Alkaloid dược liệu chứa alkaloid

Định nghĩa, danh pháp, các tính chất lý hóa,  trạng thái tự nhiên của alkaloid trong dược liệu. Sự phân loại alkaloid theo cấu trúc hóa học. Các ph.pháp chiết xuất, phân lập alk. từ dược liệu. Các ph.pháp thông dụng để định tính, định lượng alk. Các nội dung chính về các dược liệu chứa alkaloid. Lịch sử nghiên cứu alkaloid Định nghĩa về alkaloid Phân loại các alkaloid Phân bố các alkaloid trong tự nhiên Các tính chất chính của alkaloid Chiết xuất, phân lập các alkaloid Định tính alkaloid Định lượng alkaloid Sử dụng các alkaloid

Định nghĩa, danh pháp, các tính chất lý hóa, trạng thái tự nhiên của alkaloid trong dược

liệu

Sự phân loại alkaloid theo cấu trúc hóa học

Các ph.pháp chiết xuất, phân lập alk từ dược liệu

Các ph.pháp thông dụng để định tính, định

lượng alk

Các nội dung chính về các dược liệu chứa

alkaloid

1 Lịch sử nghiên cứu alkaloid

2 Định nghĩa về alkaloid

3 Phân loại các alkaloid

4 Phân bố các alkaloid trong tự nhiên

5 Các tính chất chính của alkaloid

6 Chiết xuất, phân lập các alkaloid

7 Định tính alkaloid

8 Định lượng alkaloid

9 Sử dụng các alkaloid

Ma hoàng* Cà độc dược* Bình vôi* Trà*

Tỏi độc Coca Hoàng liên Cà phê

Ớt Thuốc phiện* Vàng đắng* Mức hoa trắng*Thuốc lá Canh ki na* Ba gạc* Ô đầu

Hồ tiêu Mã tiền* Dừa cạn Bách bộ

châu Á: Trà, Aconitum, Opium,

Ephedra, Trầu cau

Nam Mỹ: Curare, Coca

Turbina corymbosaPsilocybe mexicanaLophophora williamsii

Cleopatra: Datura, Atropa

Socrates : Coniin/Conium

maculatum

vài ngàn năm

Nghiên cứu hóa học hiện đại: 200+ năm

7Thực vật  chất có tính kiềm

Thực vật  chất trung tính, chất

acid(muối, đường, các acid)

bình thường

bất thường

trái “quy luật tự

nhiên”

Từ thực vật, Scheele (1742-1786)

đã  acid tartaric, acid oxalic, acid citric, acid

tannic …

1805, Sertürner

“Principium Opii”

F.W Adam Sertürner (1783 - 1841)

Năm 1803: Derosne  tinh thể “muối thuốc phiện” = morphin meconat + narcotin

Năm 1805: Serturner  “principium opii ”

đặt tên là morphium (1817)sau đó, Gay Lussac  morphinium

1817-1820: Pelletier & Caventou

quinin, cinchonin, caffein, colchicinemetin, piperin, strychnin, brucinNăm 1819: Meissner khai sinh thuật ngữ “alkalọd”





Cocain / Inca (-5000) Quinin / Pelletier-Caventou (1820)

Coniin / Socrates (-400) Ibogain / Dybovsky (1901)Datura / Cleopatra (-69

-30) Vinblastin / Vincristin (1958) Thea, Ephedra / Tam

4 morphin) / (1961)

Pelletier S.W (1983), The alkaloids: Chemical and biologial perspectives,

Vol 1

K.F.W Meissner (1819): Alkaloid là các

- hợp chất hữu cơ

- có chứa Nitơ

- có phản ứng kiềm

- từ thực vật

• hợp chất hữu cơ

• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,

• ít nhiều có độc tính, chủ yếu trên hệ TKTW

• sinh phát nguyên từ acid amin hay Δ’ của acid amin

• phân bố hạn chế trong tự nhiên

E Winterstein & Trier (1910)* : Alkaloid là

các

- hợp chất hữu cơ, có phản ứng kiềm.

