Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin huyết tương trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC LÊ QUỐC TUẤN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƯỢU LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC THÁI NGUYÊN - 2019 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC LÊ QUỐC TUẤN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƯỢU LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 97.20.107 Hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Việt Tú PGS TS Nguyễn Bá Vượng THÁI NGUYÊN - 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Chữ viết tắt BGDR AUDIT AASLD ASH ALT AST BAC BN BC Cs CYP2E1 DNA EASL GGT IL IFN Hb HC HSC NADH NADP NADPH2 MCV MDF MEOS ROS TNF-α Chữ viết đầy đủ Bệnh gan rượu Alcohol Use Disorders Identification Test Xác định những rối loạn sử dụng rượu American Association for the Study of Liver Diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ Alcoholic steatohepatitis – Viêm gan nhiễm mỡ Alanine transaminase Aspartate transaminase Blood alcohol content – lượng rượu máu Bệnh nhân Bạch cầu Cộng sư Cytochrome P450 2E1 Deoxyribonucleic acid European Association for the Study of the Liver Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu Gamma glutamyl transferase Interleukin Interferon Hemoglobin Hồng cầu Hepatic stellate cell Nicotinamide adenine dinucleotidedehydrogenase Nicotinamide adenine dinucleotide photphate Nicotinamide adenine dinucleotide photphate dạng khử Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình hồng cầu Maddrey discriminant function Microsomal ethanol oxidizing system Reactive oxygen species – loài oxy phản ứng Tumor necrosis factor-alpha Yếu tố hoại tử u- alpha TGF-β Transforming growth factors-beta Yếu tố chuyển dạng beta MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN Đại cương bệnh gan rượu 1.1 Yếu tố nguy của bệnh gan rượu 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan rượu .7 1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan rượu 1.4 Chẩn đoán xác định bệnh gan rượu .22 1.5 Tiên lượng 23 1.6 Điều trị 24 Đặc điểm, chức và vai trò của cytokin đối với thể người 26 2.1 Khái niệm 26 2.2 Chức 26 Ảnh hưởng của số cytokin bệnh gan rượu 26 3.1 Yếu tố hoại tử u alpha 28 3.2 IL-1β 31 3.3 IL-12 33 3.4 TGF-β 34 Tình hình nghiên cứu cytokin ở bệnh gan rượu 36 4.1 Thế giới 36 4.2 Việt Nam .37 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 42 2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 51 2.5 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ tiêu nghiên cứu: 55 2.6 Xử lý và phân tích số liệu 55 2.7 Các biện pháp khống chế sai số và hạn chế của đề tài .56 2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .57 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sư biến đổi nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 59 3.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 68 Chương BÀN LUẬN 90 4.1.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 90 4.2 Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu 101 KẾT LUẬN 110 KHUYẾN NGHI 112 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO 114 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phương pháp định lượng số chỉ số sinh hóa máu 44 Bảng 2.2 Phân nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế giới năm 2011 55 Bảng 3.1 Đặc điểm số triệu chứng lâm sàng của BN mắc BGDR 60 Bảng 3.2 Đặc điểm số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR 61 Bảng 3.3 Đặc điểm số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR 62 Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ số enzyme gan của BN mắc BGDR .63 Bảng 3.5 Đặc điểm hình thái nhiễm mỡ của BN mắc BGDR 64 Bảng 3.6 Đặc điểm giai đoạn và mức độ xơ hóa gan theo Metavir ở BN mắc BGDR 65 Bảng 3.7 Sư khác biệt các cytokin giữa nhóm bệnh và nhóm người khỏe mạnh .68 Bảng 3.8 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR .68 Bảng 3.9 Mối liên quan giữa TNF-α(pg/mL) với số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR 69 Bảng 3.10 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR 71 Bảng 3.11 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với enzym gan của BN mắc BGDR .72 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR 72 Bảng 3.13 Mối liên quan giữa TNF-α (pg/mL) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR 74 Bảng 3.14 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 74 Bảng 3.15 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR 75 Bảng 3.16 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR 76 Bảng 3.17 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với enzym gan của BN mắc BGDR 77 Bảng 3.18 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR 77 Bảng 3.19 Mối liên quan giữa IL-12 (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR 78 Bảng 3.20 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 79 Bảng 3.21 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR 79 Bảng 3.22 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L)với số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR 80 Bảng 3.23 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với enzym gan của BN mắc BGDR.81 Bảng 3.24 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR 81 Bảng 3.25 Mối liên quan giữa IL-1β (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR 82 Bảng 3.26 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với nhóm tuổi của BN mắc BGDR 83 Bảng 3.27 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với số chỉ số huyết học của BN mắc BGDR 83 Bảng 3.28 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với số chỉ số sinh hóa của BN mắc BGDR 84 Bảng 3.29 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L)với enzym gan của BN mắc BGDR 85 Bảng 3.30 Mối liên quan giữa TGF-β với số đặc điểm mô bệnh học của BN mắc BGDR 85 Bảng 3.31 Mối liên quan giữa TGF-β (ng/L) với mức độ xơ hóa và giai đoạn bệnh của BN mắc BGDR 86 Bảng 3.32 Mối tương quan giữa cytokin huyết tương ở BN mắc bệnh gan mạn rượu 87 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp với các dải xơ 21 Hình 1.2 Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp thoái hóa phì đại tế bào gan, thâm nhiễm nhiều tế bào viêm và thể Mallory .21 Hình 1.3 Xơ hóa bắc cầu khoảng cửa và vùng trung tâm tiểu thùy tiến triển tới xơ gan .22 Hình 1.4 Sơ đồ vai trò của các cytokin bệnh gan rượu 27 Hình 1.5 Quá trình tổn thương cấu trúc của tế bào gan liên quan với TNF-α 29 Hình 1.6 Vai trò của IL-1β, TNF-α viêm gan rượu 32 Hình 1.7 Vai trò IL-12 bệnh gan rượu 33 Hình 1.8 Vai trò của TGF-β, TNF-α, IL-1…liên quan đến quá trình viêm, xơ hóa, hoại tử và chết theo chương trình của tế bào gan 34 Hình 2.1 Súng sinh thiết có gắn kim sinh thiết gan 46 Hình 2.2.Kính hiển vi điện tử Leica của Đức .47 Hình 2.3 Nguyên lý xét nghiệm định lượng cytokin máu phương pháp ELISA (Theo hướng dẫn của nhà sản xuất) 49 Hình 2.4 Hệ thớng máy tính và đầu đọc ELISA 49 Hình 3.1 Tiêu bản TN 26 (BN Ma Văn Đ 46 tuổi) .66 Hình 3.2 Tiêu bản TN 32 (BN Phạm Văn M 64 tuổi) 66 Hình 3.3 Tiêu bản TN 62 (BN Lê Công B 50 tuổi) 67 Hình 3.4 Tiêu bản TN 82 (BN Nguyễn Xuân H 63 tuổi) .67 DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Đặc điểm nhóm tuổi của BN mắc BGDR 59 Biểu đồ 3.1 Mối tương quan giữa TGF-β với IL-1β 88 Biểu đồ 3.2 Mối tương quan giữa TGF-β với TNF-α 89 116 13 Pavlov C.S et al (2017) "Corticosteroids for Alcoholic Hepatitis? A meta-analysis of randomized, controlled trials didn't demonstrate a mortality benefit or other improved outcomes" NEJM Journal Watch, 14 Ali S., Hussain S., Hair M., et al (2013) "Comparison of Maddrey Discriminant Function, Child-Pugh Score and Glasgow Alcoholic Hepatitis Score in predicting 28-day mortality on admission in patients with acute hepatitis" Ir J Med Sci, 182 (1), pp.63-68 15 Amini M., Runyon B A (2010) "Alcoholic hepatitis: A clinician’s guide to diagnosis and therapy" World J Gastroenterol, 16 (39), pp 49054912 16 An L., Wang X., Cederbaum A I (2012) "Cytokines in alcoholic liver disease" Arch Toxicol, 86 (9), pp 1337-48 17 Ashwani K S., Ramon B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, (113), 175–194 18 Auguet T., Vidal F., López-Dupla M., et al (2007) "A study on the TNFalpha system in Caucasian Spanish patients with alcoholic liver disease" Drug Alcohol Depend, 92 (1-3), 91-9 19 Gao B (2012) "Hepatoprotective and antiinflammatory cytokines in alcoholic liver" Wiley Online Library 27 (2), pp 89-93 20 Babor T F., Biddle J C H., Saunders J B., et al (2001) "Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) Guidelines for Use in Primary Care - World Health Organization" Second Edition, pp 2-32 21 Basra G., Basra S., Parupudi S (2011) "Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis" World J Hepatol 3(5), pp 118-120 22 Borini P., Guimaraes R.C (2003) "Histopathologic and biochemical liver test abnormalities in chronic asymptomatic or oligosymptomatic alcoholics: a review" Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 58 (3), 14756 23 The Editors of Encyclopædia Britannica (2017) "Cytokine" Biochemistry (Moscow).https://www.britannica.com/science/cytokine, 24 Bruha R, Dvorak K., Petrtyl J (2012) "Alcoholic liver disease" World J Hepatol, (3), PP 81-90 25 Kanel G C (2017) "Differential Diagnoses of Alcoholic Liver Disease and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease" Pathology of Liver Diseases, Chapter 3, pp 50-72 26 Cabezas J., Lucey M R., Bataller R (2016) "Biomarkers for Monitoring Alcohol Use" Clinical liver disease An Official Learning Resource of AASLD, (3), pp 59-63 27 Celli R., Zhang X (2014) "Pathology of Alcoholic Liver Disease" Journal of Clinical and Translational Hepatology 2014, 2, pp 103-109 117 28 Ciuclan L., Ehnert S., Ilkavets I., et al (2010) "TGF-b enhances alcohol dependent hepatocyte damage via down-regulation of alcohol dehydrogenase I" Journal of Hepatology, 52 (j), pp 407–416 29 Fuster D., Samet J.H (2018) "Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease" N Engl J Med 379, pp 1251-1261 30 Deshpande N., Kandi S., Kumar P V B., et al (2013) "Effect of Alcohol Consumption on Oxidative Stress Markers and its Role in the Pathogenesis and Progression of Liver Cirrhosis" American Journal of Medical and Biological Research, (4), pp 99-102 31 Dooley S., Dijke P (2012) "TGF-β in progression of liver disease" Cell Tissue Res, (347), 245 –256 32 Scott L F (2018) "Pathogenesis of hepatic fibrosis" https://www.uptodate.com/contents/liver-biopsy-beyond-the-basics, 33 Fairbanks K D (2012) "Alcoholic Liver Disease" Cleveland Clinic, 34 Fujii H., Kawada N (2014) "Fibrogenesis in alcoholic liver disease" World J Gastroenterol 20 (25), pp 8048-8054 35 Gaitantzi H., Meyer C., Rakoczy