuy nhiên, tình trạng tiêu thụ opioid kéodài có thể gây tác dụng đảo ngược, đặc trưng bởi hiện tượng tăng nhạy cảmđau (giảm ngưỡng đau) và tình trạng dung nạp thuốc (tăng liều opiate), đượcgọi là tăng cảm giác đau do opioid [25, 26]

Chuyển hóa morphin

Morphine chuyển hóa thành M3G và M6G trong đó M6G mạnh hơnmorphin khoảng 10 lần về hiệu quả giảm đau, mặc dù ái lực của M6G đối vớireceptor mu khác với morphin Thậm chí, M6G có hiệu quả tốt hơn morphin khi

sử dung trực tiếp trên hệ thần kinh trung ương cũng như trong tủy sống Ngượclại, M3G không có ái lực với receptor mu do đó không có tác dụng giảm đau.Tuy nhiên, M3G được cho là yếu tố làm giảm nhạy cảm với opioid [27]

Bảng 3 Tác dụng không mong muốn của opioid [17]

Cơ quan bị ảnh hưởng Tác dụng không mong muốn

Hệ hô hấp Suy hô hấp, ức chế trung tâm ho

Thần kinh trung ương

An thần, sảng khoái, buồn nôn, nôn, co đồng tử,suy giảm nhận thức (mê sảng), cứng cơ, rung giật

cơ, co giật

Hệ tiêu hóa và hệ tiết niệu Giảm nhu động ruột, táo bón, co thắt cơ vòng

oddi, bí tiểuTim mạch Giãn mạch, nhịp chậm, QT kéo dài

Tác dụng khác Quen thuốc, tăng cảm giác đau do opioid, nghiện

thuốc

Tác dụng phụ của opioid trên thần kinh trung ương

Nhiều receptor opioid ở vùng đơn độc và vùng lân cận liên quan đếntác dụng hô hấp của opiate: giảm ho, nôn và buồn nôn Opiates hoạt động trênthân não làm giảm sự nhạy cảm của trung tâm hô hấp đối với CO2, đlà nguyênnhân chủ yếu gây tử vong do quá liều opioid Opiate hoạt hóa các thụ thể cơhọc ở hành tủy gây nôn và buồn nôn, giảm ho do ức chế nhân tại thân nãotrong phản xạ ho Mối liên quan này do chất chủ vận chọn lọc tại các receptor

opioid khác nhau Điều này có vai trò quan trọng trong xác định liệu cácopioid không tác dụng tới receptor mu có tốt hơn morphin hay không Cácchất chủ vận của receptor delta và kappa gây suy hô hấp ít hơn mu [28].

Tác dụng phụ ở ngoại vi

Do opioid cũng hoạt hóa các receptor ngoài hệ thần kinh trung ương,các chất này làm co đồng tử do hoạt hóa nhân thần kinh vận nhãn, gây táo bón

do duy trì tình trạng co cơ trơn của ruột làm giảm nhu động ruột, dẫn tới giảm

sự bài tiết phân Bên cạnh đó, các chất opioid gây co cơ thắt toàn bộ dạ dày,ruột Mặc dù những hiệu ứng này chủ yếu ở ngoại vi nhưng cũng có một phầnđóng góp của hệ thần kinh trung tâm Morphin cũng giải phóng histamin từ tếbào mast (dưỡng bào) gây kích ứng da và co thắt phế quản trong 1 số trườnghợp Opiate ít ảnh hưởng trên tim mạch ở liều điều trị [27]

Đáp ứng bên trong tế bào

Receptor opioid gắn với nội bào thông qua các protein G chủ yếu làloại ức chế, tất cả các chất chủ vận nội sinh hay ngoại sinh của 4 loại receptoropioid đều gây ra những thay đổi trong nội bào theo con đường giống nhau,bao gồm: đóng kênh calci (chủ yếu), và mở kênh kali Ngoài ra, các chất này

ức chế tổng hợp tổng hợp cAMP thông qua ức men adenyl cyclase, dẫn đếnhiện tượng tăng phân cực tế bào thần kinh Sự thay đổi trong nội bào sẽ ứcchế giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh nếu các receptor opioid nằm trêncúc tận cùng trước synap và ức chế sự hưng phấn thần kinh nếu receptoropioid sau synap được hoạt hóa [29]

