y = 24,42 x + 966
y = 2,9 x + 793,72
AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test
MCV Mean Corpuscular Volume
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới, tiêu thụ cồn bình quân đầu người (trên 15 tuổi) ở Việt Nam có xu hướng gia tăng, từ 3,8 lít/người vào năm 2005 lên 6,6 lít/người năm 2010. C̀òn theo số liệu từ Bộ Công thương (2014), từ năm 2012 đến 2013, tiêu thụ bia ở Việt Nam đã tăng từ 2,8 tỷ lít lên 3 tỷ lít, đưa Việt Nam trở thành nước đứng đầu Đông Nam Á, đứng thứ 3 Châu Á về tiêu thụ bia, và tiêu thụ rượu cũng gia tăng từ 63 triệu lít lên gần 68 triệu lít. Bridget Grant vag cs thuộc Viện Quốc gia về Lạm dụng rượu và Nghiện rượu cho biết tỷ lệ và uống rượu tại Mỹ từ 2001-2002 là 65%, từ 2012 – 2013 là 73%.
Chương 1. TỔNG QUAN
2. Đại cương bệnh gan do rượu
2.1. Yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu
2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu
2.3.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu
Dịch tễ học: Lạm dụng rượu phổ biến trên toàn thế giới, với tỉ lệ ước tính khoảng 18% người trưởng thành ở Hoa Kỳ. Năm 2010, xơ gan do rượu đã gây ra 493.300 ca tử vong (chiếm 1% tổng số ca tử vong). Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ ước tính trong năm 2009, có hơn 31.000 ca tử vong do xơ gan và trong đó xơ gan rượu chiếm 48% số ca tử vong. Tỉ lệ BGDR cao hơn ở những khu vực có mức tiêu thụ rượu trên đầu người cao. Các khu vực có tỉ lệ cao tiêu thụ rượu và BGDR bao gồm Đông Âu, Nam Âu, và Vương quốc Anh. Các nước có nhiều người Hồi giáo thì có tỉ lệ tiêu thụ rượu và BGDR thấp. Hoa Kỳ có mức tiêu thụ trung bình 9,4 L/người lớn/năm, so với 13,4 L/người lớn/năm ở Anh và 0,6 L/người lớn/năm ở Indonesia [118].
Vụ trưởng Pháp chế (Bộ Y tế) Nguyễn Huy Quang cảnh báo, tỷ lệ sử dụng rượu, bia ở Việt Nam đang ở mức báo động. Theo thống kê, năm 2008, Việt Nam mới đứng thứ tám châu Á về tiêu thụ bia, đến năm 2016 đã trở thành quốc gia tiêu thụ nhiều thứ ba trong khu vực. Năm 2017, sản lượng bia tiêu thụ ở Việt Nam là 4,006 tỷ lít. Con số này đã gần đạt mục tiêu đạt 4,1 tỷ lít bia vào năm 2020 theo quy hoạch phát triển ngành bia, rượu, nước giải khát Việt Nam. Với số dân gần 94 triệu người hiện nay, ước tính mỗi người dân Việt Nam uống gần 43 lít bia/năm. Dự báo mức tiêu thụ này sẽ còn tiếp tục tăng vì theo quy hoạch của Bộ Công thương, đến năm 2035, cả nước sản xuất khoảng 5,5 tỷ lít bia và dự kiến với dân số khi đó ở mức 105 triệu người thì trung bình mỗi người dân Việt Nam sẽ uống 52 lít bia/năm. Mức tiêu thụ rượu, bia ở Việt Nam hiện xếp thứ hai các nước Đông - Nam Á, xếp thứ 10 châu Á và thứ 29 thế giới.
Theo số liệu của Tổng cục Thống kê là 4,4 lít năm 2014; 8,3 lít theo số liệu ước tính năm 2016 của Tổ chức Y tế thế giới. Trong đó, tỷ trọng tiêu thụ cồn nguyên chất từ bia đang tăng nhanh hơn từ rượu. Về mức độ phổ biến của việc uống rượu bia, Việt Nam thuộc nhóm quốc gia có tỷ lệ nam giới uống rượu, bia cao và gia tăng ở cả hai giới. Năm 2010 có khoảng 70% nam và 6% nữ giới trên 15 tuổi có uống rượu, bia. Đến năm 2015 tỷ lệ này tăng lên tương ứng là 80,3% ở nam và 11,6% ở nữ. Đặc biệt, xu hướng trẻ hóa tuổi sử dụng rượu, bia đang là một vấn đề đáng lo ngại do các hệ lụy về sức khỏe, xã hội với giới trẻ. Tỷ lệ uống rượu, bia ở vị thành niên và thanh niên khoảng 79,9% đối với nam và 36,5% đối với nữ.