P., et al (2018) "Ethanol sensitizes hepatocytes for T GF- β-triggered a poptosis" Cell Death and Disease 9(51), 2-15 36 Ghany M G., Strader D B., Thomas D L., et al (2009) "American Association for the Study of Liver Diseases Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update" Hepatology, 49 (1), pp 133574 37 González-Reimers E., F Santolaria-Fernández, J.A Medina-García, et al (2012) " TH-1 and TH-2 cytokines in stable chronic alcoholics" Alcohol Alcohol 2012, 47, 390–396, 47, pp 390-396 38 González-Reimers E., M.J Sánchez-Pérez, F Santolaria-Fernández, et al (2012) "Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis" Alcohol 46, pp 433–440 39 Goodman Z D (2007) "Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases" Journal of Hepatology 47 (2007), pp 598–607 40 Hart C.L., et al (2010) "Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies" BMJ, 340 41 Heuman D M (2016) "Alcoholic Hepatitis" Gastroenterology, eMedicine Specialties, 102 (4), pp 761-766 42 Hislop W.S., et al (1983) "Alcoholic liver disease in Scotland and northeastern England: presenting features in 510 patients" Q J Med, 52 (206), 232-43 118 43 Huang A., et al (2017) "Disease spectrum of alcoholic liver disease in Beijing 302 Hospital from 2002 to 2013: A large tertiary referral hospital experience from 7422 patients" Medicine (Baltimore), 96 (7) 44 Ishikawa M, Uemura M., Matsuyama T., et al (2010) "Potential role of enhanced cytokinemia and plasma inhibitor on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with alcoholic hepatitis: Relationship to endotoxemia" Alcohol Clin Exp Res, 34, pp S25-S33 45 Ju C., Mandrekar P (2017) "Macrophages and Alcohol-Related Liver Inflammation" Alcohol Research Current Reviews, 37 (2), pp 256-259 46 Zetterman R K (2010) "Alcoholic Liver Disease" Medscape Gastroenterology.http://www.medscape.com/viewarticle Updated January 04, 2010, 47 Kapoor A., Kraemer K L., Smith K J., et al (2009) "Cost-effectiveness of screening for unhealthy alcohol use with % carbohydrate deficient transferrin: results from a literature-based decision analytic computer model " Alcohol Clin Exp Res (33), pp 1440-1449 48 Karamshi M (2008) "Performing a percutaneous liver biopsy in parenchymal liver diseases" Br J Nurs, 17 (12), pp 746-52 49 Kasarala G., Tillman H L (2016) "Standard Liver Tests" Clinical liver disease, (1), pp 13-18 50 Kawaratani H., Tsujimoto T., Akitoshi D A., et al (2013) "The Effect of Inflammatory Cytokines in Alcoholic Liver Disease" Mediators Inflamm Published online, 51 Kleiner D E., Brunt E M., Natta M V., et al (2005) "Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease" Hepatology, 41 (6), pp 1313-1321 52 Kotoh K., Fukushima M., Horikawa Y, et al (2012) "Serum albumin is present at higher levels in alcoholic liver cirrhosis as compared to HCV-related cirrhosis" Exp Ther Med, (1), pp 72-75 53 Kusum K K., Martin J J R., Colin T S., et al (2018) "Role of Nutrition in Alcoholic Liver Disease: Summary of the Symposium at the ESBRA 2017 Congress" Biomolecules, (16), pp 1-13 54 Lavallard V.J., Bonnafous S., Patouraux S., et al (2011) "Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease" PLoS ONE, (6), e17599 55 Liang R., Liu A., Perumpail R B., et al (2015) "Advances in alcoholic liver disease: An update on alcoholic hepatitis" World J Gastroenterol, 21 (42), pp 11893-11903 119 56 Liu G., Zhang Y., Liu C., et al (2014) "Luteolin Alleviates Alcoholic Liver Disease Induced by Chronic and Binge E thanol Feeding in Mice" The Journal of Nutrition, 144, pp 1009–1015 57 European