- có chứa N, đa số có nhân dị vòng

- thường từ thực vật (đôi khi từ động vật)

- thường có dược tính rõ rệt

- cho phản ứng với các “thuốc thử chung của

alkaloid”

Max Polonovski (1910): Alkaloid là các …

• có chứa N; N này không ở trạng thái

oxy-hóa

• có dị vòng (không nhất thiết là dị vòng N)

• phân bố giới hạn trong sinh vật

Định nghĩa này bao gồm các alkaloid:

• có N trong / ngoài hệ dị vòng

• có nguồn gốc thực vật / động vật

Pelletier S.W (1983) : Alkaloid là các hợp chất hữu cơ

• chất tổng hợp

Promethazin, Alimemazin

(trừ các Δ’ của alkaloid)

• chất truyền thống acid amin, histamin,

C2H4OH Me

• Từ tên thực vật

- Strychnos  strychnin - Stephania rotunda 

rotundin

- Berberis  berberin - R serpentina  serpentin

- Stemona  stemonin - Taxus baccata 

baccatin

• Từ tên người

- Pelletier  pelletierin - Nicot 

nicotin

• Từ tác dụng

- gây nôn  emetin - Curaré 

tubocurarin

- gây nôn  vomicin - Morpheus  morphin

- febrifuga  febrifugin - Atropos  atropin

- tiếp đầu ngữ :

nor / epi / iso / neo / pseudo + X + in (pseudoephedrin)

- tiếp vĩ ngữ :

X + idin / inin / alin / amidin (quinin / quinidin)

- tên theo EU, USA  có e cuối cùng (morphine, berberine, cocaine )

- Anh, USA : alkaloid Pháp : alcalọde

- Việt Nam : alcaloid

• Lưu ý :

Paclitaxeltừ Taxus baccata

(Taxol)

Taxine (hỗn hợp)

từ Taxus brevifolia

(1856)

(1967)

(1956)

Docetaxel10-deacetyl baccatin III

(Taxotère)

(1996)

6 theo đường sinh ∑ : pseudo-, proto-, alk thực

7 theo cấu trúc hóa học : purin, tropan,

quinolin, indol

1 Alk bậc I, II, III (gồm các alkaloid kinh điển)

- pH acid (< 7.0) ở dạng ion-hóa  thân nước

- pH kiềm (>8.0) ở dạng không ion-hóa  thân dầu

2 Alk bậc IV (berberin, palmatin,

sanguinarin .)

- rất phân cực, phải phân lập dưới dạng muối

- trong mọi điều kiện pH, chúng đều ở dạng

ion

N

23 O

3 Alkaloid trung tính

- các amid alkaloid (–CONH–; colchicin,

A Alkaloid thực (N từ acid amin và thuộc dị vòng)

- hầu như luôn kiềm; chứa ≥ 1N / dị vòng

- đại đa số : dạng muối với acid hữu cơ

- có thể ở dạng tự do (alk base), dạng N-oxyd alk

- một số ít : dạng glycosid

- phân bố hẹp, có hoạt tính sinh lý (thường độc)

B Proto-alkaloid (N từ acid amin và không tạo dị vòng)

(ephedrin, capsaicin, colchicin, hordenin,

N xuất xứ từ

amino acid

N thuộcdị vòng Ví dụ

Alk thực YES YES morphin, quinin…

Proto-alk YES NO ephedrin, colchicin…

• Là nhóm lớn & quan trọng nhất (alkaloid chính thức)

• Sinh nguyên:từ các acid amin (khác ψ-alk= alkaloid)

pseudo-• Có dị vòng N (khác proto-alkaloid)

• Được chia thành rất nhiều nhóm tùy nhân căn bản

(pyrol, indol, tropan, quinolin, isoquinolin…)

(true alkaloids)

4A.1 alkaloid khung pyrrol và pyrrolidin

N

H

N H

pyrrolidin

N Me

N Me

O

cuscohygrin

N Me

O

4A.2 alkaloid khung pyrrolizidin

CH2OH HO

4A.4 alkaloid khung pyridin và piperidin

N

N H

pyridin

piperidin

nicotin

N H

O

isopelletierin

N Me

COOMe

arecolin

N Me

O O

lobelin

N

N

4A.5 alkaloid khung indol, indolin (1)

N H

N H

N H

NH2COOH

indol

indolin

tryptophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

serotonin

N H

4A.5 alkaloid khung indol và indolin (2)