+ Ferritin
Sản xuất Ferritin và nồng độ ferritin trong huyết tương tăng khi không có quá nhiều sắt trong BGDR. Sự chuyển đổi transferrin huyết thanh trong BGDR có thể đạt hoặc vượt quá 60%, có lẽ vì rượu ngăn sự tích tụ transferrin ở gan [118].
+ Do ethanol ức chế tủy xương giảm sản xuất tiểu cầu, ethanol còn tác dụng trực tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truyền tin thứ hai. Tình trạng cường lách ở BN cũng làm giảm tiểu câu. Dẫn đến BGDR giảm cả số lượng và chất lượng tiểu cầu [66].
Hầu hết BN viêm gan do rượu có tiểu cầu giảm do cường lách hoặc độc tính rượu trực tiếp trên tiểu cầu. Đặc biệt là hội chứng gan thận làm cho tiên lượng dè dặt [46].
BN viêm gan do rượu nặng biểu hiện hội chứng viêm: tăng protein C phản ứng và procalcitonin mặc dù có thể có nhiễm trùng kèm theo hoặc không.
Xét nghiệm tìm nguyên nhân
Để loại trừ các nguyên nhân thông thường khác gây bệnh gan mạn tính, BN cần được kiểm tra những xét nghiệm sau: Kháng nguyên bề mặt viêm gan B, kháng thể IgG chống virus viêm gan B, kháng thể chống virus viêm gan C. Ferritin huyết thanh và độ bão hòa transferrin đối với bệnh hemohromatosis. Tổng mức IgG hoặc gamma-globulin, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn, kháng thể kháng microsomal-1 chống viêm gan tự miễn [92].
Chỉ số bệnh gan do rượu (ALD)/bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) index ALD/NAFLD index (ANI) để phân biệt viêm gan nhiễm mỡ do rượu và không do rượu [74]. Chỉ số này được tính toán dựa trên các thông số: AST, ALT, MCV, chiều cao, cân nặng, giới tính. Giá trị ANI được tính toán trực tuyến trên phần mềm online The Mayo Clinic (Rochester, trang web: http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel10.html )
Hình 1.1.Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp với các dải xơ.
Nguồn theo Fairbanks (2012) [33]
Hình 1.2. Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp thoái hóa phì đại tế bào gan, thâm nhiễm nhiều tế bào viêm và thể Mallory
Nguồn theo Fairbanks (2012) [33]
Hình 1.3. Xơ hóa bắc cầu khoảng cửa và vùng trung tâm tiểu thùy tiến triển tới xơ gan.
2.4. Chẩn đoán xác định bệnh gan do rượu
2.5. Tiên lượng
2.6. Điều trị
2.6.1. Ngừng rượu
2.6.2. Liệu pháp dinh dưỡng thay thế
2.6.3. Corticoid
2.6.4. Liệu pháp anticytokin
2.6.5. Kháng thể anti-TNF-α
2.6.6. Ghép gan
3. Đặc điểm, chức năng và vai trò của cytokin đối với cơ thể người
3.1. Khái niệm
3.2. Chức năng
3. 3. Ảnh hưởng của một số cytokin trong bệnh gan do rượu
4. Tình hình nghiên cứu về cytokin ở bệnh gan do rượu
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu
*Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh:
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu
* Nhóm bệnh: Loại ra khỏi nghiên cứu những BN:
- Gan nhiễm mỡ đơn thuần do rượu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.2.Phương pháp chọn mẫu
2.2.3.Phương tiện nghiên cứu
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
2.3.1. Chọn bệnh nhân
2.3.2. Khám lâm sàng
2.3.3. Kỹ thuật xét nghiệm sinh hóa máu
2.3.4. Kỹ thuật xét nghiệm một số chỉ số huyết học
2.3.5. Thực hiện sinh thiết gan
2.3.6. Kỹ thuật xét nghiệm cytokin trong huyết tương
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
2.4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu
+ Mức độ gan nhiễm mỡ theo Kleiner DE năm 2005 [51]: gan nhiễm mỡ mức độ nhẹ, vừa và nặng.
2.4.2. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β trong huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu
2.5. Tiêu chuẩn đánh giá chỉ tiêu nghiên cứu:
2.6. Xử lý và phân tích số liệu
2.7. Các biện pháp khống chế sai số và hạn chế của đề tài
2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong nghiên cứu của chúng tôi gồm 95 BN mắc BGDR và 40 sinh viên khỏe mạnh, tất cả đều là nam giới.
