Bài Giảng Alcaloid Dược Liệu Chứa Alcaloid

www.stjude.org/glossary •heterogeneous group of alkaline, organic, compounds containing nitrogen and usually oxygen; generally colorless and bitter-tasting; especially found in seed pl

Định nghĩa, danh pháp, các tính chất lý hóa,

trạng thái tự nhiên của alcaloid trong dược liệu

Sự phân loại alcaloid theo cấu trúc hóa học

Các ph.pháp chiết xuất, phân lập alc từ dược liệu

Các ph.pháp thông dụng để định tính, định lượng alc

Các nội dung chính về 36* dược liệu chứa alcaloid

Phần I : Đại cương về alcaloid (15 tiết)

• Lịch sử, Định nghĩa, Danh pháp

• Cấu trúc – Phân loại

• Phân bố trong tự nhiên

• Tính chất chung

• Chiết xuất – Phân lập

• Kiểm nghiệm (Định tính – Định lượng)

• Công dụng

Phần II : Dược liệu chứa alcaloid (12 tiết)

Ma hoàng Cà độc dược Thuốc phiện Trà, Cà phê

Tỏi độc Belladon Bình vôi

Ớt, Ích mẫu Coca Hoàng liên Mức hoa trắng

Vàng đắng Cà lá xẻ

Thực vật  chất trung tính, chất acid

(muối, đường, các chất chua )

Thực vật  chất có tính kiềm

bình thường

bất thường

trái “quy luật tự nhiên”

… Trên đời, phàm 10 điều đã có 7, 8 điều bất như ý.

Thế nên, nếu gặp điều bất như ý, ấy là chuyện bình

Friedrich Wilhelm Adam Sertürner

(1783 - 1841)

Morphine was discovered (1805) by Adam Sertürner;

NH A OPI (GÂY )

M CH T KI M

M CH T ACID

AUX PHARMACIENS

PELLETIER & CAVENTOU

1805 Morphin Serturner

1818 Strychnin, Brucin Pelletier & Caventou

1819 Colchicin, Veratrin Meissner & Caventou

1820 Quinin, Caffein Runge; Pelletier & Caventou

1822 Emetin Pelletier & Magendie

1827 Coniin Giesecke; Geiger & Hess

1831 Aconitin Mein; Geiger & Hess

1833 Atropin, Hyoscyamin Geiger & Hess

1833 Thebain Pelletier & Dumas

1851 Cholin Babo & Hirschbrunn

1870 Muscarin Schmiedeberg & Koppe

1856, từ Thông đỏ (Taxus baccata), H Lucas đã  Taxine.

1956, Graf đã chứng minh : Taxine gồm ≥ 3 alkaloid khác nhau

1967, từ vỏ thân Thông đỏ Taxus brevifolia (Taxaceae)

 Taxol tinh khiết = Paclitaxel (có tác dụng aK)

 chế phẩm Taxol® (Bristol-Myers Squibb)

Taxol còn có / Taxus cuspidata, T wallichiana họ Taxaceae

Năm 1969 : 1250 kg vỏ thân  28 kg cao toàn phần

 10 g Taxol tinh khiết

1971 : cấu trúc Taxol

1988 : bán tổng hợp Taxol 1994: Tổng hợp toàn phần Taxol !

Taxol® (lọ IV, 30 mg / 5 ml)

Bristol-Myers-Squibb

Taxol® 6 mg / ml; Chai 30 mg, 100 mg, 500 mg

Docetaxel  Taxotere® (Rhône-Poulenc-Rorer)

bán tổng hợp từ 10-deacetyl baccatin III,

FDA approved : 1996

•A member of a large group of chemicals that are made by plants and have

nitrogen in them Some alkaloids have been shown to work against cancer.

www.stjude.org/glossary

•heterogeneous group of alkaline, organic, compounds containing nitrogen and

usually oxygen; generally colorless and bitter-tasting; especially found in seed

plants.