Me

N Me

N

Me

N H

N

4A.5 alkaloid khung indol và indolin (3)

kiểu ergolin

kiểu strychnan

N HOOC Me

NH

N H

NH

4A.5 alkaloid khung indol và indolin (4)

ajmalicin

kiểu yohimban

N H

N

O

4A.8 alkaloid khung quinolein *

N

R

N HO

N

R

N HO

4A.9 Alkaloid khung iso-quinolein** (2)

kiểu benzyl isoquinolein

MeO

OMe OMe

MeO MeO

OMe OMe

N Me

4A.9 Alkaloid khung iso-quinolein (4)

MeO MeO

N

OMe MeO

Khung iso-Q còn các rất nhiều kiểu khác

- bisbenzyl iQ, - phtalid iQ,

- protopin, - benzophenanthridin

4A.10 Alkaloid khung quinazolin

N

β-dichroin

4A.11 Alkaloid khung imidazol

N N H

N

N H

O O

Et Me

- có sinh phát nguyên từ acid amin (Δ’ decarboxyl)

- cấu trúc đơn giản; gặp / cả thực vật lẫn động vật

- thường là hợp chất thơm có N / mạch nhánh

- một số tác giả xếp vào nhóm amin thơm (≠

alkaloid !)

- một số tác giả lại coi các amin thẳng là 1 dạng alkaloid

• các kiểu protoalkaloid thường gặp

- kiểu phenyl-alkylamin (ephedrin, mescalin, capsaicin )

- kiểu indol-alkylamin (serotonin, gramin, abrin )

- kiểu tropolon (colchicin )

NH2OMe

MeO

MeO

mescalin** ephedrin**

N Me

N O

O

MeO MeO MeO

H

OMe

N H

NH2COOH

tryptophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

serotonin

N H

Me

N Me

gramin

colchicin**

N N N

N O

O

Me

N N N

N O

O

Me

Me

N N N

N O

O

Me

Me

• alkaloid kiểu purin : theobromin, cafein, theophyllin

• alkaloid kiểu steroid : conessin,

• loại vòng: - thường : dị vòng Nitơ.

- protoalkaloid: vòng carbon

• số vòng: - thường : 2 - 5 vòng

- protoalkaloid: có khi 1 vòng duy nhất

• số Nitơ : - thường : 1 - 2 Nitơ

- đôi khi : > 2 Nitơ (dạng dimer)

• bậc Nitơ: - thường : bậc III, bậc II

- một số : bậc IV; N-oxyd (N  O)

Đa số alkaloid là các kiềm yếu hơn ammoniac

 Chủ yếu từ thực vật bậc cao, ngành hạt kín

 Ít gặp alk / ngành hạt trần, nấm & quyết thực

vật

 Hầu như không gặp alk / TV bậc thấp (Rêu, Địa y, Tảo)

 Một số động vật, vi khuẩn cũng chứa alkaloid

 Hiện nay (2010): # 30.000 alk / # 160.000 HCTN

 Năm 1995: trong số # 27.000 alk đã biết, thì

• Ngành Hạt kín # 21.000 alk (> 98%)

- Lớp 2 lá mầm: 19.450 alk.

- Lớp 1 lá mầm: 1.774 alk.

• Ngành Hạt trần # 275 alk (< 2%)

G.A Cordell (2001): > 21.120 alk thực vật

khung alkaloid n alkaloidkhung n

Ranunculacea

Cordell G.A., (2001), Phytotherapy Research 15, 183–205.

6.1.1 Các họ thực vật giàu alkaloid

• Hai loài nấm có psilocybin đáng

• Từ loài Huperzia serrata (Thạch tùng răng)

 huperzin A, J, K và L (có tác dụng /

- Từ Claviceps purpurea  ergolin, ergotamin, agroclavin

- Từ Claviceps sorghi  caffein (2003)

- Từ Aspergillus terreus  asterrelenin, terretonin,

- Từ Aspergillus fumigatus  agroclavin

- Từ Penicillium rivulum  communesin G, H

- Từ Pseudomonas spp  tabtoxin và pyocyanin

* Alkaloid từ ngành vi khuẩn, vi nấm (fungus)

6.1.2 Các bộ phận chứa alkaloid

Hạt: Mã tiền, Cafe Quả : Anh túc, Tiêu, Ớt

Lá : Trà, Thuốc lá Hoa : Cà độc dược

Lựu

Vỏ thân: Canh ki na Củ : Bình vôi, Bách bộ

Hành: Trinh nữ hoàng cung

Hạt thuốc phiện : không có alkaloid

• trong 1 họ : có thể gặp nhiều nhóm alkaloid.