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự biến đổi nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β trong huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu
Sơ đồ 3.1. Đặc điểm nhóm tuổi của BN mắc BGDR
Bảng 3.1. Đặc điểm về một số triệu chứng lâm sàng của BN mắc BGDR
Bảng 3.2. Đặc điểm về một số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR
Bảng 3.3. Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR
Bảng 3.4. Đặc điểm chỉ số enzyme gan của BN mắc BGDR
Bảng 3.5. Đặc điểm về hình thái nhiễm mỡ của BN mắc BGDR
Bảng 3.6. Đặc điểm giai đoạn và mức độ xơ hóa gan theo Metavir ở BN mắc BGDR
Hình 3.1. Tiêu bản TN 26 (BN Ma Văn Đ 46 tuổi)
Hình 3.2. Tiêu bản TN 32 (BN Phạm Văn M 64 tuổi)
Hình 3.3. Tiêu bản TN 62 (BN Lê Công B 50 tuổi)
Hình 3.4. Tiêu bản TN 82 (BN Nguyễn Xuân H 63 tuổi)
Bảng 3.7. Sự khác biệt các cytokin giữa nhóm bệnh và nhóm người khỏe mạnh
3.2. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β trong huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu.
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa TNF-α(pg/mL) với một số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với một số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với enzym gan của BN mắc BGDR
Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ TNF-α với enzym gan.
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với một số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với một số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với một số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR
Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ IL-12 trong huyết tương với các chỉ số sinh hóa.
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với enzym gan của BN mắc BGDR
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với một số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR
Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ IL-12 trong huyết tương với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh.
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR
Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ IL-1β trong huyết tương với nhóm tuổi.
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với một số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L)với một số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với enzym gan của BN mắc BGDR
Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ IL-1β trong huyết tương với enzym gan.
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với một số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR
Nhận xét: Không có mối liên quan giữa nồng độ TGF-β trong huyết tương với tuổi.
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với một số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với một số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L)với enzym gan của BN mắc BGDR
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa TGF-β với một số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR
Bảng 3.31. Mối tương quan giữa 4 cytokin trong huyết tương ở BN mắc bệnh gan mạn do rượu
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β trong huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu.
Không giống các dạng bệnh gan khác, có mức ALT huyết thanh thường cao hơn mức AST huyết thanh, trong BGDR tăng không cân xứng giữa AST so với ALT, dẫn đến tỉ lệ AST/ALT > 1. Trong một nghiên cứu bao gồm 38 BN mắc BGDR, trung bình AST là 92 U/L, và ALT là 80 U/L (tỉ lệ AST/ALT là 1,2). Mức độ ALT huyết tương tương đối thấp một phần là do sự thiếu hụt pyridoxal 5'-phosphate pyridoxal ở người nghiện rượu. Tỉ lệ AST/ALT > 1 thỉnh thoảng thấy ở BN viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và thường gặp ở những BN bị xơ gan không do rượu. Tuy nhiên, nếu tỉ lệ này > 2 có thể là do BGDR vì tỉ lệ AST/ALT > 2 hiếm gặp ở BN do nguyên nhân khác. Trong một nghiên cứu tiến hành trên 271 BN có rối loạn chức năng gan được sinh thiết gan, hơn 90% số BN có AST/ALT ≥ 2 mắc BGDR. Các GGT thường tăng ở BN mắc BGDR. Trong một nghiên cứu bao gồm 123 BN lạm dụng rượu, tất cả BN mắc bệnh gan đều có nồng độ GGT cao gấp 8 đến 10 lần so với giới hạn bình thường trên. Tăng GGT tiếp tục tồn tại sau 8 tuần kiêng rượu. Tuy nhiên, tăng GGT không đặc hiệu đối với BGDR. Nồng độ GGT tăng cao có thể thấy ở BN bị bệnh lý mật tụy và ở BN dùng thuốc Barbiturates và Phenytoin [118].
Trong một số trường hợp, nếu hình ảnh lâm sàng chỉ một phần phù hợp với BGDR (ví dụ BN sử dụng rượu vừa phải hoặc tỉ lệ AST/ALT < 1), nhưng không tìm ra nguyên nhân gây bệnh gan, sinh thiết gan nên đặt ra.
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu.
KẾT LUẬN
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu.
2. Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL‑1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu.
KHUYẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1