Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của morphinamphetamin trong não chuột thực nghiệm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thành Hải Nơi thực Bộ môn Dược Lâm Sàng – Đại học dược Hà Nội HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, cho phép xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: TS Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội Là người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ths Trịnh Trung Hiếu, người ủng hộ có đóng góp q báu giúp tơi tiếp cận phương pháp nghiên cứu - phương pháp tổng quan hệ thống Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Phạm Hồng Lân, Viện Kỹ thuật Hóa-Sinh Tài liệu Nghiệp Vụ, Bộ Cơng An góp ý q báu làm cho đề tài có ý nghĩa thiết thực cơng phòng chống ma túy Tơi xin cảm ơn thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng tạo điều kiện để tơi thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội tồn thể thầy giáo trường cho kiến thức quý báu trình học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên cạnh, động viên tơi lúc khó khăn q trình thực khóa luận Hà nội, ngày 21 tháng năm 2013 Sinh viên Nghiêm Thị Thùy Linh Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY 1.1 DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN 1.1.1 Khái niệm dopamin 1.1.2 Vai trò dopamin 1.1.2.1 Vai trò dopamin hành vi nhận thức 1.1.2.2 Vai trò dopamin việc tạo hành vi cảm xúc sử dụng ma túy 1.2 MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY 11 1.2.1 Khái niệm ma túy 11 1.2.2 Phân loại chất ma túy 12 1.2.2.1 Phân loại theo tác dụng chất ma tuý 12 1.2.2.2 Phân loại theo nguồn gốc sản sinh chất ma tuý 13 1.2.3 Tác dụng ma túy 13 1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA TÚY 14 1.3.1 Nghiên cứu chế tác dụng phân tử chất ma túy chế cai nghiện thuốc 14 1.3.2 Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu tác dụng chất ma túy 16 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM 21 2.1 GIỚI THIỆU CHUNG 21 2.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu: 22 2.2.1.1 Các nguồn sở liệu 22 2.2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn báo 22 2.2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 23 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu: 23 2.2.2.1 Chiến lược tìm kiếm 23 2.2.2.2 Quy trình tìm kiếm lựa chọn báo 24 2.2.2.3 Nội dung thu thập từ báo lựa chọn 26 2.2.2.4 Xử lý số liệu 26 2.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 2.3.1 Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 27 2.3.2 Hiệu amphetamin thay đổi nồng độ dopamin não 29 2.3.3 Hiệu morphin thay đổi nồng độ dopamin não 33 2.3.4 So sánh hiệu amphetamin/morphin đến thay đổi nồng độ DA não 36 2.4 BÀN LUẬN 38 2.4.1 Đặc điểm chuột làm thí nghiệm 38 2.4.2 Liều đường dùng morphin amphetamin 38 2.4.3 Ảnh hưởng morphin amphetamin đến nồng độ dopamin não… 38 2.4.4 Hướng phát triển tương lai 40 CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 3.1 KẾT LUẬN 42 3.2 KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Lý danh sách 83 báo bị loại PHỤ LỤC 2: Danh sách báo không lấy nội dung chi tiết (fulltext) PHỤ LỤC 3: Bài báo nghiên cứu khoa học Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT A Tiến trước sau (Anteroposterior) AMPH Amphetamin DA Dopamin DAT Kênh vận chuyển thu hồi Dopamin (Dopamin transporter) i.v Tiêm tĩnh mạch (Intravenous) i.p Tiêm màng bụng (Intraperitoneal) L Sang trái phải (Lateral) NAc Nhân accumben (Nucleus Accumbens) PET Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography) s.c Tiêm da (Subcutaneous) TLTK Tài liệu tham khảo V Lên xuống (Ventral) VTA Vùng Ventral tegmental (Ventral tegmental area) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mức tăng nồng độ dopamin vùng não chuột thực nghiệm tác dụng loại kích thích khác Bảng 1.2 Ảnh hưởng thuốc đến mức độ phong bế DAT người 15 Bảng 1.3 Tọa độ cấy kim thăm dò vùng não 20 Bảng 2.1 Kết nghiên cứu