1. CÔNG THỨC TÍNH GIỚI HẠN CẮN Phương pháp tính giới hạn của sản phẩm A được phép có trong sản phẩm B 1. Giới hạn hoạt chất trong lô sản phẩm sau Được phép có 10 µg hoạt chất của lô sản xuất trước trong 1 g (1.000.000 µg) thành phần của lô sản xuất sau. 2. Lượng tạp nhiễm tối đa (Maximum contamination) Lượng tạp nhiễm tối đa của hoạt chất được phép có trong 100 cm2 được thực hiện bằng phương pháp Swab được tính theo công thức sau : Với : R : Hệ số hồi phục của tá dược có độ tan thấp nhất (g). S : Cỡ lô của sản phẩm sản xuất sau (g). T : Tổng diện tích bề mặt bên trong của mẫu thử (cm2) u : Diện tích Swab. n : Số thiết bị trong dây chuyền sản xuất. Ví dụ : viên nén paracetamol S = 100 kg (100.000 g) T = 30.000 cm2 (máy xát hạt) u = 100 cm2 Giả sử hệ số hồi phục R = 1 Thành phần sản xuất sau là viên nén Ibuprofen (3 : ba loại thiết bị khác nhau : máy trộn, máy xát hạt, máy dập viên) Kết luận : thực hiện phương pháp Swab trên thành phẩm Ibuprofen cho 100 cm2, được phép có lượng tạp nhiễm tối đa của paracetamol là 1,1 mg. 2. LỰA CHỌN THÀNH PHẦN HÓA HỌC ĐỂ THẨM ĐỊNH CẮN Nguyên tắc: Không bao giờ có thể làm sạch tuyệt đối một bề mặt thiết bị kể cả về mặt hóa học lẫn vi sinh, do vậy, tùy yêu cầu cụ thể của từng quy trình sản xuất, thiết bị ta phải chấp nhận và đưa ra các giới hạn thích hợp để làm mốc đánh giá độ sạch của thiết bị sau khi làm vệ sinh. Tiêu chí chấp nhận: STT Thông số Phương pháp Tiêu chuẩn chấp nhận 1 Cắn hóa học còn sót lại Phết, tráng < 10 ppm trên sản phẩm sau 2 Giới hạn vi sinh vật In dấu, tráng Cấp sạch A: < 3 CFU25 cm2 Cấp sạch D: < 20 CFU25 cm2 Nếu sản phẩm trước đó có nhiều hoạt chất thì chỉ cần đánh giá trên một hoạt chất với thứ tự ưu tiên như sau: Chất độc A, B Chất khó tan trong dung môi tẩy rửa Chất có hàm lượng cao nhất Thực tế, tại công ty TNHH DP Phương Nam, có sản xuất một số loại chế phẩm thông dụng sau đây: Tên chế phẩm Thành phần hoạt chất Cỡ lô thường sản xuất (kg) Tần suất sản xuấtnăm Số thiết bị trong dây chuyền sản xuất Newgi 5 Benzoyl peroxyde 5% 90 Ít (vài lô) 2 (máy pha chế kem và máy đóng kem) Clotrimazol Clotrimazol 1% 120 Ít (vài lô) 2 (máy pha chế kem và máy đóng kem) Dd gội đầu thuốc Newgifar Ketoconazole 2% 100 Nhiều (vài chục lô) 1 (máy pha chế kem) (Trong các hoạt chất trên thì không có chất nào thuộc nhóm chất độc A, B) Dung dịch tẩy rửa sử dụng là: Sodium lauryl sulphate (tan trong nước) Nếu lựa chọn theo thứ tự ưu tiên, có thể chọn Benzoyl peroxyde vì những lý do: Là hoạt chất khó tan trong dung môi nhất so với các chất kia. Có hàm lượng cao (5%) Cỡ lô sản xuất nhỏ nguy cơ cao bị tạp nhiễm từ lô sản xuất trước Tuy nhiên, nếu lựa chọn chất benzoyl peroxyde để thẩm định cắn thì gặp phải một số khó khăn sau: Tần suất sản xuấtnăm rất thấp (chỉ vài lần) rất khó để lấy mẫu liên tục và không có đủ thời gian để thực hiện (vì thời gian làm đề tài chỉ có khoảng 3 tháng) Hiện chưa tìm được phương pháp phân tích thích hợp (trong dược điển chỉ quy định phương pháp định lượng bằng chuẩn độ oxy hóa – khử giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng không cao). Không chọn benzoyl peroxyde để thẩm định cắn Do đó trên tình hình sản xuất thực tế tại công ty TNHH DP Phương Nam, em quyết định chọn chế phẩm Newgifar (Ketoconazole 2%) vì những lý do: Tần suất sản xuất nhiều thuận tiện cho việc lấy mẫu trong thời gian giới hạn. Hoạt chất khó tan trong dung môi tẩy rửa Hiện tại, công ty đang sử dụng phương pháp đo độ hấp thu UVVis (xây dựng Đường chuẩn) để xác định giới hạn hàm lượng cắn có thể hoàn thiện thêm phương pháp này. Trên đây là những ý kiến của em, xin thầy xem qua và nhận xét, góp ý. Em xin chân thành cảm ơn