3 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA CÁC THUỐC HỌ MORPHINE

3.1 Morphine

3.1.2 Đặc tính hóa học

Công thức hóa học: C17H19NO3 H2SO4.5H2O (2:1) [30]:

- Thuốc độc bảng A, gây nghiện, thuộc alkaloid có nhân piperidinphenanthren

- Morphin là loại thuốc ít tan trong dầu, có gốc kiềm yếu với pKa 7,9 nên

tỷ lệ ion hóa là 79% ở pH 7,4 và 85% ở pH 7,2 và morphin được gắn vàoalbumin với tỷ lệ 30% - 35% [31]

- Hợp chất được sử dụng phổ biến trên lâm sàng là morphin sulphat.Morphin là chất chủ vận hoàn toàn của opioid, có tác dụng chọn lọc tương đốivới receptor mu, mặc dù nó có thể gắn với các receptor opioid khác khi dùngliều cao Tác dụng điều trị chính là giảm đau Giống như các chất chủ vậnhoàn toàn của opioid, không có tác dụng trần đối với giảm đau bằng morphin.Trên lâm sàng, cần chuẩn độ morphin để giảm đau thích hợp và hạn chế đượctác dụng bất lợi như suy giảm chức năng hô hấp và thần kinh trung ương

- Morphin được xem như loại thuốc giảm đau tiêu chuẩn để các loạithuốc giảm đau khác so sánh, nó đem lại tác dụng giảm đau mà không có liềutrần và hiệu quả hơn trong đau âm ỉ kéo dài hơn là đau cơn dữ dội

3.1.2 Sử dụng thuốc

Liều tiêm tĩnh mạch thường dùng 2,5 – 10 mg tiêm tĩnh mạch 10 mgmorphin trên người tình nguyện khỏe mạnh thì nồng độ đỉnh trong huyết

tương ban đầu là 200-400 ng/ml Tuy nhiên phân bố nhanh khỏi khoang trungtâm và thời gian bán thải ngắn dẫn đến nồng độ huyết tương cho điều trị sau

mổ chỉ kéo dài từ 1-3 giờ Mặc dù các nghiên cứu trên người bình thường vàtrên bệnh nhân ung thư, bệnh nhân sau mổ không có mối tương quan chặt chẽgiữa nồng độ morphin trong huyết tương với tính chất của giảm đau

Thời gian bán thải giống nhau khi tiêm tĩnh mạch tiêm dưới da, tiêmbắp và đường uống Sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất (0,10- 0,14 mg/kg),thời gian bán thải trung bình từ 1,4 đến 3,4 giờ Vì thời gian bán thải ngắn,morphin phải được nhắc lại mỗi 4h

Hấp thu morphin nhanh và toàn bộ sau khi tiêm bắp Đạt nồng độ đỉnhsau 10-20 phút Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thus au khi tiêm bắp phụ thuộcvào vị trí tiêm, tại nơi tiêm, đặc điểm tưới máu mô, tính ưa mỡ của thuốc.Lượng morphin được hấp thu nhanh hơn khi tiêm cơ delta và cơ mông

Tiêm dưới da được chứng minh rằng tương đương với tiêm morphintĩnh mạc., Morphin được chuyển hóa thành morphin 6 glucoronid (M6G) vàmorphin 3 glucoronid (M3G) tỷ lệ 3:1 được sử dụng khi chuyển từ đườnguống sang tiêm đươi da Tiêm dưới da kéo dài morphin thường áp dụng trênbệnh nhân ung thư

Morphin được sử dụng rộng rãi trong gây tê tủy sống và gây tê ngoàimàng cứng cho bệnh nhân phẫu thuật và điều trị đau do ung thư Trong gây têngoài màng cứng, morphin có thời gian tác dụng giảm đau chậm hơn, tuynhiên hiệu quả giảm đau kéo dài hơn so với thuốc giảm đau ưa mỡ nhưfentanyl Liều morphin thường được sử dụng cho phương pháp tiêm vàokhoang NMC thắt lưng 3-5mg, liều không quá 10 mg trong 24 h

Đặc điểm ưa nước của morphin thích hợp để sử dụng tiêm vào khoangdưới nhện, có thời gian tác dụng kéo dài 12-24h Liều thường dùng trong lâm

sàng bằng 1 phần 10 so với liều ngoài màng cứng Trong khi đó thời gian đểphát huy tác dụng chậm hơn so với thuốc tan trong mỡ như fentanyl Chếphẩm morphin chứa chất bảo quản không được dùng gây theo đường ngoàimàng cứng và tủy sống.