thay đổi nồng độ DA não sử dụng amphetamin chuột cống 32 Bảng 2.2 Kết nghiên cứu thay đổi nồng độ DA não sử dụng morphin chuột cống chuột nhắt 35 Bảng 2.3 Kết nghiên cứu thay đổi nồng độ DA não sử dụng morphin amphetamin chuột cống 37 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Các đường dẫn truyền chế giải phóng dopamin não Hình 1.2 Những đường dẫn truyền dopamin não Hình 1.3 Nghiên cứu PET thay đổi mật độ thụ thể DA sau chịu tác động kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì cocain) Hình 1.4 Các đường dẫn truyền “phần thưởng” não sử dụng số chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid, Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu vùng nhân accumben Hình 1.5 Cơ chế làm tăng giải phóng DA não Amphetamin Hình 1.6 Cơ chế kích thích giải phóng DA opiat 10 Hình 1.7 Cơ chế giải phóng DA tạo hành vi cảm xúc sau sử dụng cocain 10 Hình 1.8 Một số hình dạng viên ma túy thị trường 12 Hình 1.9 Sơ đồ khe synap DA hình ảnh chụp PET mơ đích khác nhau: Kênh vận chuyển thu hồi DA chụp với 11 C D-threo methylphenidat thụ thể D2 chụp với 11C raclopride 15 Hình 1.10 Sơ đồ thẩm định chất ma túy nhanh kỹ thuật thẩm tách micro online 17 Hình 1.11 Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro cấy vùng não VTA (trung tâm sinh DA) vùng nhân Accumben (nơi giải phóng DA, gây “phần thưởng”) 19 Hình 1.12 Hộp sọ chuột nhìn từ xuống 19 Hình 2.1 Mối liên hệ dopamin não, chất ma túy hành vi cảm giác……… 21 Hình 2.2 Cơng cụ MeSH tìm kiếm từ đồng nghĩa 22 Hình 2.3 Sơ đồ quy trình tìm kiếm lựa chọn báo 25 Hình 2.4 Kết lựa chọn báo 28 -1- ĐẶT VẤN ĐỀ Dopamin (DA) chất dẫn truyền thần kinh catecholamin quan trọng biết đến Trong não người, DA đảm nhiệm nhiều chức khác bao gồm vận động, nhận thức [99], hành vi cảm xúc [9], tập trung học tập [99, 148] Hành vi cảm xúc người chịu chi phối tăng hay giảm nồng độ DA não Khi chịu kích thích, nồng độ DA não thay đổi, từ bộc lộ cảm xúc (hưng phấn hay trầm cảm) Ví việc ăn ngon, khen ngợi hay hút thuốc làm cho nồng độ DA não tăng lên, người cảm thấy sảng khoái, vui sướng hạnh phúc [36] Ma túy biết đến chất “thần kỳ” Nó mang lại cho người sử dụng cảm giác dễ chịu, sảng khối, qn buồn phiền đau đớn [22, 92, 123] Tuy nhiên ma túy gây lệ thuộc mặt thể chất mặt tâm lý, có khuynh hướng tăng liều khiến người nghiện kiểm sốt hành vi Vì DA não chất ma túy chứng minh ảnh hưởng đến hành vi cảm xúc người, nên từ lâu nhà nghiên cứu cố gắng tìm giả thuyết tồn mối liên hệ DA với chất ma túy Việc xác định mối liên hệ xác mức độ thay đổi nồng độ DA não sau sử dụng chất ma túy giúp đánh giá mức độ ảnh hưởng chất ma túy thể cho phép xây dựng tham chiếu so sánh hiệu lực tác dụng chất ma túy Hơn nữa, khoa học cho phép nghiên cứu sâu chế tác dụng phân tử chế cai nghiện loại ma túy mới, có ứng dụng thực tiễn người Tuy nhiên, nghiên cứu dừng mức độ riêng lẻ đánh giá thay đổi nồng độ DA não chuột thực nghiệm sau sử dụng chất ma túy, mà chưa có nghiên cứu tổng quan hệ thống (systematic review) mối liên hệ Với mục đích đưa chứng khoa học liên hệ DA với chất ma túy, từ góp phần không nhỏ khẳng định cho giá trị nghiên cứu sau này, tiến hành thực đề tài: “Tổng quan vai trò dopamin não hiệu Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi -2- morphin/amphetamin nồng độ dopamin não chuột thực nghiệm” với mục tiêu sau: Tổng quan vai trò dopamin, chất ma túy ý nghĩa khoa học mối liên hệ DA chất ma túy Tổng quan hệ thống (systematic review) hiệu morphin/amphetamin nồng độ dopamin não chuột thực nghiệm 148 Wise R A (2004), "Dopamine, learning and motivation", Nat Rev Neurosci, 5(6), pp 483-94 149 Yamamoto B K., Pehek E A (1990), "A neurochemical heterogeneity of the rat striatum as measured by in vivo electrochemistry and microdialysis", Brain Res, 506(2), pp 236-42 150 Zetterstrom T., Sharp T., Collin A K., Ungerstedt U (1988), "In vivo measurement of extracellular dopamine and DOPAC in rat striatum after various