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Hướng dẫn khoa học TS HUỲNH VĂN HÓA DS.CKI NGUYỄN VĂN ẢNH Cần Thơ, 6/2009 Sinh viên thực LẠI HIỂN VINH ĐẶT VẤN ĐỀ “Thuốc sản phẩm hàng hóa đặc biệt…” thuốc phải đạt chất lượng • Theo hội Dược học Mỹ, thuốc có chất lượng khi: - Chứa đủ số lượng đến dạng phân liều nhỏ Có độ tinh khiết theo u cầu - Khơng có tạp chất - Duy trì tồn vẹn tính chất thuốc đến sd - Phóng thích hoạt chất với liều sinh khả dụng toàn vẹn ĐẶT VẤN ĐỀ 10 nguyên tắc GMP Viết quy trình (SOPs) Thực theo quy trình Hồ sơ hóa cơng việc làm Thẩm định Sử dụng trang thiết bị thích hợp Bảo trì trang thiết bị Huấn luyện, đào tạo Sạch sẽ, trật tự, vệ sinh, ngăn nắp Cảnh giác chất lượng 10.Tự tra ĐẶT VẤN ĐỀ “THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH VỀ MẶT HÓA HỌC TRÊN MÁY PHA CHẾ KEM TẠI CTY TNHH DP PHƯƠNG NAM” Mục tiêu • Tổng quát Thẩm định quy trình vệ sinh (TĐ QTVS) mặt hóa học máy pha chế kem (MPCK) cty TNHH DP Phương Nam • Cụ thể Xác định sản phẩm để thẩm định (chất để định lượng cắn) Xây dựng thẩm định pp định lượng cắn Xây dựng pp lấy mẫu / MPCK Xác định giới hạn cho phép cắn / MPCK Khảo sát lượng cắn/MPCK sau lô sx Đánh giá QTVS MPCK ĐẶT VẤN ĐỀ Ý nghĩa • Khoa học Hệ thống hoá bước tiến hành TĐ QTVS thiết bị sx • Thực tế Cung cấp liệu TĐ QTVS mặt hoá học / MPCK cty TNHH DP Phương Nam ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU • Đối tượng nghiên cứu QTVS MPCK cơng ty TNHH dược phẩm Phương Nam • Phương pháp nghiên cứu Lựa chọn sản phẩm để thẩm định Thẩm định quy trình phân tích Xây dựng phương pháp lấy mẫu Xác định giới hạn cho phép cắn / MPCK Xây dựng quy trình định lượng cắn / MPCK Đánh giá QTVS MÁY PHA CHẾ KEM PP NGHIÊN CỨU Lựa chọn sản phẩm để thẩm định • Sản phẩm A định lượng cắn - Liều điều trị tối thiểu hàng ngày thấp Hoạt chất khó loại bỏ/dm làm vệ sinh Có ngưỡng phát định lượng thấp Sp có hàm lượng cao (nếu t/c giống nhau) • Sản phẩm B sản phẩm - Liều tối đa hàng ngày cao (g/ngày) - Cỡ lô nhỏ PP NGHIÊN CỨU Thẩm định quy trình phân tích Tiêu chí u cầu Tính đặc hiệu Độ chênh lệch < 1% Tính tuyến tính R2 ≥ 0,99 Độ 98% ≤ TLPH ≤ 102% Độ xác RSD ≤ 2% PP NGHIÊN CỨU Xây dựng phương pháp lấy mẫu PHƯƠNG PHÁP PHẾT • Dụng cụ lấy mẫu - Miếng nhựa PVC có lỗ × cm cố định vị trí - Dụng cụ phết: ben, miếng phết (bơng gòn) - Bình nón nút mài đựng mẫu 5cm cm • Dung mơi hòa tan - Hòa tan tốt hoạt chất - Không làm biến đổi hoạt chất 15cm 15 cm • Xác định diện tích lấy mẫu - Tính tổng diện tích tiếp xúc thiết bị sx với sản phẩm - Diện tích lấy mẫu = 1/200 tổng diện tích tiếp xúc • Xác định vị trí lấy mẫu - Vị trí khó làm vệ sinh - Mang tính đại diện 10 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Phổ đồ UV-Vis Ketoconazole chuẩn Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons max = 244 nm Ketoconazole chuẩn 20 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Thẩm định quy trình phân tích Tính đặc hiệu 0,580 1 100% 0,34% 1% 0,582 21 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Thẩm định quy trình phân tích Tính tuyến tính Mẫu Nồng độ (ppm) Abs 1 0,029 2 0,058 0,145 10 0,291 20 0,582 40 1,180 22 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Độ Thẩm định quy trình phân tích