Association for the Study of Liver (2018) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 69, pp.154-181 58 European Association for the Study of the Liver (2012) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" J Hepatol, (57), pp 399-420 59 European Association for the Study of the Liver (2018) "EAS L Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease" Journal of Hepatology, 30, pp 1-28 60 Lopez J (2001) "Prevalence and mortality of heavy drinker in a general medical hospital unit”" Alcohol and Alcoholism 16 (4), 335-336 61 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, pp 1-7 62 Magdaleno F., Blajszczak C C., Nieto N (2017) "Key Events Participating in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease" Biomolecules, (9), pp 1-14 63 Maryconi M Jaurigue, Mitchell S Cappell (2014) "Therapy for alcoholic liver disease" World J Gastroenterol, 20 (9), pp 2143 – 2158 64 Meyer, Liu Y., Kaul A., et al (2011) "Distinct role of endocytosis for Smad and non-Smad TGF-β signaling regulation in hepatocytes" J Hepatol, 55 (2), 369-78 65 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury." Front Biosci (Landmark Ed) 2010 Jan 1;15:740-9., (15), pp 740-749 66 Mitchell O., Feldman D M., Diakow M (2016) "The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease" Hepatic Medicine: Evidence and Research, pp 39-49 67 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, pp 31-40 68 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, 31-40 69 Mortensen C., Andersen O., Krag A, et al (2012) "High-sensitivity Creactive protein levels predict survival and are related to haemodynamics in alcoholic cirrhosis" Eur J Gastroenterol Hepatol, 24 (6), 619-26 120 70 Nahas J., Gene Y I (2018) "Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis" Clinical liver disease, 11 (3), 69-72 71 Nall R (2016) "Alcoholic Liver Cirrhosis" Healthline Reference Library 72 Nalpas B , et al (1991) "An overview of serum mitochondrial aspartate aminotransferase (mAST) activity as a marker of chronic alcohol abuse" Alcohol Alcohol Suppl, 1, 455-7 73 Naoko M., Bibo K., Amir A.G., et al (2013) "The ASC/Caspase-1/IL-1β signaling triggers inflammatory responses by promoting HMGB1 induction in liver ischemia-reperfusion injury" Hepatology, 58 (1), pp 351-362 74 Natalie J Torok (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978 - 2986 75 Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N., et al (2012) "Markers of inflammation a nd fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C " Int J Hepatol.doi: 10.1155/2012/231210, , 76 Niederau C (2016) "Alcoholic Hepatitis" Hepatology - 6th edition, pp 653-671 77 Niederreiter L., Tilg H (2018) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, (1), pp 14-20 78 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 79 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2016) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 80 Niemelä O (2016) "Biomarker-Based Approaches for Assessing Alcohol Use Disorders" International Journal of Environmental Research and Public Health, 13, pp 2-19 81 O’Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" AASLD practice guidelines - Hepatology, pp 307-308 82 Odile S., Fatiha D A., Dominique L G (2012) "Up-to-Date Insight About Membrane Remodeling as a Mechanism of Action for EthanolInduced Liver Toxicity." Trends in Alcoholic Liver Disease Research – Clinical and Scientific Aspects Research Gate, 83 Orfanidis N T (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual Professional Version American College