dopamine-releasing drugs; implications for the origin of extracellular DOPAC", Eur J Pharmacol, 148(3), pp 327-34 151 Zocchi A., Girlanda E., Varnier G., Sartori I., Zanetti L., Wildish G A., Lennon M., Mugnaini M., Heidbreder C A (2003), "Dopamine responsiveness to drugs of abuse: A shell-core investigation in the nucleus accumbens of the mouse", Synapse, 50(4), pp 293-302 152 Zocchi A., Orsini C., Cabib S., Puglisi-Allegra S (1998), "Parallel straindependent effect of amphetamine on locomotor activity and dopamine release in the nucleus accumbens: an in vivo study in mice", Neuroscience, 82(2), pp 521-8 153 Andiarzhanova E A., Afanas'ev, II, Kudrin V S., Raevskii K S (1999), "[Effect of D-amphetamine on the extracellular dopamine level and generation of hydroxyl radicals in the striatum of free-range rats]", Biull Eksp Biol Med, 128(11), pp 538-40 154 Eremin K O., Saransaari P., Oja S., Raevskii K S (2004), "[Semax potentiates effects of D-amphetamine on the level of extracellular dopamine in the Sprague-Dawley rat striatum and on the locomotor activity of C57BL/6 mice]", Eksp Klin Farmakol, 67(2), pp 8-11 155 Sorokin AIa, Kudrin V S., Klodt P M., Tuomisto L., Poletaeva, II, Raevskii K S (2004), "[The interstrain differences in the effects of D-amphetamine and raclopride on dorsal striatum dopaminergic system in KM and Wistar rats (microdialysis study)]", Genetika, 40(6), pp 846-9 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Trang web 156 http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagno stics/DrugsofAbuseTests/ucm125722.htm PHỤ LỤC 1: LÝ DO LOẠI 83 BÀI BÁO NGHIÊN CỨU SAU KHI ĐỌC FULLTEXT Thứ Lý loại cụ thể (số bài) tự Chuột bị gây giật q trình thử nghiệm (1) Thí nghiệm so sánh hai nhóm chuột: nhóm bị tổn thương hệ cholinergic nhóm chứng (1) Thí nghiệm sử dụng chuột bạch tạng (1) Grant, A 2007 [57] Mattsson, A 2007 [93] Dietze, S 1994 [41] Glick, S D 1988 [53] Chuột không đạt yêu cầu (11) TLTK Glick, S D 1992 [55] Thí nghiệm sử dụng chuột (5) Glick, S D 1994 [54] Johnson, D W 1993 [74] Steinmiller, C L 2003 [132] Thí nghiệm sử dụng chuột hamster (1) Triemstra, J L 2008 [136] Thí nghiệm sử dụng chuột biến đổi gen (1) Rouge-Pont, F 2002b [117] Thí nghiệm tiến hành chuột sơ sinh (1) Corda, M G 2006 [30] Sử dụng thuốc Molsidomin Nitroindazol trước tiêm amphetamin (1) Thuốc sử dụng mạn tính (2) Nowak, P 2002 [101] Wei, X L 2007 [146] Huang, E Y 2003 [66] Mục đích thí nghiệm so sánh hai loài Carboni, E 2003 [24] chuột với (2) Giorgi, O 2005 [52] Mục đích nghiên cứu ảnh hưởng chất ức chế Protein kinase C (Ro31-8220) đến AMPH, Loweth, J A 2009 [89] khơng có nhóm chứng so sánh (1) Mục đích nghiên cứu ảnh hưởng thuốc Nghiên cứu có mục đích khác (14) amperozide đến AMPH, khơng có nhóm chứng Ichikawa, J 1992 [69] so sánh (1) Mục đích nghiên cứu ảnh hưởng thuốc desipramine đến AMPH, khơng có nhóm chứng so sánh (2) Nomikos, G G 1991 Stewart, J 1996 [133] Mục đích nghiên cứu đánh giá vai trò tế bào thần kinh dopaminergic việc giải phóng DA sử dụng AMPH Khơng có số liệu mức tăng DA, ko có nhóm chứng ko dùng thuốc (1) Castaneda, E 1990 [25] [100] Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Mục đích so sánh tác dụng hai thuốc (-) cathinone (+) amphetamin đến nồng độ Pehek, E A 1990 [103] DA, thí nghiệm khơng sử nhóm chứng(1) Mục đích so sánh tác dụng hai thuốc DAmphetamin Raclopride đến nồng độ DA, Sorokin, Aia 2004 [155] thí nghiệm khơng sử nhóm chứng(1) Mục đích so sánh tác dụng thuốc đến nồng độ DA hai lồi chuột, thí nghiệm khơng sử dụng nhóm chứng (2) Cadoni, C 2007 [20] Giorgi, O 1997 [51] Thí nghiệm khơng nghiên cứu mối quan hệ Jaworski, J N 2001 [73] nồng độ DA não với thuốc (2) Vihavainen, T 2008 [138] Thí nghiệm so sánh trực tiếp hai loại kim thăm dò, thí nghiệm khơng sử dụng nhóm chứng (1) Sood, P 2009 [128] Gough, B 2002 [56] Kondo, H 1995 [82] Thí nghiệm khơng sử dụng amphetamin morphin (4) Marona-Lewicka, D 1996 [91] Schmidt, C J 1994 [122] Thí nghiệm khơng sử dụng phương pháp thẩm tách micro (1) Broderick, P A 2008 [17] Castaneda, E 1992 [26] Imperato, A 1989 [70] Kuczenski, R 1989 [83] Kuczenski, R 1997 [84] Kurling, S 2008 [86] Leggio, G M 2009 [87] McKittrick, C R 2007 [94] Sotomayor-Zarate, R 2010 [129] Khơng có số liệu mức tăng DA (20) Yamamoto, B K 1990 [149] Bankson, M G 2004 [12] Baumann, M H 2011 [14] Camp, D M 1992 [21] Shoblock, J R 2003 [127] Pozzi, L 1995 [110] Zocchi, A 1998 [152] Zocchi, A 2003 [151] Shahidani, S 2012 [124] Hamilton, M E 2000 [61] Di Giannuario, A 1999 [39] Di Giannuario, A 2000 [38] Enrico, P 1998 [43] Peleg-Raibstein, D 2006 [105] Rouge-Pont, F 2002a [116] Schad, C A 1996 [121] Schad, C A 2002 [120] Thí nghiệm khơng so sánh hai nhóm dùng thuốc không dùng Auclair, A 2004 [10] thuốc (12) Kleijn, J 2012 [80] Gerhardt, G A 1999 [50] Guix, T 1992 [60] Quarta, D 2010 [111] Stahle, L 1989 [131] Miller, D W 1996 [95] Thuốc sử dụng đường truyền (2) Huang, R L 1995 [67] Taepavarapruk, P 2003 [134] Moghaddam, B 1989 [97] Không sử dụng Thuốc tiêm tĩnh mạch (i.v.) (3) Sotomayor, R 2005 [130] đường tiêm Anagnostakis, Y 1994 [8] da tiêm màng bụng (11) Ren, J 2009 [114] Heidbreder, C A 1999 [62] Thuốc tiêm trực tiếp vào não (5) Klitenick, M A 1992 [81] Leone, P 1991 [88] Zetterstrom, T 1988 [150] Khơng có thơng tin đường dùng thuốc (1) Rowley, H L 2000 [118] Mabrouk, O S 2011 [90] Nghiên cứu đo DA vùng não khác (4) 10 Moghaddam, B 1990 [98] Vùng cấy kim Shoaib, M 1995 [126] thăm dò khơng Reid, M S 1991 [113] nằm vùng Khơng có thơng tin thơng số để xác định Carboni, E 1989 [23] nghiên cứu (7) vị trí cấy kim thăm dò (2) Pei, Q 1993 [104] Thí nghiệm nghiên cứu vùng thể vân (1) Hertel, P 1995 [65] Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BÀI BÁO KHÔNG LẤY ĐƯỢC NỘI DUNG CHI TIẾT (FULLTEXT) Thứ tự Lý loại TLTK Andiarzhanova, E A 1999 [153] Không lấy fulltext nội dung abstract khơng có số liệu kết nghiên cứu (5) Di Chiara, G 1993 [37] Eremin, K O 2004 [154] Ivens, I A 1992 [71] Robinson, T E 1990 [115] PHỤ LỤC Bài báo nghiên cứu khoa học Nghiên cứu mối liên hệ dopamin chất ma túy dựa phương pháp tổng quan hệ thống Tên tác giả : Nghiêm Thị Thùy Linh Trịnh Trung Hiếu Phạm Hồng Lân Nguyễn Thành Hải Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Nghiên cứu mối liên hệ dopamin chất ma túy dựa vào phương pháp tổng quan hệ thống Nghiêm Thị Thùy Linh1, Trịnh Trung Hiếu1, Phạm Hồng Lân2, Nguyễn Thành Hải1 Trường đại học Dược Hà Nội Viện Hóa-Sinh Tài liệu Nghiệp vụ, Bộ Công An Đặt vấn đề Dopamin (DA) ma túy biết đến từ lâu với vai trò liên quan đến hành vi cảm xúc, mang lại cảm giác hưng phấn, sảng khoái dễ chịu cho người [3, 19] Cho đến nay, có nhiều nghiên cứu tiến hành để làm sáng tỏ mối liên hệ tăng nồng độ DA não sau sử dụng chất ma túy [1] (Hình 1) Tuy nhiên nghiên cứu đơn lẻ, mà chưa có nghiên cứu tổng quan hệ thống (systematic review) thực để cung cấp chứng cao Trên sở đó, thực nghiên cứu nhằm đưa nhìn tồn diện khách quan mối liên hệ DA với chất ma túy [3] [19] Hình Mối liên hệ dopamin não, chất ma túy hành vi cảm giác Trong phạm vi nghiên cứu này, bước đầu tổng quan hệ thống chất ma túy điển hình: morphin (chất ma túy có nguồn gốc tự nhiên) amphetamin (chất ma túy có nguồn gốc tổng hợp) Đối tượng phương pháp nghiên cứu 3.1 Đối tượng nghiên cứu  Các nguồn sở liệu Các báo nghiên cứu tìm kiếm Pubmed tạp chí nghiên cứu y dược học Việt Nam Ngày kết thúc tìm kiếm: 01/03/2013  Tiêu chuẩn lựa chọn báo - Chuột thí nghiệm loại bình thường - Thuốc sử dụng cho thí nghiệm: amphetamin và/hoặc morphin (và tên gọi khác tra cứu MESH/Pubmed) - Thuốc tiêm da tiêm màng bụng - Các thuốc sử dụng cấp tính - Sử dụng phương pháp thẩm tách micro (Microdialysis) - Nhóm sử dụng thuốc so sánh với nhóm khơng sử dụng thuốc - Kết đưa tỉ lệ phần trăm so sánh nồng độ DA não vùng nhân accumben (nucleus accumbens) và/hoặc thể vân (striatum) nhóm chuột dùng