Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện đa khoa tỉnh hà nam

VŨ VĂN LINH ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH HÀ NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2015... TRƯỜNG Đ

VŨ VĂN LINH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

TỈNH HÀ NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ VĂN LINH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

TỈNH HÀ NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60.72.04.05

Người hướng dẫn khoa học : GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI 2015

sau Đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, Lãnh đạo sở Y tế Hà Nam, bệnh viện

Đa khoa tỉnh Hà Nam đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS TS Hoàng Thị Kim Huyền là

người thầy đã tận tình hướng dẫn và động viên tôi hoàn thành luận văn này Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến các thầy, cô Bộ môn Dược lý và Dược lâm sàng đã tận tình giảng dạy, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cám ơn BS Nguyễn Thị Thu Hiền cùng các anh chị đồng nghiệp làm việc tại Khoa khám bệnh bệnh viện Đa khoa tỉnh Hà Nam đã giúp

đỡ, hỗ trợ và chỉ bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, các bạn đồng

nghiệp cùng tập thể anh chị em học viên lớp cao học 18 đã động viên, ủng hộ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 29 tháng 10 năm 2015

Học viên

 

 

Vũ Văn Linh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 3

1.1.2.1 Rối loạn tiết insulin 3

1.1.2.2 Đề kháng insulin 4

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán 4

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ 7

1.1.4.1 Các yếu tố về di truyền 7

1.1.4.2 Các yếu tố nhân trủng học 7

1.1.4.3 Các yếu tố thuộc về hành vi lối sống 8

1.1.4.4 Các yếu tố chuyển hóa và nguy cơ trung gian 9

1.1.5 Biến chứng đái tháo đường 10

1.1.5.1 Biến chứng cấp tính 10

1.1.5.2 Biến chứng mạn tính 11

1.2 Điều trị đái tháo đường týp 2 12

1.2.1 Mục tiêu điều trị 12

1.2.2 Chiến lược điều trị đái tháo đường týp 2 13

1.2.3.2 Chế độ luyện tập 15

1.2.3.3 Kiểm soát glucose huyết chặt chẽ 16

1.2.3.4 Giáo dục bệnh nhân 16

1.3 Các thuốc điều trị đái tháo đường 16

1.3.1 Các Sulfonylurea 17

1.3.2 Các Biguanid ( metformin) 19

1.3.3 Các thuốc ức chế enzym α-glucosidase 21

1.3.4 Nhóm các thuốc Incretin 22

1.3.5 Insulin 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 29

2.2.3 Các bước tiến hành thu thập số liệu 29

2.3 Nội dung nghiên cứu 30

2.3.1 Một số đặc điểm của BN trong mẫu nghiên cứu: 30

2.3.2 Phân tích sử dụng thuốc 30

2.3.3 Đánh giá việc sử dụng thuốc 31

2.3.3.1 Lựa chọn thuốc trong điều trị 31

2.3.3.2 Đánh giá hiệu quả sau 3 tháng điều trị 31

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá 31

2.4.1 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA1c, lipid máu, huyết áp theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế 2011 31

2.4.2 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể ( BMI) 32

2.4.3 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc cho BN mới chẩn đoán ĐTĐ týp 2 33

2.4.4 Các trường hợp chỉ định sử dụng insulin 33

2.4.5 Đánh giá sử dụng thuốc trên BN suy giảm chức năng thận 33

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 35

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

3.1.1 Phân bố BN theo tuổi và giới 36

3.1.2 Thể trạng BN 36

3.1.3 Bệnh mắc kèm và các biến chứng 37

3.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của BN thời điểm T0 38

3.2 Phân tích sử dụng thuốc 39

3.2.1 Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam 39

3.2.2 Các thuốc được sử dụng và liều lượng 42

3.2.3 Các phác đồ được sử dụng 42

3.2.4 Phân tích phác đồ thuốc ở tháng thứ nhất 44

3.3 Đánh giá sử dụng thuốc 47

3.3.1 Lựa chọn thuốc trong điều trị 47

3.3.1.1 Lựa chọn thuốc trên BN mới chẩn đoán 47

3.3.1.2 Phân tích sử dụng insulin 48

3.3.1.3 Phân tích sử dụng thuốc đái tháo đường dạng uống trên bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận 49