of Gastroenterology’s practice guidelines pp 1-3 84 Nicholas T Orfanidis (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual Professional Version, 121 85 Orman E S., Odena G., Bataller R., et al (2013) "Alcoholic liver disease: pathogenesis, management, and novel targets for therapy" Gastroenterol Hepatol, 28 (1), pp 77-84 86 Pal P., Ray S (2016) "Alcoholic liver disease: A comprehensive review" EMJ, (2), pp 85-92 87 Patel O.P., Noor M.T., Kumar R., et al (2015) "Serum interleukin and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis" Indian J Gastroenterol, 34 (3), pp 209-15 88 Petrasek J., Bala S., Csak T., et al (2012) "IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice" J Clin Invest, 122 (10), pp 3476-89 89 Poh Z, Chang PE J (2012) "A current review of the diagnostic and treatment strategies of hepatic encephalopathy" Int J Hepatol, 480309 90 Sevastianos V A., Dourakis S P (2016) "Alcoholic Liver Disease: A Clinical Review" J Nutr Food Sci, (3), pp -10 91 Shimizu I., Kamochi M., Yoshikawa H., et al (2012) "Gender Difference in Alcoholic Liver Disease" Trends in Alcoholic Liver Disease Research - Clinical and Scientific Aspects InTechOpen, pp 240 92 Singal A.K., Bataller R., Ahn J., et al (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, 113 (2), pp 175-194 93 Sowa J.P., Atmaca O., Kahraman A., et al (2014) "Non-invasive separation of alcoholic and non-alcoholic liver disease with predictive modeling" PLoS ONE, 9, e101444,, 94 Office for National Statistics (2015) "Top alcohol related deaths by causes and agegroup, England and Wales, " Office for National Statistics, 95 Stickel F., Datz C., Hampe J (2017) "Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016" Gut and Liver, 11 (2), pp 173-188 96 Streba L A M., Vere C C., Streba C T., et al (2014) "Focus on alcoholic liver disease: From nosography to treatment" World J Gastroenterol, 20 (25), pp 8040-8047 97 Suk K T., Kim M Y., Baik S K (2014) "Alcoholic liver disease: Treatment" World J Gastroenterol, 20 (36), pp 12934-12944 98 Szczerbińska B K., Surdacka A., Celiński K., et al (2015) "Prognostic Significance of the Systemic Inflammatory and Immune Balance in Alcoholic Liver Disease with a Focus on Gender-Related Differences" Immune Balance in Alcoholic Liver Disease, pp 1-19 122 99 Tilg H., Moschen A R., Szabo G (2016) "Interleukin-1 and Inflammasomes in Alcoholic Liver Disease/Acute Alcoholic Hepatitis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis" Hepatology, 64 (3), pp 955-965 100 Torok N J (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978-2986 101 Tulin E., Dilek S G., Andac S (2017) "Tumor necrosis factor-alpha inhibitors for the treatment of psoriasis patients with liver cirrhosis:A report of four cases with a literature review" IJVDL, 83 (1), 55-59 102 Tung K.H., Yang K.C., Pering C.L., et al (2012) "Serum Interleukin-12 levels in alcoholic liver disease" J Chi Med Asssoc, 73 (2), pp 67-71 103 Theise N D (2013) "Histopathology of Alcoholic Liver Disease" Clinical Liver Disease, (2), pp 64-67 104 Thursz M R., Richardson P., Allison M., et al (2015) "Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis" The new england journal of medicine, pp 1619-1628 105 Yi S.W., et al (2016) "Impact of alcohol consumption and body mass index on mortality from nonneoplastic liver diseases, upper aerodigestive tract cancers, and alcohol use disorders in Korean older middle-aged men: Prospective cohort study" Medicine (Baltimore), 95 (39) 106 Zakhari S (2006) "Alcohol Metabolism Part: Mechanisms of