www.n101.com/HealthNotes/HNs/Herb/Herb_Terms.htm

•A large, varied group of complex nitrogen-containing compounds, usually

alkaline, that react with acids to form soluble salts, many of which have

physiological effects on humans Includes nicotine, cocaine, caffeine, etc.

www.planetbotanic.ca/glossary.htm

•Any of a class of organic compounds composed of carbon, hydrogen, nitrogen, and usually oxygen, that are often derived from plants The name means

alkalilike, but some alkaloids do not exhibit alkaline properties Many alkaloids,

though poisons, have physiological effects that render them valuable as

medicines .

www.findhealer.com/glossary/A.php3

•A naturally occuring organic compound containing nitrogen that acts as a base Many alkaloids are physiologically active and can be used in small quantities as

medicines, but if taken in larger doses they can be extremely poisonous An

example is caffeine.

www.ch.ic.ac.uk/vchemlib/mol/glossary/

•a base, which contains nitrogen; many of the active substances in plants and

alkaloids, for example, morphine, cocaine, mescaline, etc.

•Alkaline substances found in certain plants, such as berberine and hydrastine

from golden seal.

www.enzy.com/glossary/searchresults.asp

•Nitrogenous organic bases found in plants having specific physiological function.

•An alkaloid is a nitrogenous organic molecule that has a pharmacological effect

on humans and other animals The name derives from the word alkaline;

originally, the term was used to describe any nitrogen-containing base (an amine

in modern terms) .

en.wikipedia.org/wiki/Alkaloid

W Meiβner (1819)

(W Meissner)

Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc thực vật, có chứa N, có tính kiềm.

Koenig (1880) Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc tự nhiên,

chứa nhân pyridin, có tính kiềm.

Ladenburg (1900’s) Hợp chất hữu cơ,

có chứa ≥ 1 Nitơ / dị vòng.

Winterstein & Tier

1819 : W Meiβner (Meissner; Đức)

- hợp chất hữu cơ - có phản ứng kiềm

- có chứa Nitơ - từ thực vật

“ ALKALOΪD ”

- hợp chất hữu cơ, có phản ứng kiềm.

- có chứa N, đa số có nhân dị vòng

- thường từ thực vật (đôi khi từ động vật)

- thường có dược tính mạnh

- cho phản ứng với các thuốc thử chung của alcaloid

Max Polonovski (1910): Alkaloid là các

(Max Polonovski 1861 - 1939)

E Winterstein và G Tier (1910)* :

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,

• ít nhiều có độc tính, chủ yếu trên hệ TKTW

• sinh phát nguyên từ acid amin hay Δ’ của acid amin

• phân bố hạn chế trong tự nhiên

(* T Aniszewski, Alkaloids – Secrets of Life, 2007)

R Hegnauer (1963) :

• có tính kiềm, có chứa dị vòng Nitơ,

• có độc tính, tác động chủ yếu lên hệ TKTW

• được thực vật tổng hợp từ acid amin hoặc Δ’ acid amin

• Thường phân bố hạn chế trong giới thực vật

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

Tuy nhiên, sau đó đã tìm thấy

serotonin bufotenin, bufotenidin

samanin samandarin

batrachotoxin

pumiliotoxin

Phyllobates aurotaenia

Salamanders Bufo bufo

Dendrobates pumilio

?!!?

Tetrodotoxin

Sâu bi (Glomeris marginata)

Glomerin, homoglomerin

Hải ly (Castor fiber)

(P)-castoramin

• Waller và Nowacki (1978) :

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

- Có N nối với ≥ 2 Carbon

- Có ≥ 1 vòng (không nhất thiết là dị vòng)

- Không là các đơn vị cấu tạo nên tế bào, vitamin, hormon

• P Sengbush (2003) :

Alkaloids là các base chứa N, hầu hết có dược tính

S William Pelletier (1983) :

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

• có chứa N; N này không ở trạng thái oxy-hóa

• có dị vòng

• phân bố giới hạn trong sinh vật

Định nghĩa này bao gồm các alkaloid

• có N trong hệ dị vòng (đại đa số alkaloid)

• có N ngoài hệ dị vòng (colchicin, capsaicin )

- chứa Nitơ, có nguồn gốc thực vật, thường có dị vòng,

- thường có cấu trúc phức tạp, thường có MW lớn.