Mẫu Lượng thêm chuẩn Abs Lượng Nồng độ thêm vào (ppm) (ppm) Lượng tìm lại (ppm) Tỷ lệ phục hồi (%) 0,524 17,85 7,83 97,88 0,528 17,99 7,97 99,58 0,524 17,85 7,83 97,88 0,585 19,92 10 9,90 98,98 0,585 19,92 10 9,90 98,98 0,583 19,85 10 9,83 98,31 0,641 21,82 12 11,80 98,31 0,646 21,99 12 11,97 99,72 0,642 21,85 12 11,83 98,59 0,293 10,02 80% 100% 120% Thử đối chiếu Trung bình tỷ lệ phục hồi (%) Trung bình (%) 98,45 98,76 98,87 98,69 23 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Thẩm định quy trình phân tích Độ xác Abs Nồng độ đo (ppm) Nồng độ thực (ppm) Hàm lượng (%) 5,0000 0,576 19,6136 20,0000 98,0678 5,0004 0,577 19,6475 20,0016 98,2294 Ta có: n = (f = 5) 5,0000 0,578 19,6814 20,0000 98,4068 5,0007 0,579 19,7153 20,0028 98,5625 X = 98,4567 % 5,0002 0,579 19,7153 20,0008 98,5723 Mẫ u Lượn g cân (g) SD = 0,2925 RSD =(SD/X)100% =t 0,2971% �SD e� �0,307 P = 0,95; nf= t=2,5706 5,0007 0,581 19,7831 20,0028 98,9014 24 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Thẩm định quy trình phân tích Tiêu chí Tính đặc hiệu Yêu cầu Độ chênh lệch < 1% Tính tuyến tính R2 ≥ 0,99 Kết Độ chênh lệch 0,34% Ŷ = 0,0295x – 0,0026 R2 = 0,9999 MGT: – 40 ppm Độ 98% ≤ TLPH ≤ 102% TLPH = 98,69% Độ xác RSD ≤ 2% RSD = 0,2971% 25 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Phương pháp lấy mẫu • Lựa chọn dung mơi: Methanol - Hồ tan tốt ketoconazole (độ tan ketoconazole/MeOH = 1/9) - Là dm dùng định lượng ketoconazole pp UV - Vis 13200 cm • Diện tích lấy mẫu: 66cm 200 - Tổng diện tích tiếp xúc thiết bị với sp 13200 cm2 - Diện tích lấy mẫu = 1/200 tổng diện tích tiếp xúc • Vị trí lấy mẫu: vị trí 26 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Vị trí lấy mẫu 27 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Giới hạn cho phép Hệ số phục hồi (Recovery factor) Lần Lượng ban đầu (mg) Lượng tìm lại (mg) R 6,8 5,65 0,831 6,8 5,55 0,816 0,823 6,8 5,60 0,823 28 R Rtb KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Thiết lập giới hạn cho phép Lượng tạp nhiễm tối đa (MC) Với: 10 g S MC ( g ) � � �u n R T n=1 R = 0,823 S = 90 kg = 90000g MC = 6213 µg = 6,213 mg T = 13200 cm2 u = 75 cm2 29 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Kết định lượng cắn ketoconazole/MPCK Lô 31/03/2009 Lô 01/04/2009 Lô 07/05/2009 Mẫu 0,225 0,180 0,266 Mẫu 0,237 0,172 0,179 0,225 0,249 Mẫu 0,225 0,184 0,258 Ngày lấy mẫu Hàm lượng cắn thực tế (mg) 0,229 Giới hạn cho phép (mg) 6,213 6,213 6,213 Kết luận Đạt Đạt Đạt Kết luận: QTVS MPCK đạt yêu cầu mặt hóa học 30 KẾT LUẬN Đã hồn thành: Xác định chất để định lượng cắn: ketoconazole Xây dựng thẩm định pp định lượng ketoconazole pp quang phổ UV-Vis Tiêu chí Yêu cầu Kết Tính đặc hiệu Độ chênh lệch < 1% Độ chênh lệch 0,34% Tính tuyến tính R2 ≥ 0,99 Ŷ = 0,0295x – 0,0026 R2 = 0,9999 MGT: – 40 ppm Độ 98% ≤ TLPH ≤ 102% TLPH = 98,69% Độ xác RSD ≤ 2% RSD = 0,2971% 31 KẾT LUẬN Xây dựng pp lấy mẫu: pp phết Xác định hệ số phục hồi R = 0,823 giới hạn cho phép MC = 6,213 mg Định lượng cắn/MPCK lô liên tục: lượng cắn nằm giới hạn cho phép Đánh giá quy trình vệ sinh MPCK: Đạt yêu cầu mặt hóa học 32 KIẾN NGHỊ • Thẩm định quy trình vệ sinh MPCK mặt vi sinh • Xây dựng thẩm định pp định lượng cắn/MPCK HPLC so sánh với pp quang phổ UV – Vis 33 34 ... làm vệ sinh Có ngưỡng phát định lượng thấp Sp có hàm lượng cao (nếu t/c giống nhau) • Sản phẩm B sản phẩm - Liều tối đa hàng ngày cao (g/ngày) - Cỡ lô nhỏ PP NGHIÊN CỨU Thẩm định quy trình