Action" National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 29 (4) 107 Zuwaa-Jagieo J., M Pazgan-Simon, K Simon, et al (2011) "Advanced oxidation protein products and inflammatory markers in liver cirrhosis: A comparison between alcohol-related and HCV-related cirrhosis" Acta Biochim, 58, pp 59-65 108 Ashwani K S., R a m o n B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 113, 175– 194 109 Gurung RB, Purbe B, Gyawali P (2013) "The Ratio of Aspartate Aminotransferase to Alanine Aminotransferase (AST/ALT): the Correlation of Value with Underlying Severity of Alcoholic Liver Disease" Kathmandu Univ Med J, 43 (3), 233-236 110 Jonas DE, Amick HR, Feltner C (2014) "Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis" JAMA, (311), 1889–1900 111 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, 1-7 123 112 Mannaa F A., Abdel-Wahhab K G (2016) "Physiological potential of cytokines and liver damages" Hepatoma Res 2,pp 131-43 113 Mathurin P, O’Grady J, Carithers RL, Phillips M (2011) "Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data" Gut, (60), 255-260 114 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury" Front Biosci (15), pp 740-749 115 Muntaner L, Altamirano JT, Augustin S (2010) "High doses of betablockers and alcohol abstinence improve long-term rebleeding and mortality in cirrhotic patients after an acute variceal bleeding" Liver Int, (30), 1123–1130 116 Neuman M G., Maor Y., Nanau R M., et al (2015) "Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines" Biomolecules (5), pp 2023-2034 117 Philippe M., Ramon B (2015) "Trends in the management and burden of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 62, S38–S46 118 Scott L F., Bruce A R., Kristen M R (2018) "Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis" All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete Literature review current through: Jan 2018 | This topic last updated: Feb 13, 2018., 119 Tilg H., Moschen A R., Kaneider N C (2011) "Pathways of liver injury in alcoholic liver disease" Journal of Hepatology 55, pp 1159– 1161 120 Trabut JB, Thépot V, Nalpas B, Lavielle B (2012) "Rapid decline of liver stiffness following alcohol withdrawal in heavy drinkers" Alcohol Clin Exp Res, (36), 1407–1411 PHỤ LỤC BỘ CÂU HỎI ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG RƯỢU CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (BỘ CÂU HỎI AUDIT - WHO) Trả lời từng câu hỏi cách chọn các đáp án, các lưa chọn trả lời điểm, thứ điểm, thứ điểm, thứ tư điểm và lưa chọn cuối cùng điểm Nam giới tuổi dưới 60 có điểm từ trở lên xem là có sử dụng rượu Nữ giới, nam giới 60 tuổi và trẻ tuổi thành niêncó điểm từ trở lên xem là có sử dụng rượu Q1 Bao lâu anh lại uống rượu lần Không bao giờ Hàng tháng – lần/tháng – lần/tuần Hơn lần/tuần Q2 Trung bình ngày anh ́ng chén rượu 1 2 hoặc tới 10 Q3 Bao lâu anh mới uống chén lần Không bao giờ Chưa đến tháng/lần Hàng tháng Hàng tuần Hàng ngày gần hàng ngày Q4 Năm ngoái sau bắt đầu ́ng rượu, anh lại thấy khơng thể ngừng uống Không bao giờ Chưa đến tháng/lần Hàng tháng Hàng tuần Hàng tháng gần hàng ngày Q5 Năm ngoái anh lại khơng thể làm những điều kỳ vọng anh uống rượu Không bao giờ Chưa đến tháng/lần Hàng tháng Hàng tuần Hàng tháng gần hàng ngày Q6 Năm ngoái anh lại cần uống chén rượu để khởi động sau thời gian uống rượu nhiều Không bao giờ Chưa đến tháng/lần Hàng tháng Hàng tuần Hàng tháng gần hàng ngày Q7 Năm ngoái anh lại cảm thấy tội lỗi hới hận đã ́ng rượu Không bao giờ Chưa đến tháng/lần Hàng tháng Hàng tuần Hàng tháng gần hàng ngày Q8 Năm ngoái anh lại khơng