Một khía cạnh khác khi sử dụng morphin tủy sống và ngoài màng cứngtiềm ẩn nguy cơ suy hô hấp thậm trí với liều nhỏ

3.1.3 Dược động học

- Hấp thu:

+ Đường uống: Morphin được hấp thu hoàn toàn ngay sau khi uống.Nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn 5-10 lần so với sử dụng thuốc ngoàiđường tiêu hóa Thuốc trải qua chuyển hóa thì đầu ở gan, sinh khả dụng 30-40% Khi uống morphin liều duy nhất thì tác dụng giảm đau kém và tỷ lệ hiệulực đường uống so với ngoài đường tiêu hóa là 1:6 đến 1:8 Tuy nhiên khidùng liều nhắc lại, morphin trở nên rất có hiệu quả trong điều trị đau nguyênnhân chủ yếu là do chất chuyển hóa M6G được sản xuất ra trong suốt quátrình chuyển hóa thì đầu tại gan và M6G tích lũy trong hệ thần kinh trungương với liều lặp lại Trong điều trị đau do ung thư, tỷ lệ hiệu lực tác dụnggiữa đường uồng so với sử dụng ngoài đường tiêu hóa là 1: 2 đến 1:3 sau khidùng liều nhắc lại [32] Sử dụng morphin qua đường trực tràng, thuốc sẽ mộtphần tránh được chuyển hóa thì đầu, do đó lượng M6G ít hơn

+ Đường dưới da và tiêm bắp: sự hấp thu rất nhanh tối đa từ 15 - 30 phútđặc biệt thay đổi ở giai đoạn sau mổ, khi bệnh nhân bị đau hoặc tụt thân nhiệtgây co mạch ngoại vi Cơ delta là nơi được cung cấp máu nhều hơn cả nên sựhấp thu thuốc sẽ ổn định hơn khi tiêm thuốc vào cơ này [32]

- Phân phối: morphin được phân bổ vào tất cả các tổ chức có nhiều mạchmáu nhất là cơ, gan thận phổi, lách, tim Chỉ 0,01% - 0,1% vào thần kinh

trung ương do độ hòa tan trong mỡ và pH của morphin thấp Morphin gắn ítvào protein huyết tương, đậm độ morphin trong huyết tương giảm dần sau khitiêm tĩnh mạch Morphin là một phân tử có phân cực và dễ hòa tan trong nướcnên rất dễ bị oxy hóa ở pH sinh lý Thuốc này khó vượt qua hàng rào máunão, sự ngấm của morphin vào hệ thần kinh thực vật có liên quan trực tiếp tới

độ tan trong mỡ của phân tử thuốc Ngược lại, sự phân tách của morphin từ hệthần kinh trung ương vào máu lại xảy ra chậm, điều đó giải thích sự tồn tạicủa thuốc trong dịch não tủy và thời gian tác dụng tương đối kéo dài khi chovào theo đường tủy sống [30]

Morphin qua rau thai dễ dàng ở dạng tự do nên cần thận trọng với nguy

cơ suy thai khi dùng thuốc này Nhưng khi dùng để gây tê tủy sống, domorphin ít tan trong mỡ và lưu thông dịch não tủy rất chậm nên morphin vàotuần hoàn rất chậm, mặt khác liều morphin để giảm đau sau mổ đẻ là rất thấp(0,1 mg - 0,2 mg), vì thế không ảnh hưởng đến thai nhi [33]

Nồng độ morphin giảm dần trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch,

sự phân bố của morphin trong hệ thần kinh cho thấy không có sự tương ứnggiữa đậm độ thuốc trong huyết tương và đậm độ thuốc trong dịch não tủy

Sự tăng đậm độ thuốc trong não (15-30 phút) và sự giảm cũng chậm hơn

so với đậm độ trong huyết tương

- Chuyển hóa: morphin chuyển hóa ở gan 85% nhờ các phản ứng dánghóa xảy ra dưới 3 dạng khác nhau: glucuronid, sulfur và khử methyl Giánghóa gluconid là con đường chuyển hóa chính tạo dạng 3.6 hoặc 3 và 6glucuronid có hoạt tính mạnh

- Thải trừ: morphin thải trừ chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng cácchất chuyển hóa glucuronic 70 - 80%, nguyên thể 6 -10% và normorphin12% Quá trình đào thải thông qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, một

phần ít qua mật nhưng bị tái hấp thu qua chu kỳ gan – ruột Thuốc tiêm sẽ đàothải qua 48 giờ đầu.

