Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của morphin amphetamin trong não chuột thực nghiệm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thành Hải Nơi thực hiện 1. Bộ môn Dược Lâm Sàng – Đại học dược Hà Nội. HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, cho phép tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: TS. Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội. Là người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ths. Trịnh Trung Hiếu, người đã ủng hộ và có những đóng góp quý báu giúp tôi tiếp cận phương pháp nghiên cứu mới - phương pháp tổng quan hệ thống. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Phạm Hồng Lân, Viện Kỹ thuật Hóa-Sinh và Tài liệu Nghiệp Vụ, Bộ Công An về những góp ý quý báu làm cho đề tài có ý nghĩa thiết thực hơn trong công cuộc phòng chống ma túy. Tôi xin cảm ơn các thầy cô ở Bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Nghiêm Thị Thùy Linh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY 3 1.1. DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN 3 1.1.1. Khái niệm dopamin 3 1.1.2. Vai trò của dopamin 5 1.1.2.1. Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức 5 1.1.2.2. Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy 7 1.2. MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY 11 1.2.1. Khái niệm về ma túy 11 1.2.2. Phân loại các chất ma túy 12 1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý 12 1.2.2.2. Phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý 13 1.2.3. Tác dụng của ma túy 13 1.3. Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA TÚY 14 1.3.1. Nghiên cứu cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy và cơ chế cai nghiện của các thuốc mới. 14 1.3.2. Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma túy 16 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM 21 2.1. GIỚI THIỆU CHUNG 21 2.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu: 22 2.2.1.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu 22 2.2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo 22 2.2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 23 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu: 23 2.2.2.1. Chiến lược tìm kiếm 23 2.2.2.2. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 24 2.2.2.3. Nội dung thu thập từ bài báo được lựa chọn 26 2.2.2.4. Xử lý số liệu 26 2.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 2.3.1. Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 27 2.3.2. Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não 29 2.3.3. Hiệu quả của morphin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não 33 2.3.4. So sánh hiệu quả của amphetamin/morphin đến sự thay đổi nồng độ DA trong não 36 2.4. BÀN LUẬN 38 2.4.1. Đặc điểm chuột làm thí nghiệm 38 2.4.2. Liều và đường dùng của morphin và amphetamin 38 2.4.3. Ảnh hưởng của morphin và amphetamin đến nồng độ của dopamin trong não… 38 2.4.4. Hướng phát triển trong tương lai 40 CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 3.1. KẾT LUẬN 42 3.2. KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Lý do và danh sách 83 bài báo bị loại PHỤ LỤC 2: Danh sách 5 bài báo không lấy được nội dung chi tiết (fulltext) PHỤ LỤC 3: Bài báo nghiên cứu khoa học DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT A Tiến trước sau (Anteroposterior) AMPH Amphetamin DA Dopamin DAT Kênh vận chuyển thu hồi Dopamin (Dopamin transporter) i.v. Tiêm tĩnh mạch (Intravenous) i.p. Tiêm màng bụng (Intraperitoneal) L Sang trái phải (Lateral) NAc Nhân accumben (Nucleus Accumbens) PET Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography) s.c. Tiêm dưới da (Subcutaneous) TLTK Tài liệu tham khảo V Lên xuống (Ventral) VTA Vùng Ventral tegmental (Ventral tegmental area) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới tác dụng của các loại kích thích khác nhau 6 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của các thuốc đến mức độ phong bế DAT trên người 15 Bảng 1.3. Tọa độ cấy kim thăm dò tại các vùng não 20 Bảng 2.1. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng amphetamin trên chuột cống. 32 Bảng 2.2. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng morphin trên chuột cống và chuột nhắt 35 Bảng 2.3. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng morphin hoặc amphetamin trên chuột cống 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não 3 Hình 1.2. Những con đường dẫn truyền dopamin trong não 4 Hình 1.3. Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain) 7 Hình 1.4. Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid, Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân accumben 8 Hình 1.5. Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin 9 Hình 1.6. Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat 10 Hình 1.7. Cơ chế giải phóng DA và tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng cocain 10 Hình 1.8. Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường 12 Hình 1.9. Sơ đồ khe synap DA và hình ảnh chụp PET ở các mô đích khác nhau: Kênh vận chuyển thu hồi DA chụp với 11 C D-threo methylphenidat và thụ thể D 2 chụp với 11 C raclopride 15 Hình 1.10. Sơ đồ thẩm định các chất ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro online . 17 Hình 1.11. Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro được cấy trong các vùng não VTA (trung tâm sinh ra DA) và vùng nhân Accumben (nơi giải phóng DA, gây ra “phần thưởng”). 19 Hình 1.12. Hộp sọ của chuột nhìn từ trên xuống 19 Hình 2.1. Mối liên hệ giữa dopamin trong não, các chất ma túy và hành vi cảm giác……… 21 Hình 2.2. Công cụ MeSH tìm kiếm từ đồng nghĩa 22 Hình 2.3. Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 25 Hình 2.4. Kết quả lựa chọn bài báo 28 -1- ĐẶT VẤN ĐỀ Dopamin (DA) là một trong những chất dẫn truyền thần kinh catecholamin quan trọng đã được biết đến. Trong bộ não con người, DA đảm nhiệm nhiều chức năng khác nhau trong đó bao gồm sự vận động, nhận thức [99] , hành vi cảm xúc [9] , sự tập trung và học tập [99, 148] . Hành vi cảm xúc của con người chịu chi phối bởi sự tăng hay giảm nồng độ DA trong não. Khi chịu kích thích, nồng độ DA trong não sẽ thay đổi, từ đó sẽ bộc lộ ra bằng cảm xúc (hưng phấn hay trầm cảm). Ví như việc được ăn một món ngon, được khen ngợi hay hút thuốc lá đều làm cho nồng độ DA trong não tăng lên, khi đó con người cảm thấy sảng khoái, vui sướng và hạnh phúc [36] . Ma túy được biết đến như là một chất “thần kỳ”. Nó mang lại cho người sử dụng cảm giác dễ chịu, sảng khoái, có thể quên đi buồn phiền đau đớn [22, 92, 123] . Tuy nhiên ma túy gây ra sự lệ thuộc về mặt thể chất hoặc về mặt tâm lý, có khuynh hướng tăng liều và khiến người nghiện mất kiểm soát về hành vi. Vì cả DA trong não và các chất ma túy đều đã được chứng minh ảnh hưởng đến các hành vi cảm xúc của con người, nên từ lâu các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm ra giả thuyết về sự tồn tại mối liên hệ giữa DA với các chất ma túy. Việc xác định được mối liên hệ này và chính xác hơn là mức độ thay đổi nồng độ DA trong não sau khi sử dụng chất ma túy có thể giúp đánh giá được mức độ ảnh hưởng của từng chất ma túy đối với cơ thể và cho phép xây dựng một bản tham chiếu so sánh hiệu lực tác dụng của mỗi chất ma túy. Hơn nữa, đây cũng là căn cứ khoa học cho phép các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng phân tử và cơ chế cai nghiện của các loại ma túy mới, có ứng dụng thực tiễn đối với con người. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu chỉ dừng ở mức độ riêng lẻ về đánh giá sự thay đổi nồng độ DA trên não chuột thực nghiệm sau khi sử dụng một chất ma túy, mà chưa có một nghiên cứu tổng quan hệ thống (systematic review) nào về mối liên hệ trên. Với mục đích đưa ra được bằng chứng khoa học về sự liên hệ của DA với các chất ma túy, từ đó góp phần không nhỏ khẳng định cho các giá trị nghiên cứu sau này, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của -2- morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm” với các mục tiêu sau: 1. Tổng quan về vai trò của dopamin, các chất ma túy và ý nghĩa khoa học mối liên hệ giữa DA và các chất ma túy. 2. Tổng quan hệ thống (systematic review) về hiệu quả của morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm. [...]