- có nhóm ammoni bậc 1, 2, 3; đôi khi bậc 4

- rất ít tan trong nước; tan được trong cồn, Bz, Et2O, CHCl3

- tạo màu hay tạo tủa với các thuốc thử của alkaloid,

- có tác dụng dược lý mạnh,

- được sử dụng rộng rãi trong y học làm thuốc trị bệnh,

- một số có độc tính cao, ngay khi ở liều rất nhỏ.

Theo T Lewis (1986) : Alkaloid là những hợp chất hữu cơ :

(rất dài và rất … tham)

• chất tổng hợp Promethazin, Alimemazin

(trừ các Δ’ của alkaloid)

• chất truyền thống acid amin, histamin,

vitamin (B1, B2, B6 )

• base động vật kiểu nucleosid

(trừ serotonin )

• Từ tên thực vật

- Strychnos  strychnin - S rotunda  rotundin

- Berberis  berberin - R serpentina  serpentin

- Stemona  stemonin - T baccata  baccatin

• Từ tên người

- Pelletier  pelletierin - Nicot  nicotin

• Từ tác dụng

- gây nôn  emetin - Curaré  (tubo)curarin

- gây nôn  vomicin - Morpheus  morphin

- febrifuga  febrifugin - Atropos  atropin

Morphine

spun the thread

cut the thread of life

measure the thread

- tiếp đầu ngữ :

nor / epi / iso / neo / pseudo + X + in (pseudoephedrin)

- tiếp vĩ ngữ :

X + idin / anin / alin / amidin (quinin / quinidin)

- tên theo EU, USA  có e cuới cùng

- Anh, USA : alkaloid Pháp : alcalọde

- Việt Nam : alcaloid

• Lưu ý :

1 theo tác dụng dược lý

2 theo họ / chi thực vật

• alc / họ Solanaceae / chi Atropa / chi Datura

3 theo nguồn acid amin : từ tyr, tryp, orn, lys, his

4 theo đường sinh ∑ : pseudo-, proto-, alc thực

5 theo cấu trúc hóa học : tropan, quinolin, indol

6 theo sinh ∑ & cấu trúc hóa học :

• nhóm lớn : theo sinh phát nguyên

Trên quan điểm tác dụng sinh học, S.W Pelletier

(1983) còn chia alkaloid thành các nhóm :

(1) alkaloid trung tính hay kiềm yếu (lactam như ricinin; N-oxid như indicin),

(2) alk từ động vật (hữu nhũ, lưỡng cư, chân đốt), (3) alk từ hải sinh vật,

(4) alk từ rêu (moss), (5) alk từ vi khuẩn & nấm (fungus),(6) alk phi tự nhiên (bán tổng hợp)

Tham khảo

A Alkaloid thực (N từ acid amin  thuộc dị vòng).

- hầu như luôn kiềm; chứa ≥ 1N / dị vòng

- đại đa số tồn tại ở dạng muối với acid hữu cơ

- có thể ở dạng tự do (alk base), dạng N-oxid alkaloid

- một số ở dạng glycosid

- phân bố hẹp, có hoạt tính sinh lý (thường độc / CNS)

B Protoalkaloid (N từ acid amin không cấu thành dị vòng)

(ephedrin, capsaicin, colchicin, hordenin, mescalin…)

C Pseudoalkaloid (N không bắt nguồn từ acid amin)

(N không từ acid amin)

proto-alkaloid (N/nhánh) • alc phenyl alkylamin

• alc tropolon

• alc terpenoid, steroid

• alc purin, peptid

alkaloid thực (N/vòng)