3.3.1.4 Phân tích sử dụng thuốc theo BMI của bệnh nhân 50

3.3.2 Đánh giá hiệu quả sau 3 tháng điều trị 51

3.3.2.1 Kiểm soát glucose huyết 51

3.3.2.2 Kiểm soát HA 54

3.3.2.3 Kiểm soát lipid máu 54

3.3.2.4 Kiểm soát BMI 56

Chương 4 BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 57

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân 57

4.1.2 Thể trạng của bệnh nhân 58

4.1.3 Bệnh mắc kèm và các biến chứng 58

4.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân thời điểm ban đầu 59

4.2 Phân tích sử dụng thuốc 61

4.2.1 Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam 61

4.2.2 Các thuốc được sử dụng và liều lượng 62

4.2.3 Các phác đồ được sử dụng 63

4.2.4 Phân tích phác đồ thuốc ở tháng thứ nhất 64

4.2.5 Số phác đồ thay đổi và lý do đổi phác đồ 65

4.2.6 Các ADR mắc phải 67

4.3 Đánh giá sử dụng thuốc 68

4.3.1 Lựa chọn thuốc trong điều trị 68

4.3.1.1 Lựa chọn thuốc trên BN mới chẩn đoán 68

4.3.1.2 Phân tích sử dụng Insulin 70

4.3.1.3 Phân tích sử dụng thuốc đái tháo đường dạng uống trên bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận 71

4.3.1.4 Phân tích sử dụng thuốc theo BMI của bệnh nhân 73

4.3.2 Đánh giá hiệu quả sau 3 tháng điều trị 74

4.3.2.1 Kiểm soát glucose huyết 74

4.3.2.2 Kiểm soát HA 76

4.3.2.3 Kiểm soát lipid máu 77

4.3.2.4 Kiểm soát BMI 78

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ American Diabetes Association

EASD Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường

châu Âu

European Association for the Study of Diabetes

FDA Cục quản lý thực phẩm và dược

HDL-C Lipoprotein tỷ trọng cao High Density lipoprotein cholesterol

IDF Liên đoàn đái tháo đường quốc tế International Diabetes Federation

LDL-C Lipoprotein tỷ trọng thấp International Diabetes Federation

T 1 Thời điểm sau 1 tháng điều trị

T 2 Thời điểm sau 2 tháng điều trị

T 3 Thời điểm sau 3 tháng điều trị

TDKMM Tác dụng không mong muốn

WHO Tổ chức y tế thế giới World Health Organization

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường và các rối loạn đường huyết theo

WHO – IDF 2008 cập nhật 2010 5

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế năm 2011 13

Bảng 1.3 Đặc điểm dược động học của các insulin 25

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA1c, lipid máu, huyết áp 32

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể 32

Bảng 2.3 Đánh giá mức độ suy thận 34

Bảng 2.4 Liều metformin trên BN suy thận 34

Bảng 2.5 Khuyến cáo sử dụng các thuốc đường uống khác trên bệnh nhân suy thận 35

Bảng 3.1 Phân bố BN theo tuổi và giới 36

Bảng 3.2 Thể trạng bệnh nhân 36

Bảng 3.3 Bệnh mắc kèm và các biến chứng 37

Bảng 3.4 Chỉ số FPG và HbA1c ban đầu của BN 38

Bảng 3.5 Chỉ số lipid máu và huyết áp ban đầu của BN 38

Bảng 3.6 Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dạng uống 40

Bảng 3.7 Insulin dùng trong nghiên cứu 41

Bảng 3.8 Các thuốc được sử dụng và liều lượng 42

Bảng 3.9 Các phác đồ được sử dụng 43

Bảng 3.10 Phân tích phác đồ thuốc ở tháng thứ nhất 44

Bảng 3.11 Số phác đồ thay đổi và lý do đổi phác đồ 45

Bảng 3.12 Các ADR mắc phải 46

Bảng 3.13 Lựa chọn thuốc trên BN mới chẩn đoán 47

Bảng 3.14 Phân tích sử dụng insulin 48

Bảng 3.15 Đánh giá chức năng thận của BN 49

Bảng 3.16 Sử dụng metformin trên BN suy thận 49

Bảng 3.17 Sử dụng sulfonylurea và acarbose trên BN suy thận 50

Bảng 3.20 Sự thay đổi chỉ số HbA1c qua 3 tháng điều trị 53

Bảng 3.21 Sự thay đổi huyết áp qua 3 tháng điều trị 54

Bảng 3.22 Sự thay đổi chỉ số lipid máu sau 3 tháng điều trị 55

Bảng 3.23 Chỉ số BMI sau 3 tháng điều trị 56

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 theo Bộ Y tế 2011 14

Đồ thị 3.1 Phân tích phác đồ thuốc ở tháng thứ nhất 44

Đồ thị 3.2 Mức độ kiểm soát FPG sau 3 tháng 52

Đồ thị 3.3 Mức độ kiểm soát HbA1c sau 3 tháng 53

Đồ thị 3.4 Mức độ kiểm soát huyết áp sau 3 tháng 54

Đồ thị 3.5 Mức độ kiểm soát chỉ số lipid máu sau 3 tháng 55

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý rối loạn chuyển hóa rất thường gặp do tăng glucose máu mạn tính Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở cộng đồng và đang có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt là ở các nước đang phát triển Bệnh có ảnh hưởng lớn đến kinh tế, xã hội

và đang là vấn đề được tất cả các quốc gia trên thế giới quan tâm Trong các loại ĐTĐ thì ĐTĐ týp 2 chiếm tỷ lệ khoảng 85% -95% tổng số người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 cũng có tốc độ phát triển rất nhanh, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cứ trong vòng 15 năm lại tăng lên gấp đôi [5],[54]