3.1.4 Dược lực học

Bảng 3: Dược lực học của morphine [30]

Muy () Giảm đau (1), ức chế hô hấp (2), sảng khoái, co cứng cơ, co

đồng tử, ngứa, buồn nôn, nôn, giảm nhu động ruột, chậm nhịptim

Kappa (K) Giảm đau, an thần, co đồng tử.

Delta () Giảm đau, tác dụng gây động kinh

Sigma () Rối loạn thần kinh thực vật, bồn chồn, ảo giác, giãn đồng tử.

- Tác dụng giảm đau rất mạnh và ổn định tùy thuộc vào liều lượng thuốc

và có tác dụng trên tất cả các loại đau

- Tác dụng trên thần kinh hoặc là an thần (khi bệnh nhân đang bị đau),hoặc là kích thích, lo lắng (người già, trẻ em, suy kiệt) [30, 31]

- Tác dụng trên tình cảm: morphin thường gây ra sự khoái cảm đi kèmvới ức chế xúc động, ức chế xúc cảm mạnh nhưng đôi khi gây ra trạng tháikhó chịu với cảm giác mệt mỏi, lo lắng và mê sảng

- Tác dụng an thần: morphin làm thay đổi tính tập trung, tuy nhiên không

gây ra trạng thái mất tri giác, bệnh nhân có thể nhớ về cuộc mổ trong giaiđoạn kích thích gây đau mạnh dù đã dùng đủ liều lượng gây mê của morphin[30, 31].

3.1.6 Tác dụng trên hô hấp

- Ức chế hô hấp: morphin làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp ởhành tủy với sự thiếu oxy, tăng CO2, tùy thuộc vào liều lượng nhưng sự mấtnhạy cảm của trung tâm này xảy ra ngay cả ở liều lượng giảm đau nhỏ nhất.Morphin gây ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy chi phối tần số thở gây thởchậm kéo dài thời gian thở ra và thở theo chu kỳ kiểu Cheynes - Stokes

- Co cứng lồng ngực: morphin có thể gây ra co cứng cơ xảy ra trước khimất tri giác hoặc ở giai đoạn hồi tỉnh làm cho chỉ số co giãn ngực phổi(compliance) giảm mạnh tùy liều thuốc và tốc độ tiêm, cơ chế có lẽ ở mứctrên tủy sống và ở dưới vỏ não đặc biệt là vai trò của các ổ cảm thụ  nằm ởcác tế bào thần kinh tiếp nối của hệ GABA của nhân đuôi

- Co thắt phế quản: Morphin có tác dụng trực tiếp lên cơ trơn phế quản

có liên quan đến sự giải phóng histamin

- Ức chế phản xạ ho: xảy ra ngay cả liều lượng nhỏ nhất tăng nguy cơ ứđọng đờm rãi, cần vỗ rung lý liệu pháp nhất là giai đoạn sau mổ [31]

Morphin gây buồn nôn và nôn do kích thích vùng nhận cảm hóa học ở

hố sau Nôn tăng lên nếu dạ dầy đầy do giảm hoạt động cơ dạ dầy và tăngtrương lực cơ thắt môn vị Thuốc liệt thần kinh ở liều thấp như droperidol,haloperidol rất hiệu quả để trung hòa tác dụng này [34]

3.1.9 Tác dụng lên hệ tiết niệu

Morphin làm tăng trương lực các sợi cơ vòng bàng quang nhưng làmgiảm trương lực và hoạt tính của các sợi cơ dọc gây ra bí đái [35]

3.1.10 Quá liều

Liều uống gây chết cho người lớn khỏe mạnh, không thường xuyên dùngkhoảng 300 đến 1000 mg Một nguy cơ đặc biệt là trẻ sơ sinh, người già vàngười bệnh (tim và phổi, phù niêm)

Độc tính của thuốc có nguồn gốc thuốc phiện được đặc trưng bởi 3 yếutố: co đồng tử, suy hô hấp và hôn mê: Đồng tử lúc bắt đầu có vết kích thướcrất nhỏ Tuy nhiên trường hợp giảm oxy huyết trầm trọng nó giãn ra Hô hấpsuy giảm nhiều (tới 2 – 4 nhịp/ phút) Bệnh nhân trở nên xanh tím