• alc pyrol, pyrolidin,

• alc tropan, indol, indolin…

• alc quinolin, isoquinolin

• alc pyridin, piperidin

(N từ acid amin)

• Là nhóm lớn & quan trọng nhất (alkaloid chính thức)

• Sinh nguyên : từ các acid amin (khác pseudo-alkaloid)

• Có N / nhân dị vòng (khác proto-alkaloid)

• Được chia thành nhiều nhóm tùy nhân căn bản

(pyrol, indol, tropan, quinolin, isoquinolin…)

(true alkaloids)

3A.1 alkaloid pyrrol và pyrrolidin

N

H

N Hpyrrolidin

N Me

N Me

O

cuscohygrin

N Me

O

3A.2 alkaloid pyrrolizidin

CH2OH HO

3A.3 alkaloid tropan

3A.4 alkaloid pyridin và piperidin

O

isopelletierin

N Me

COOMe

arecolin

N Me

O O

lobelin

3A.5 alkaloid indol, indolin (1)

NH2COOH

indol

indolin

trytophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

serotonin

N H

3A.5 alkaloid indol và indolin (2)

Me

N Me

H

N H

eserin

N H

N Me

N H

N

3A.5 alkaloid indol và indolin (3)

H N

H N

Me N

H N COOH

N

O N

kiểu ergolin :

kiểu strychnan :

3A.5 alkaloid indol và indolin (4)

O

ajmalicin

kiểu yohimban

N H

N

OH OMe O

3A.6 alkaloid indolizidin

3A.8 alkaloid quinolein

N

R

N HO

N

R

N HO

quinin (R = OMe)

cinchonin (R = H)

quinidin (R = OMe)cinchonidin (R = H)

N

acridin

N

quinolein

3A.9 alkaloid iso-quinolein (1)

3A.9 alkaloid iso-quinolein (2)

kiểu benzyl isoquinolein

MeO

OMe OMe

MeO

OMe

OMe Me

3A.9 alkaloid iso-quinolein (3)

Me

O

Me MeO

3A.9 alkaloid iso-quinolein (4)

kiểu protoberberin

N

N O

O

MeO MeO

N

MeO

MeO

MeO MeO

rotundin

(tetrahydro palmatin)

3A.9 alkaloid iso-quinolein (5)

OMe MeO

Ngoài ra còn các kiểu

- bisbenzyl iQ, phtalid iQ,

3A.10 alkaloid quinazolin

-dichroin

N N

O

N O

OH

N N

O

O HO

N

β-dichroin

(Thường sơn, Dichroa febrifuga Saxifragaceae)

3A.11 alkaloid imidazol

N N H

N N H

Et Me

- có sinh phát nguyên từ acid amin (Δ’ decarboxyl)

- cấu trúc đơn giản; gặp / cả thực vật lẫn động vật

- thường là hợp chất thơm có N / mạch nhánh

- một số tác giả xếp vào nhóm amin thơm (≠ alkaloid !)

- một số tác giả lại coi các amin thẳng là 1 dạng alkaloid

• các kiểu proto-alkaloid thường gặp

- kiểu phenyl alkylamin (ephedrin, mescalin, capsaicin )

- kiểu tropolon (colchicin )

MeO

MeO

N Me

MeO HO

O

N H

NH2COOH

tryptophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

serotonin

N H

Me

N Me

gramin

N O

O

MeO MeO MeO

N N N

N O

O

Me

N N N

N O

O Me

Me

N N N

• alkaloid kiểu purin : theobromin, cafein, theophyllin

• alkaloid kiểu steroid : conessin, solanidin,

• kiểu alkaloid terpenoid : aconitin, mesaconin, taxol

• kiểu alkaloid peptid : ergotamin, ergocryptinin…

Paclitaxel = Taxol

• số Nitơ : - thường từ 1 – 2 (đôi khi > 2 Nitơ ở dimer)