Theo thống kê của Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF) năm 2014 tỷ lệ người

bị ĐTĐ trên toàn cầu là 8,3% (387 triệu người), trong đó 46,3% số bệnh nhân này không được chẩn đoán ĐTĐ Dự đoán đến năm 2035 số người bị mắc bệnh sẽ tăng thêm 205 triệu người nữa Năm 2014 có khoảng 4,9 triệu người chết do nguyên nhân trực tiếp là ĐTĐ Và 77% các bệnh nhân ĐTĐ ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [55]

Ở Việt Nam, ĐTĐ đang có chiều hướng gia tăng theo thời gian và theo mức độ phát triển kinh tế cũng như đô thị hóa Theo nghiên cứu của bệnh viện nội tiết Trung Ương, năm 2002 cả nước chỉ có 2,7% dân số mắc bệnh ĐTĐ, nhưng đến năm 2012 con

số này đã tăng lên gần 5,7% Tỷ lệ mắc cao nhất là ở Tây Nam Bộ với 7,2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3,8% Trong 4 thành phố lớn Hà Nội, Huế, Thành phố Hồ Chí Minh, Hải Phòng, tỷ lệ bệnh ĐTĐ là 4%, riêng quận Hoàn Kiếm (Hà Nội) lên tới 7% [1]

Hiện nay trên thế giới vẫn chưa có loại thuốc nào điều trị khỏi hẳn bệnh mà chỉ làm giảm các triệu chứng, biến chứng do tăng glucose máu Vì vậy bệnh nhân ĐTĐ phải dùng thuốc suốt đời Ngày nay, theo sự phát triển của ngành Y Dược, càng có nhiều loại thuốc ĐTĐ được đưa và sử dụng, phong phú và đa dạng về dược chất, dạng bào chế, giá

cả mang lại nhiều thuận lợi cho việc điều trị tuy nhiên cũng đặt ra nhiều vấn đề trong việc

sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả, hợp lý và kinh tế

Bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam là một bệnh viện đa khoa hạng 2, đơn vị điều trị lớn nhất, đảm nhận chăm sóc sức khỏe cho 790.000 nhân dân toàn tỉnh Hiện nay đang quản lý và điều trị ngoại trú cho một số lượng bệnh nhân ĐTĐ lớn, chủ yếu là ĐTĐ týp 2 với khoảng 600-900 lượt khám bệnh trong 1 tháng Tuy nhiên việc khảo sát, đánh giá một cách toàn diện tình hình sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ trên BN ngoại trú tại bệnh viện vẫn chưa được thực hiện

Xuất phát từ những thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề đài : “ Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường týp 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam” với 2 mục tiêu sau :

- Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường týp 2 trên BN ngoại trú tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam

- Đánh giá tính hợp lý trong việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân đái tháo đường týp

2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam

Từ đó chúng tôi đưa ra các đề xuất để góp phần sử thuốc an toàn, hiệu quả, hợp lý

và kinh tế trong điều trị ĐTĐ týp 2 ngoại trú tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa

Theo WHO (2002) : ĐTĐ là một bệnh mạn tính do thiếu sản xuất insulin của tụy hoặc do tác dụng insulin không hiệu quả gây ra bởi nguyên nhân mắc phải và / hoặc do di truyền với hậu quả tăng glucose máu Tăng glucose máu gây tổn thương nhiều hệ thống trong cơ thể, đặc biệt là mạch máu và thần kinh [4]

Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF), định nghĩa đái tháo đường: “ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa, có đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rối loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều

cơ quan đặc biệt là mắt, thận, tim và mạch máu” [53]

Theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ - ADA (2008): ĐTĐ là một nhóm các bệnh

lý chuyển hóa đặc trưng bởi tăng glucose máu do khiếm khuyết tiết insulin, khiếm khuyết hoạt động insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ sẽ gây tổn thương, rối loạn chức năng hay suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim mạch và mạch máu [4]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2

Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 chủ yếu là do rối loạn bài tiết insulin và kháng insulin Hai quá trình này tương trợ lẫn nhau dẫn đến suy kiệt tế bào β Thêm vào đó nếu tăng glucose huyết, độc tính glucose sẽ gây ra thêm sự bất thường về tác động bài tiết insulin [27]