Quá liều morphin dẫn đến buồn ngủ và sững sờ tới hôn mê Huyết áp bắtđầu duy trì bình thường, nhưng quá trình nhiễm độc tụt xuống nhanh Lần tụthuyết áp cuối cùng có thể phát triển thành tình trạng sốc Nhịp tim nhanh vàchoáng váng có thể xảy ra

Thân nhiệt hạ xuống Cơ xương trở nên yếu; thỉnh thoảng, đặc biệt ở trẻ

em, phổ biến co giật xảy ra Tử vong hầu hết do suy hô hấp hoặc biến chứngphù phổi cấp [30, 31]

3.1.11 Chống chỉ định của morphin tủy sống

- Trẻ em dưới 5 tuổi

- Chức năng hô hấp giảm sút

- Chấn thương ở đầu và phẫu thuật sọ não

- Hen phế quản.

- Suy gan, suy thận

- Ngộ độc rượu, bacbituric, CO và các thuốc ức chế hô hấp khác

3.2 Fentanyl

Fentanyl là một trong các dẫn xuất của họ morphin có tác dụng giảm đautrung ương Công thức hóa học: N-(1-phenethyl-4-piperidyl) propionanilidecitrate (1:1) Trọng lượng phân tử là 528.60 Viết tắt là C22H28N2O •C6H8O7 [30, 31]:

- Thuốc có thời gian bán đào thải (T1/2) khoảng 3,7 giờ ở người lớn, trẻ

em khoảng 2 giờ Có sự tương phản giữa tác dụng rất ngắn và đào thải chậmcủa thuốc do tính rất tan trong mỡ của thuốc nên qua hàng rào máu não nhanh

vì vậy thuốc có tác dụng nhanh và ngắn [31]

- Thuốc chuyển hoá ở gan 70-80% nhờ hệ thống mono-oxygenase bằngcác phản ứng N- Desalkylation oxydative và phản ứng thuỷ phân để tạo ra cácchất không hoạt động Norfentanyl, Despropionyl- Fentanyl [36]

- Thuốc đào thải qua nước tiểu 90% dưới dạng chuyển hoá không hoạt

động và 6% dưới dạng không thay đổi, một phần qua mật [31].

3.2.2 Dược lực học

a Tác dụng trên thần kinh trung ương

Khi tiêm tĩnh mạch thuốc có tác dụng giảm đau sau 30 giây, tác dụng tối

đa sau 3 phút và kéo dài khoảng 20 - 30 phút ở liều nhẹ và duy nhất Thuốc cótác dụng giảm đau mạnh hơn morphine 50 - 100 lần, có tác dụng làm dịu, thờ

ơ kín đáo Không gây ngủ gà, tuy nhiên fentanyl làm tăng tác dụng gây ngủcủa các loại thuốc mê khác, ở liều cao thuốc có thể gây tình trạng quên nhưngkhông thường xuyên [37, 38]

b Tác dụng tim mạch

Fentanyl có tác dụng rất kín đáo lên huyết động ngay cả khi dùng liềucao (75 g/kg) Thuốc không làm mất sự ổn định về trương lực thành mạchnên không gây tụt huyết áp lúc khởi mê Vì thế nó được dùng để thay thếmorphin trong gây mê phẫu thuật tim mạch, tuy nhiên vẫn chưa loại bỏ hoàntoàn kích thích đau khi cưa xương ức

+ Fentanyl làm chậm nhịp xoang nhất là lúc khởi mê, điều trị bằngatropin thì hết

+ Thuốc làm giảm nhẹ lưu lượng vành và tiêu thụ oxy cơ tim [31]

c Tác dụng trên hô hấp

+ Fentanyl gây ức chế hô hấp ở liều điều trị do ức chế trung tâm, làmgiảm tần số thở, giảm thể tích khí lưu thông khi dùng liều cao

+ Thuốc gây tăng trương lực cơ, giảm sự đàn hồi của phổi

+ Khi dùng liều cao và nhắc lại nhiều lần sẽ gây co cứng cơ hô hấp, cocứng lồng ngực, làm suy thở, điều trị bằng benzodiazepin thì hết [31]