thuốc so với nhóm chuột không dùng thuốc  Tiêu chuẩn loại trừ Loại trừ báo có tiêu chuẩn sau: - Nghiên cứu tiến hành chuột gây mơ hình bệnh, chuột biến đổi gen, chuột cái, chuột sơ sinh - Thuốc tiêm trực tiếp vào não - Thuốc sử dụng mạn tính - Các báo tổng quan 3.2 Phương pháp nghiên cứu: 3.2.1 Chiến lược tìm kiếm  Tìm kiếm Pubmed/Medline: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ - Tìm kiếm từ đồng nghĩa từ: Dopamine, Microdialyisis, Amphetamine, Morphine, Nucleus accumbens, Striatum, Ventral tegmental trường MESH/Pubmed - Dùng toán tử OR AND để tạo thành câu lệnh sau: (Morphia OR Morphine OR “SDZ 202-250” OR “SDZ 202 250” OR “SDZ 202250” OR “SDZ202250” OR “SDZ202 250” OR SDZ202250 OR MS Contin OR Oramorph SR OR Duramorph) OR (Phenopromin OR Phenamine OR Amfetamine OR Desoxynorephedrin OR Fenamine OR Centramina OR Mydrial OR Thyramine OR Amphetamine OR l-Amphetamine OR Levoamphetamine OR levoAmphetamine)) AND (ventral tegmental OR nucleus accumbens OR (Corpus Striatum OR Lenticular Nucleus OR Nucleus Lentiformis OR Lentiform Nucleus)) AND microdialysis AND (dopamine OR 3,4-Dihydroxyphenethylamine OR “3,4 Dihydroxyphenethylamine” OR 4-(2- Aminoethyl)-1,2-benzenediol OR Intropin) - Kết thu tính đến ngày 01/03/2013 là: 829 báo nghiên cứu  Tìm kiếm tay báo cơng bố tạp chí Y Dược học Việt nam tính đến ngày 01/03/2013 - Kết thu được: 01 báo, đăng Tạp chí dược học 3.2.2 Lựa chọn báo: Các báo sau tìm kiếm nguồn sở liệu đánh giá theo tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ nêu Quá trình tiến hành qua bước (Hình 2): Bước 1: Lựa chọn báo qua tiêu đề abstract Một số báo loại bỏ nội dung tiêu đề abstract không phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn có tiêu chuẩn loại trừ Bước 2: Các báo lựa chọn qua bước lựa chọn lần cách đọc fulltext Bước 3: Các báo lựa chọn sau bước thức đưa vào phân tích kết theo hệ thống Việc lựa chọn báo qua bước có đồng thuận người làm nghiên cứu Trong trường hợp không lấy fulltext, báo đánh giá dựa tiêu đề abstract Bài báo lựa chọn nội dung abstract thỏa mãn tiêu chuẩn đánh giá có kết cụ thể 3.2.3 Nội dung thu thập từ báo lựa chọn Bảng chiết xuất liệu tổng kết thông tin tên tác giả, năm xuất bản, đặc điểm chuột làm nghiên cứu (loài, cân nặng, số lượng nhóm), vị trí cấy kim thăm dò, thuốc lựa chọn nghiên cứu, liều, đường dùng kết phần trăm mức tăng nồng độ DA sau tiêm thuốc so với nồng độ trước tiêm Quy trình tìm kiếm thu thập báo trình bày hình đây: 3.2.4 Xử lý số liệu Các báo lưu trữ xử lý phần mềm Endnote X5.0.1 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Tìm kiếm báo nghiên cứu Pubmed tạp chí Y Dược học Việt Nam Đánh giá báo qua đọc tiêu đề abstract Đánh giá báo qua đọc fulltext Loại trừ báo khơng đạt tiêu chuẩn Các báo có tiêu đề abstract phù hợp không lấy fulltext Loại trừ báo không đạt tiêu chuẩn Lựa chọn báo đạt tiêu chuẩn để phân tích kết Hình Sơ đồ quy trình tìm kiếm lựa chọn báo Kết nghiên cứu 3.1 Kết lựa chọn báo Sau tìm kiếm nguồn sở liệu, chúng tơi tìm 830 báo, có 829 nguồn sở liệu Pubmed Tạp chí Dược học (Hình 3) Khảo sát tiêu đề abstract 830 bài, lựa chọn 106 thỏa mãn tiêu chuẩn Trong 106 có khơng lấy fulltext Tuy nhiên nội dung abstract khơng có đủ số liệu kết nên bị loại Sau đọc nội dung chi tiết 101 báo lấy fulltext, có 18 báo lựa chọn cuối 83 báo bị loại lý do: - Chuột không đạt yêu cầu (n=11) - Molsidomin Nitroindazol tiêm trước sử dụng amphetamin (n=1) - Thuốc sử dụng mạn tính (n=2) - Nghiên cứu có mục đích khác (n=14) - Thí nghiệm khơng sử dụng amphetamin morphin nồng độ DA (n=4) - Thí nghiệm khơng sử dụng phương pháp vi thẩm tách (n=1) - Khơng có số liệu mức tăng DA (n=20) - Thí nghiệm khơng khơng có nhóm chứng (n=12) - Không sử dụng đường tiêm da tiêm màng bụng (n=11) - Vùng cấy kim thăm dò khơng nằm vùng nghiên cứu (n=7) Trong 18 bài, phân tích kết dựa nhóm: - Hiệu amphetamin thay đổi nồng độ DA não (n=9) (Bảng 1) - Hiệu morphin thay đổi nồng độ DA não (n=7) (Bảng 2) - So sánh hiệu amphetamin với morphin thay đổi nồng độ DA não (n=2) (Bảng 3) 3.2 Hiệu amphetamin nồng độ DA não Kết nghiên cứu thể bảng cho thấy, amphetamin làm tăng nồng độ DA tất liều: từ khoảng 311% liều 0.3mg/kg, tiêm da đến 3568% liều mg/kg, tiêm da (Bảng 1) 3.3 Hiệu morphin thay đổi nồng độ DA não Tương tự, morphin làm tăng nồng độ DA mức độ thấp 150% (với liều mg/kg, tiêm da) cao 600% (với liều 2.5 mg/kg, tiêm màng bụng) (Bảng 2) Các y văn nghiên cứu Cơ sở liệu: Pubmed (829 bài), tạp chí dược học (1 bài) Giới hạn: nghiên cứu báo công bố từ ngày 01/03/2013 trở trước Tổng số báo nghiên cứu tìm kiếm được: n=830 Bài báo đánh giá tiêu đề abstract Các báo bị loại trừ: n=724 với lý do: - Không sử dụng thuốc nghiên cứu: n=300 - Không nghiên cứu Dopamin:n= 98 - Là tổng quan: n=8 - Không nghiên cứu chuột: n=13 - Nghiên cứu sử dụng mạn tính thuốc morphin và/hoặc amphetamine: n=72 - Chuột không thỏa mãn yêu cầu : n=88 - Nghiên cứu vùng não khác: n=40 - Đường sử dụng thuốc i.p hay s.c.: n= 43 - Thiết kế nhóm nghiên cứu khơng phù hợp (Thuốc khác sử dụng trước morphin amphetamin; khơng có nhóm đối chứng khơng dùng thuốc): n=46 - Mục đích nghiên cứu tác dụng môi trường đến tác dụng thuốc: n=3 - Không sử dụng phương pháp thẩm tách micro: n=13 Số báo thu sau đọc tiêu đề abstract: n=106 Số báo không lấy fulltext: n=5 Loại khơng có kết cụ thể Số báo lấy fulltext: n=101 Lựa chọn để phân tích: n=18 Amphetamin: Morphin: n=7 Amphetamin morphin: n=2 Hình Kết lựa chọn báo Loại: n=83 83 báo bị loại lý do: - Chuột không đạt yêu cầu (n=11) - Thuốc khác tiêm trước sử dụng AMPH (n=1) - Thuốc sử dụng mạn tính (n=2) - Nghiên cứu có mục đích khác (n=14) - Thí nghiệm khơng sử dụng amphetamin morphin (n=4) - Thí nghiệm khơng sử dụng phương pháp thẩm tách micro (n=1) - Không có số liệu mức tăng DA (n=20) - Thí nghiệm khơng có nhóm chứng (n=12) - Khơng sử dụng đường tiêm da tiêm màng bụng (n=11) - Vùng cắm kim thăm dò khơng nằm vùng nghiên cứu (n=7) Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Bảng Kết nghiên cứu thay đổi nồng độ DA não sử dụng amphetamin chuột cống T T Nghiên cứu Kurling-Kailanto, S 2010 [13] Afanas'ev, II 2001 [2] Loài chuột Cân nặng (g) n Vùng não Đường dùng Liều mg/kg Mức tăng tỉ lệ % nồng độ DA Wistar 300 –350 Nhân accumben i.p 1.0 1100% Wistar 250–300 10 Thể vân i.p 5.0 950±450% 1.0 3.0 9.0 2.0 4.0 8.0 16.0 700% 800% 1300% 350% 720% 1100% 1400% i.p 1.5 1291±522% i.p 0.5 324% s.c 0.3 s.c 1.5 650% 0.5 NAc: 642% Thể vân: 608% 2.0 NAc: 1236% Thể vân 1629% Kankaanpaa, A 1998 [12] Wistar 250–300 5-6 Nhân accumben s.c Butcher, S P 1988 [7] Wistar 250-300 Thể vân i.p 250-350 5-6 330–380 4-6 280–350 8-12 250-300 5-6 Rowley, H L 2012 [18] Auclair, A L.2010 [4] Dawson, L A 2003 [8] Hurd, Y L 1992 [11] Sharp, T 1987 [20] Sprague Dawley Sprague Dawley Sprague Dawley Sprague Dawley Sprague Dawley 280-320 Thể vân Thể vân Thể vân Nhân accumben Nhân accumben (NAc) thể vân s.c 5.0 n: số chuột/nhóm i.p.: tiêm màng bụng 311.3± 73.5% NAc: 3568% Thể vân: 2291% s.c.: tiêm da Bảng Kết nghiên cứu thay đổi nồng độ DA não sử dụng morphin chuột T T Nghiên cứu Basaran, N F 2010 [5] Bland, S T 2004 [6] Fadda, P 2003 [10] Rada, P 1991 [17] Pothos, E 1991 [16] Enrico, P 1997 [9] Nguyễn Thành Hải 2012 [1] Loài chuột Cân nặng (g) n 250–350 5-9 250-350 6-8 200-225 325-375 5-7 320-375 6-8 Wistar 265-300 5-7 C57 20-25 Sprague Dawley Sprague Dawley Sprague Dawley Sprague Dawley Sprague Dawley Vùng não Nhân accumben Nhân accumben Nhân accumben Nhân accumben Nhân accumben Thể vân Đường dùng Liều mg/kg Mức tăng tỉ lệ % nồng độ DA i.p 2.5 600% s.c 150% i.p 300% i.p 20 155% i.p 20 195.61 ±62.26% s.c 20 242% Nhân s.c 10 accumben n: số chuột/nhóm i.p.: tiêm màng bụng 3-6 3.4 So sánh hiệu amphetamin với morphin nồng độ DA não 295% s.c.: tiêm da Morphin amphetamin làm tăng nồng độ DA thể vân nhân accumben Morphin làm tăng nồng độ DA 200% nồng độ amphetamin làm tăng lên