thể nhớ chuyện đó xảy vào tối hôm trước anh đã uống rượu Không bao giờ Chưa đến tháng/lần Hàng tháng Hàng tuần Hàng tháng gần hàng ngày Q9 Anh người khác đã bị thương uống rượu chưa Không Có, không phải năm ngoái (2 điểm) Có, năm ngoái (4 điểm) Q10 Có người họ hàng, bạn bè, bác sỹ nhân viên y tế nào quan tâm tới việc anh uống rượu gợi ý anh uống bớt rượu không Không (0 điểm) Có, không phải năm ngoái (2 điểm) Có, năm ngoái (4 điểm) Số điểm AUDIT là BỆNH VIỆN: Khoa: PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã số phiếu: Mã bệnh nhân: Sớ vào viện: Hành chính: Họ và tên: Tuổi: Địa chỉ: Ngày vào viện:…./…./201… Giới: Nam Số ĐT: Ngày viện:…./…./201… Chẩn đoán lúc vào: Điểm số AUDIT: (Nếu thông tin nào có tích “×” vào trớng bên cạnh) Tiền sử: - Viêm gan virus: Nếu có: Thời gian…… - Xơ gan: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử dùng thuốc: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử mắc bệnh mạn tính: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử mắc bệnh tư miễn: Nếu có: Thời gian…… - Tiền sử dùng thuốc chống đông: Nếu có: Thời gian…… - Đã từng sinh thiết gan: Nữ Nếu có, số lần:……Kết quả - Đã từng xuất huyết giãn vỡ TMTQ: Nếu có, số lần… - Tiền sử uống rượu: Nếu có số ml/ngày ? Thời gian năm? - Ngừng uống rượu: - Tiền sử hút thuốc lá: Triệu chứng lâm sàng: 4.1 Cơ Đau HSP: Mệt mỏi: Nôn máu: Rối loạn tiêu hóa: Chán ăn: Chậm tiêu: Phân đen: Tiểu sẫm màu: Khác: 4.2.Toàn thân - Tinh thần : Tỉnh Lơ mơ Hôn mê - Hội chứng não gan: - Hội chứng cai: - Thể trạng: - Sốt: - Gầy sút: - Sao mạch: - Bàn tay son: Trung bình Gầy Béo - Da xạm: - Xuất huyết dưới da: - Vàng da: - Phù: - Tuần hoàn bàng hệ: - Xuất huyết tiêu hóa vỡ TMTQ: Không Nhẹ 3.Trung bình Nặng 4.3 Thực thể: - Gan to: Có Không Nếu to: BDS… cm DMU:… cm Mật độ: Mềm Chắc - Lách to: - Cổ trướng: Xét nghiệm máu: Chỉ tiêu Kết XN Chỉ tiêu Hồng cầu (G/L) Albumin (g/L) Bạch cầu (T/L) Cholesterol (mmol/L) Tiểu cầu (G/L) Triglycerid (mmol/L) Huyết sắc tố (g/dL) ALT (U/L) MCV (fL) AST (U/L) PT (%) GGT (U/L) Creatinin máu (µmol/L) TNF-α (pg/mL) BilirubinTP (µmol/L) IL-1β (ng/L) Glucose (mmol/L) TGF-β (ng/L) Protid (g/L) IL-12 (ng/L) HBsAg (test nhanh): Kết XN Anti HCV (test nhanh): α-FP: Kết siêu âm gan: - Kích thước gan: 1.To - Nhu mơ gan: 1.Đều 2.Bình thường 2.Khơng đều: 3.Tăng âm 3.Nhỏ 4.Thơ - TMC: 1.Bình thường 2.Khơng bình thường(… cm) - OMC: 1.Bình thường 2.Khơng bình thường(… cm) - Lách: 1.Bé 2.Bình thường 3.To(….cm) Kết luận: ………………………… Kết soi dạ dày: Kết xét nghiệm sinh thiết gan: - Ngày sinh thiết: - Số mảnh sinh thiết: Số tiêu bản: Chiều dài mảnh sinh thiết: Số khoảng cửa: Nhiễm mỡ tế bào gan: Hình thái nhiễm mỡ: Giọt lớn Giọt nhỏ 3.Hỗn hợp Mức độ nhiễm mỡ: 1.< 33% 34% - 66% > 67% Vùng nhiễm mỡ: Vùng Vùng Vùng U hạt mỡ (lipogranuloma): Thoái hóa dạng bọt rượu: Nhiễm sắc tố (hemosederosis): Thể Mallory: Ty thể khổng lồ: Biến đổi ưa toan tế bào gan: Giai đoạn xơ hóa theo hệ thống điểm Metavir: F0: không có xơ hóa gan F1: xơ hóa quanh xoang (có không kèm xơ hóa quanh tế bào) F2: xơ hóa khoảng cửa, các dải xơ F3: xơ hóa khoảng cửa và quanh khoảng cửa, kèm nhiều các dải xơ F4: xơ gan ... NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƯỢU LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: ... lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin huyết tương bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính rượu với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-12,... TGF-β huyết tương bệnh nhân mắc bệnh gan mạn rượu Phân tích mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc bệnh gan