... cấy kim thăm dò không nằm trong vùng nghiên cứu (n=7) Trong 18 bài được lựa chọn cuối cùng, chúng tôi sẽ phân tích kết quả dựa trên 3 tiêu chí: - Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ DA trong não (n=9) - Hiệu quả của morphin trên sự thay đổi nồng độ DA trong não (n=7) - So sánh hiệu quả của amphetamin với morphin trên sự thay đổi nồng độ DA trong não (n=2) Kết quả về số lượng bài được lựa... thưởng” (reward system) ở trong não [148] - Con đường nigrostriatal (màu tím): truyền DA từ chất đen (substantia nigra) đến các vùng quanh thể vân (striatum) Con đường này liên quan đến kiểm soát vận động, gắn liền với cơ chế bệnh sinh của bệnh Parkinson 1.1.2 Vai trò của dopamin 1.1.2.1 Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức Dopamin (DA) đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống não chịu trách nhiệm...-3- CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY 1.1 DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN 1.1.1 Khái niệm dopamin  Định nghĩa Dopamin (DA), hay còn gọi là chất tạo "niềm vui", là một chất dẫn truyền thần kinh có bản chất catecholamin được tổng hợp bởi các tế bào thần kinh dopaminergic, hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu [96] , có... MORPHIN/ AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM 2.1 GIỚI THIỆU CHUNG Dopamin (DA) và ma túy đã được biết đến từ lâu với cùng một vai trò liên quan đến hành vi cảm xúc, mang lại cảm giác hưng phấn, sảng khoái và dễ chịu cho con người [9, 22, 28, 123] Cho đến nay, có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để làm sáng tỏ về mối liên hệ tăng nồng độ DA trong não sau khi sử dụng các chất... VTA thuộc vùng não của chuột thực nghiệm (Hình 1.11) Hình 1.11 Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro được cấy trong các vùng não VTA (trung tâm sinh ra DA) và vùng nhân Accumben (nơi giải phóng DA, gây ra “phần thưởng”) Trong não chuột, vị trí vùng cấy kim thăm dò được xác định tính từ màng cứng của vỏ não và vị trí điểm thóp (bregma) trên màng cứng (Hình 1.12) Hình 1.12 Hộp sọ của chuột nhìn từ... phóng DA trong não của Amphetamin  Opiat Opiat gắn với các receptor đặc hiệu µ, δ, κ [29, 40] , trong đó receptor µ-opiat có vai trò quan trọng trong cơ chế "phần thưởng" và là đích tác dụng chính của opiat Opiat sẽ kích thích các tế bào thần kinh dopaminergic thông qua việc ức chế tế bào thần kinh trung gian GABA có chứa các thụ thể µ-opiat Đây sẽ là tín hiệu kích -10- thích các tế bào thần kinh dopaminergic... thưởng có vai trò rất quan trọng đối với từng cá nhân và nó hỗ trợ cho các hoạt động thông thường nhất như ăn uống hay chất lượng cuộc sống Cơ chế của phần thưởng trong hành vi gắn liền với quá trình học hỏi và ghi nhớ những kích thích, khoái cảm mà ta gặp hàng ngày  Các con đường dẫn truyền dopamin trong não (dopaminergic pathway) Dopamin (DA) trong não được giải phóng bởi các tế bào thần kinh dopaminergic... là một yếu tố quan trọng trong việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc cai nghiện  Amphetamin Khi sử dụng Amphetamin, nồng độ DA trong não tăng lên theo 3 con đường: 1) Amphetamin gắn vào màng synap trước của các tế bào thần kinh dopaminergic và tăng cường giải phóng DA tại cúc tận cùng 2) Amphetamin tương tác với các bọc nhỏ chứa DA làm các bọc này tăng cường giải phóng DA 3) Amphetamin gắn... bregma và sau đó được đâm sâu xuyên qua màng cứng vào não theo vị trí tọa độ đã được nghiên cứu trong bảng 1.3 Bảng 1.3 Tọa độ cấy kim thăm dò tại các vùng não Tọa độ cấy kim thăm dò từ vị trí điểm thóp (mm) Vùng não TLTK Tiến lùi (A) Trái phải (L) Lên xuống (V) Nhân accumben +1.2 1.0 -5.0 [46] Thể vân +1.2 1.5 -3.0 [46] VTA -6.7 0.6 -8.0 [124] -21- CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/ AMPHETAMIN. .. vào cơ chế “phần thưởng” của não là vai trò học hỏi, ghi nhớ và củng cố của DA [9, 148] Ở thùy trước trán (frontal cortex), DA kiểm soát sự truyền thông tin từ các vùng khác nhau của não Sự rối loạn DA ở vùng não này có thể gây ra sự suy giảm nhận thức, đặc biệt là trí nhớ, sự tập trung và khả năng giải quyết các vấn đề Giảm nồng độ DA ở vỏ não trước trán gây ra rối loạn sự chú ý Thụ thể D1 [63] và . NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/ AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC. NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/ AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC. trong não và hiệu quả của -2- morphin/ amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm với các mục tiêu sau: 1. Tổng quan về vai trò của dopamin, các chất ma túy và ý nghĩa