đến 2500% nhân accumben khoảng 4200% đến 4300% thể vân Với mức liều gần nhau, ảnh hưởng amphetamin đến giải phóng DA cao so với morphin hai vùng Bảng Kết nghiên cứu thay đổi nồng độ DA não sử dụng morphin amphetamin chuột cống T T Nghiên cứu Loài chuột Porras, G 2002a [14] Sprague Dawley Porras, G 2002b [15] Sprague Dawley Cân nặng (g) 330–380 330–380 n Vùng não 4-6 Nhân accumben (NAc) thể vân (striatum) 4-9 Nhân accumben (NAc) thể vân (striatum) n: số chuột/nhóm Đường dùng Liều mg/kg Morphin 2.5 AMPH i.p Morphin s.c 2.5 AMPH i.p i.p.: tiêm màng bụng s.c Mức tăng tỉ lệ % nồng độ DA NAc: 175% Thể vân: 143% NAc: 2500% Thể vân:4300% NAc: 175% Thể vân: 137% NAc: 2500% Thể vân:4200% s.c.: tiêm da Bàn luận Với 18 báo phân tích sau q trình chọn lọc, khơng có nghiên cứu vùng não VTA với hai thuốc morphin amphetamin Có thể nồng độ DA VTA thấp nên việc tiến hành đo DA vùng hai thuốc Mặt khác vùng nhân caccumben vùng thể vân (striatum) nơi giải phóng DA cuối tế bào thần kinh dopaminergic, chứa đựng lượng DA nhiều thích hợp để xác định thay đổi nồng độ DA sau sử dụng chất ma túy Dựa vào kết ta đưa nhận định: Các chất ma túy (cụ thể nghiên cứu là: morphin amphetamin) làm tăng nồng độ DA não Tuy nhiên có khác biệt hai nhóm thuốc Nghiên cứu morphin tăng nhẹ nồng độ DA lên vài trăm phần trăm kể liều cao (tăng khoảng 150% đến 200% với liều 20mg/kg, tiêm màng bụng), amphetamin làm tăng nồng độ DA lên vài nghìn phần trăm (mức độ tăng cáo 3568% với liều mg/kg, tiêm da) Như nhóm thuốc ma túy tổng hợp có ảnh hưởng mạnh (khoảng > 10 lần) so với nhóm thuốc ma túy có nguồn gốc từ tự nhiên Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Kết luận Từ kết nghiên cứu cho thấy sử dụng cấp tính chất ma túy làm tăng DA não Mức tăng nồng độ DA ma túy tổng hợp cao so với ma túy có nguồn gốc từ tự nhiên Liều cao mức tăng nồng độ DA não lớn Kết sở khoa học tạo tiền đề cho nghiên cứu chế tác dụng phân tử chất ma túy Đồng thời với việc chứng minh mối liên hệ DA chất ma túy chứng cho quy trình thẩm định chất ma túy dựa vào đo nồng độ DA não chuột phương pháp thẩm tách micro SUMMARY One of the roles of dopamine is hedonistic impact Humans feel pleasure, after using drugs such as morphine and amphetamine, On that basis, a hypothesis of relationship between dopamine and drugs is formed We make use of a systematic review study to provide a comprehensive and objective view of this relationship This study has shown that dopamine release is induced by drugs in both the rat nucleus accumbens and striatum The released dopamine level by synthesized drugs is higher than natural ones Moreover this result is the scientific basis for the study of the drugs' molecular mechanisms This is also an evidence to detect a drug in a power by using microdialysis methode to measure the concentration of released dopamine Tài liệu tham khảo Nguyễn Thành Hải Bruno Guiard, Phạm Hà, Thái Nguyễn Hùng Thu (2012), "Nghiên cứu hiệu tác dụng morphin nồng độ dopamin serotonin dựa vào kĩ thuật thẩm tách micro", Tạp chí dược học, 11(439), pp 9-12 Afanas'ev, II, Anderzhanova E A., Kudrin V S., Rayevsky K S (2001), "Effects of amphetamine and sydnocarb on dopamine release and free radical generation in rat striatum", Pharmacol Biochem Behav, 69(3-4), pp 653-8 Arias-Carrion O., Poppel E (2007), "Dopamine, learning, and reward-seeking behavior", Acta Neurobiol Exp (Wars), 67(4), pp 481-8 Auclair A L., Cathala A., Sarrazin F., Depoortere R., Piazza P V., Newman-Tancredi A., Spampinato U (2010), "The central serotonin 2B receptor: a new pharmacological target to modulate the mesoaccumbens dopaminergic pathway activity", J Neurochem, 114(5), pp 1323-32 Basaran N F., Buyukuysal R L., Millington W R., Cavun S (2010), "Glycylglutamine (beta-endorphin(30-31)) inhibits morphine-induced dopamine efflux in the nucleus accumbens", Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 381(5), pp 467-75 Bland S T., Twining