• cùng 1 họ : hy vọng có các alkaloid cùng nhóm

• cùng 1 chi : rất hy vọng có các alk cùng nhóm

• 1 alkaloid : có thể gặp ở nhiều họ khác nhau

Hiếm khi alkaloid và tinh dầu đồng thời hiện

diện

6.1.3 Sự đa dạng và chuyên biệt

• có 27 chi (> 10 họ khác nhau) chứa Berberin

• trong 1 họ Thủy tiên  30 chi có chứa Lycorin

• Cafein có trong Trà, Ca phê, Cola

6.1.4 Hàm lượng alkaloid:

• nói chung, hàm lượng alkaloid thường thấp (#

‰)

• “ ít ” : < 1% (Wagner, 1996)

• “ nhiều ” : ≥ 1% (berberin: 2-3% /

Vàng đắng)

• “không có” : < 0,01% (Hegnauer, 1966)

• Vài trường hợp đặc biệt

- vỏ thân Cinchona chứa 6 – 10% alkaloid

- nhựa Thuốc phiện chứa 20 – 30% alkaloid

 Bufotenin / tuyến da Cóc (Bufo bufo)

 (P)-castoramin / Hải ly (Castor fiber)

 Tetrodotoxin / Cá cóc (Tetraodon spp.)

 Muscopyridin / Hươu xạ (Moschus moschiferus)

bufotenin bufotenidin samandarin

batrachotoxin

pumiliotoxin

Phyllobates, Dendrobates Salamanders Bufo bufo

Sâu bi (Glomeris marginata)

Glomerin

Giun heo (Ascaris

suum)

Morphin

sp.

• Đa số [C,H,O,N]  rắn / tO thường

(trừ arecolin; pilocarpidin dạng

lỏng)

• Đa số [C,H,O,N]  lỏng / tO

thường

(trừ sempervirin, conessin và Δ’ )

- kết tinh được

- mp rõ ràng (nếu bền tO)

- bay hơi được,

- bền nhiệt,

- cất kéo được(nicotin, coniin)

- Mùi : thường không mùi

- Vị : thường đắng

(piperin, capsaicin cay; aconitin không đắng !!!)

- Màu : thường không màu

Ngoại lệ: (berberin, palmatin vàng, chelidonin,

colchicin vàng nhạt, pyocyanin xanh, ibogain đỏ, jatrorrhizin đỏ cam)

- []D : thường < 0 o (tả triền; nhưng d-tubocurarin !)

- Ephedrin: dạng l mạnh gấp 3 dạng d

- pKa: thường từ 7 – 9

Trong tự nhiên, các alkaloid thường có .

• với acid vô cơ (ít gặp: morphin sulfat)

• với acid hữu cơ thường (succinic, gallic,

tannic…)

• với acid hữu cơ đặc biệt (meconic, tropic, aconitic…)

• alk muối : dễ tan / nước (– Bb.Cl; Bb.NO3), ROH

kém tan / dmhcơ kém phân cực (≠ EP)

berberin clorid, berberin nitrat kém tan / nước

Lobelin.HCl, reserpin.HCl, apoatropin.HCl lại tan / CHCl3

• alk phenol : dạng base tan được / d.dịch kiềm

(morphin base, cephaelin base)

1 R.M Silverstein (1998) Spectrometric Identification of Organic Compounds, 6th Edt., John Wiley & Sons, Inc., 1998, pp 99-106

2 Özlem Baran (2005) Determination of narcotic and psychotropic substances by using IR spectroscopy

(Thesis for Master of Science)

Tham khảo:

1 Dao động dãn N – H (stretching)

- cho 1-2 băng yếu ở vùng 3200-3500 cm–1

- các băng này yếu hơn và sắc hơn băng do –OH

• Amin I cho 2 băng

- mạch thẳng : vùng (3400-3300) và (3330-3250)