• loại vòng: - đa số : dị vòng Nitơ

- một số : vòng carbon (protoalkaloid)

• số vòng: - ít khi 1 vòng duy nhất (protoalkaloid)

- thường 2 – 5 vòng (strychnohexamin 15 vòng)

• bậc Nitơ: - thường là bậc III (=N–), bậc II (–NH–)

• thường có tính kiềm; đa số có pKa = 7 – 9

• do độ âm điện của Nitơ < Oxy 

- liên kết N-H kém phân cực hơn liên kết O-H

- liên kết hydro N H lỏng lẻo hơn O H

- alkaloid kém phân cực hơn alcol tương ứng

• điểm sôi của alkaloid so với alcol tương ứng :

alcol > alk I > alk II > alk III > ether

• tính kiềm của alkaloid so với ammoniac :

NH4OH > alk IV > alk I > alk II > alk III (–NR2)

Hiện nay, đã biết > 27.000 cấu trúc alcaloid / 6000 loài

thực vật (~20% thực vật bậc cao)

 Chủ yếu là thực vật bậc cao, ngành hạt kín

 Ít gặp alk / ngành hạt trần, nấm & quyết thực vật

 Hầu như không gặp alk / TV bậc thấp (Rêu, Địa y, Tảo)

 Một số động vật, vi khuẩn cũng chứa alkaloid

(G.A Cordell, 2001)

(Southon & Buckingham, 1989)

(NAPRALERT, 2005)

(NAPRALERT, 1993) 1975-2005 : 22.000 chất (02 alk / ngày)

1805-1975 : 5.000 chất (02 alk / tháng)

5.1 Các họ thực vật giàu alcaloid

Amaryllidaceae Menispermaceae Rubiaceae

Chưa tìm thấy alkaloid trong 4 bộ

Salicales, Fagales, Cucurbitales, Oleales

Một số (~ 800) alkaloid từ động vật

 Samandarin, samandaron từ Kỳ nhông lửa

 Batrachotoxin từ Ếch độc (Phyllobates aurotaenia)

 Bufotenin từ tuyến da Cóc (Bufo bufo)

 (P)-castoramin từ Hải ly (Castor fiber)

 Tetrodotoxin từ loài Cá cóc (Tetraodon spp.)

 Morphin từ Giun heo (Ascaris suum, 2000) !!!

 Glomerin từ Sâu bi (Glomeris marginata)

 Muscopyridin từ Hươu xạ (Moschus moschiferus)

• Alkaloid trong Nấm được sinh tổng hợp từ L-tryptophan

• Từ các chi Psilocybe, Conocybe, Phanaeolus và Stoparia

 serotonin, psilocin và psilocybin

• Đây là các alkaloid có tác động lên hệ TKTW

• Hai loài nấm chứa psilosybin đáng chú ý :

- Psilocybe semilanceata

- Phanaeolus subbalteatus

Một số alkaloid từ Nấm (mushroom)

• Từ chi Lycopodium L (Dương xỉ)

 annotinin, lycopodin và cernuin

• Từ loài Huperzia serrata và vài loài khác

 huperzin A, J, K và L (có tác dụng / Alzheimer)

 phlegmariurin và các Δ’ của phlegmariurin B

Một số alkaloid từ ngành Rêu (moss)

- Từ Claviceps purpurea  ergolin, ergotamin, agrolavin

- Từ Claviceps sorghi  caffein (2003)

- Từ Aspergillus terreus  asterrelenin, terretonin,

- Từ Aspergillus fumigatus  agrolavin

- Từ Penicillium janczewskii  2 alkaloid quinolinon

- Từ Penicillium rivulum  communesin G, H

- Từ Penicillium citrinum  perinadin A và citrinadin A,

- Từ Pseudomonas spp  tabtoxin và pyocyanin

Một số alkaloid từ vi khuẩn và vi nấm (fungus)