C., Schmid M J., Der-Avakian A., Watkins L R., Maier S F (2004), "Stress potentiation of morphine-induced dopamine efflux in the nucleus accumbens shell is dependent upon stressor uncontrollability and is mediated by the dorsal raphe nucleus", Neuroscience, 126(3), pp 705-15 Butcher S P., Fairbrother I S., Kelly J S., Arbuthnott G W (1988), "Amphetamineinduced dopamine release in the rat striatum: an in vivo microdialysis study", J Neurochem, 50(2), pp 346-55 Dawson L A., Nguyen H Q., Li P (2003), "Potentiation of amphetamine-induced changes in dopamine and 5-HT by a 5-HT(6) receptor antagonist", Brain Res Bull, 59(6), pp 513-21 Enrico P., Esposito G., Mura M A., Fresu L., De Natale G., Miele E., Desole M S., Miele M (1997), "Effect of morphine on striatal dopamine metabolism and ascorbic and uric acid release in freely moving rats", Brain Res, 745(12), pp 173-82 10 Fadda P., Scherma M., Fresu A., Collu M., Fratta W (2003), "Baclofen antagonizes nicotine-, cocaine-, and morphine-induced dopamine release in the nucleus accumbens of rat", Synapse, 50(1), pp 1-6 11 Hurd Y L., Lindefors N., Brodin E., Brene S., Persson H., Ungerstedt U., Hokfelt T (1992), "Amphetamine regulation of mesolimbic dopamine/cholecystokinin neurotransmission", Brain Res, 578(1-2), pp 317-26 12 Kankaanpaa A., Meririnne E., Lillsunde P., Seppala T (1998), "The acute effects of amphetamine derivatives on extracellular serotonin and dopamine levels in rat nucleus accumbens", Pharmacol Biochem Behav, 59(4), pp 1003-9 13 Kurling-Kailanto S., Kankaanpaa A., Hautaniemi J., Seppala T (2010), "Blockade of androgen or estrogen receptors reduces nandrolone's ability to modulate acute rewardrelated neurochemical effects of amphetamine in rat brain", Pharmacol Biochem Behav, 95(4), pp 422-7 14 Porras G., Di Matteo V., De Deurwaerdere P., Esposito E., Spampinato U (2002), "Central serotonin4 receptors selectively regulate the impulse-dependent exocytosis of dopamine in the rat striatum: in vivo studies with morphine, amphetamine and cocaine", Neuropharmacology, 43(7), pp 1099-109 15 Porras G., Di Matteo V., Fracasso C., Lucas G., De Deurwaerdere P., Caccia S., Esposito E., Spampinato U (2002), "5-HT2A and 5HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum", Neuropsychopharmacology, 26(3), pp 311-24 16 Pothos E., Rada P., Mark G P., Hoebel B G (1991), "Dopamine microdialysis in the nucleus accumbens during acute and chronic morphine, naloxone-precipitated withdrawal and clonidine treatment", Brain Res, 566(1-2), pp 348-50 17 Rada P., Mark G P., Pothos E., Hoebel B G (1991), "Systemic morphine simultaneously decreases extracellular acetylcholine and increases dopamine in the nucleus accumbens of freely moving rats", Neuropharmacology, 30(10), pp 1133-6 18 Rowley H L., Kulkarni R., Gosden J., Brammer R., Hackett D., Heal D J (2012), "Lisdexamfetamine and immediate release damfetamine differences in pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships revealed by striatal microdialysis in freelymoving rats with simultaneous determination of plasma drug concentrations and locomotor activity", Neuropharmacology, 63(6), pp 106474 19 Schulz S (2011), "MDMA & cannabis: a mini-review of cognitive, behavioral, and neurobiological effects of co-consumption", Curr Drug Abuse Rev, 4(2), pp 81-6 20 Sharp T., Zetterstrom T., Ljungberg T., Ungerstedt U (1987), "A direct comparison of amphetamine-induced behaviours and regional brain dopamine release in the rat using intracerebral dialysis", Brain Res, 401(2), pp 322-30 ... HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người... CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM 2.1 GIỚI THIỆU CHUNG Dopamin (DA) ma túy biết đến từ lâu với vai trò liên quan đến... CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY 1.1 DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN 1.1.1 Khái niệm dopamin  Định nghĩa Dopamin (DA),