- thơm : 2 băng vùng > so với mạch thẳng

• Amin II cho 1 băng vùng (3350-3310) cm–1

• Amin III ở dạng muối.HX: sẽ có thêm 1 băng 2530-2600

(do xuất hiện liên kết N-H trong R NH+.X–)

2 Dao động uốn N – H (bending/scissoring; vừa  mạnh)

• amin I : cho băng ở vùng (1650-1580) cm–1

• amin II: cho băng ở vùng 1515 ± 20 cm–1

3 Dao động dãn C – N (stretching; vừa  yếu)

• mạch thẳng cho băng ở vùng (1250-1020) cm–1

• thơm cho băng ở vùng

- 1340-1250 cm–1 (amin bậc I)

- 1350-1280 cm–1 (amin bậc II)

- 1360-1310 cm–1 (amin bậc III)

4 Dao động dãn -OH: morphin base : 3282 cm–1

5 Dao động dãn C=O (carbonyl stretching)

Thường cho 2 băng vừa đến mạnh ở vùng 1750-1650

cm–1

- caffein base: 1693, 1644

- cocain base: 1734, 1706

- cocain.HCl: 1728, 1711 (và 2530: dãn N-H)

- heroin base: 1759, 1738

- heroin.HCl: 1759, 1735 (và 2600: dãn N-H)

6 Dao động dãn -C-O (carbinol

stretching)

- vùng 1200 - 1100 cm–1 (vừa đến mạnh)

1265, 1230, 1105

morphin

base

1693, 1648

1241, 1117,

1086, 941,

3182, 1471 OH)

(-morphin

1503, 1315,

1065, 940, 1474,

1040 1175

1329

1377 1433 1456

1663

2594 2677

2760

2849 2939

không -C-O

5 6 7

8 9 10

11 12 13

14 15 16

17 19

18 20

21 22

23

N MeMe

N Me H

không -OH

không -C=O

không -C-O

• đa số alkaloid : λmax 250 – 310 nm.

• một số alkaloid : λmax trong vùng khả

kiềm mạnh kiềm yếu kiềm rất yếu acid yếu

colchicin, ricinin,

…

ecgonin (1)

arecaidin (2)

guvacin (3)

N Me

COOH

N H

alkaloid base + acid  muối

alkaloid (pKa) alkaloid (pKa) alkaloid (pKa)

• Nếu alkaloid có 2 Nitơ:

- cả 2 N đều có tính kiềm: có thể tạo 2 loại

muối

Ví dụ : Quinin  Q.HCl và Q.2HCl

- Chỉ 1 N có tính kiềm: chỉ có thể tạo 1 loại muối

Ví dụ : Strychnin  (Str)2SO4

• Muốn chọn kiềm để “kiềm hóa” 1 alkaloid muối: Phải chọn loại kiềm có pKa > pKa của alkaloid này

Ví dụ: NH4OH (pKa = 9,3)

* có thể kiềm hóa strychnin (pKa 8,3);

nhưng

* không thể kiềm hóa atropin (pKa 10,2) được

9.1 Nguyên tắc chung

Alkaloid là các base yếu, trong cây có thể ở

• Nếu muốn chiết dưới dạng alk base :

• Nếu muốn chiết dưới dạng alk muối :

Chiết trực tiếp [Alk.H]+.X– với dung môi thích hợp (ROH)

3

9.2.1 Chiết dạng alk muối tự nhiên trong cây

- làm ẩm bột dược liệu với vừa đủ dung môi chiết

- chiết bằng dung môi (cồn / cồn nước)

- cô thu hồi bớt cồn Tủa tạp bằng acid loãng, lọc

- kiềm hóa dịch acid, lắc với dmhcơ kém phân cực

áp dụng cho sản xuất quy mô trung bình 

81

9.2.2 Chiết dạng alkaloid muối mới

- làm ẩm bột dược liệu với vừa đủ dung môi chiết

- chiết bằng dung môi (cồn acid / nước acid)

- Trung tính hoá, cô bớt cồn

- tinh chế (loại tạp + chuyển dạng); kết tinh

áp dụng cho sản xuất quy mô trung bình 

2

• cồn - acid tartric

• loại tạp (tủa) bằng