1.1.2.1 Rối loạn tiết insulin

Do tế bào β bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin Có thể là các nguyên nhân sau :

- Giảm sự xuất hiện protein vận chuyển glucose GLUT2 ( Glucose- transporter-2)

- Sự tích tụ triglycerid và acid béo tự do trong máu dẫn đến sự tích tụ triglyceride trong tụy, là nguyên nhân gây ngộ độc lipid ở tụy

- Sự tích lũy sợi fibrin giống amyloid trong tế bào β dẫn đến tổn thương và suy giảm chức năng tế bào β

- Tăng nhậy cảm tế bào β với chất ức chế trương lực α-andrenaric [27]

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Hiện nay, theo hướng dẫn điều trị IDF đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ và các rối loạn đường huyết như sau :

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường và các rối loạn đường huyết theo

WHO – IDF 2008 cập nhật 2010

tương

Glucose bất kỳ hoặc sau

2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose

7,8 - 11 mmol/L

Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG)

Glucose máu lúc đói 5,6 - 7 mmol/L Glucose máu sau 2 giờ

làm nghiệm pháp dung nạp glucose

< 7,8 mmol/L

Ở Việt Nam, năm 2011 theo quyết định số 3280/QĐ- BYT về hướng dẫn chẩn

đoán và điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 của Bộ Y tế, đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ dựa vào một trong 3 tiêu chí sau [11]:

- Mức glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (≥ 126mg/dL)

- Mức glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL) ở thời điểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống

- Các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200mg/dL)

Năm 2009, Ủy ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại ĐTĐ bao gồm Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF), Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA), Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu

Âu (EASD) đã đề nghị đưa thêm HbA1c vào là một trong những tiêu chuẩn để chẩn đoán ĐTĐ: bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ khi HbA1c ≥ 6,5% Và nên tiến hành xét nghiệm lại HbA1c để có chuẩn đoán xác định trừ khi bệnh nhân có những triệu chứng rõ rệt trên lâm sàng và glucose máu >200mg/dL (11,1mmol/L) [39] Tiêu chí này cũng được WHO thông qua và năm 2011 [70]

Hemoglobin (Hb) là một trong những thành phần cấu tạo nên tế bào hồng cầu của máu, có vai trò vận chuyển oxy trong máu Bình thường luôn luôn có sự gắn kết của glucose trong máu với Hb của hồng cầu HbA1c chiếm phần lớn ở người lớn, nó đại diện cho tình trạng gắn kết của glucose trên Hb hồng cầu

Sự hình thành HbA1c xảy ra chậm 0,05% trong ngày, và tồn tại suốt trong đời sống hồng cầu 120 ngày, thay đổi sớm nhất trong vòng 4 tuần lễ Do đó xét nghiệm HbA1c cho biết tình trạng kiểm soát glucose máu trong 12 tuần gần nhất Người bệnh chỉ cần thay đổi chế độ ăn trong một vài ngày đã có thể giảm glucose máu, nhưng HbA1c chỉ giảm khi họ tuân thủ chế độ điều trị trong cả quá trình 12 tuần [35]

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ

1.1.4.1 Các yếu tố về di truyền

Nghiên cứu về nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 sẽ tăng gấp 4 đến 5 lần ở những người có

bố mẹ hoặc anh chị em ruột mắc ĐTĐ [2]

Theo Tổ chức Y tế thế giới, ĐTĐ týp 2 thường có liên quan đến tiền sử gia đình mắc ĐTĐ Nghiên cứu trên 573 người Bahrain từ 20 tuổi trở lên F.I Zurba nhận thấy có đến 41,7% trường hợp ĐTĐ có tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ, trong khi đó ở nhóm người không mắc ĐTĐ tỷ lệ gia đình có người mắc ĐTĐ chỉ từ 16% - 23,3% [50]

Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Cúc và cộng sự năm 2008 cũng chỉ ra những người có tiền sử gia đình mắc bệnh ĐTĐ có nguy cơ cao hơn 3 lần so với những người bình thường [12]

1.1.4.2 Các yếu tố nhân trủng học

Các yếu tố này bao gồm chủng tộc, tuổi, giới và khu vực địa lý Mỗi chủng tộc người có tính nhạy cảm với ĐTĐ týp 2 khác nhau Tính dễ mắc ĐTĐ týp 2 được ghi nhận lần đầu tiên ở những người sống trong vùng Thái Bình Dương và Ấn Độ Dương, gần đây

là dân châu Á và Trung Đông [45]

Tỷ lệ mắc đái tháo đường tăng gấp 2 - 3 lần ở những người nội thành so với những người sống ở ngoại thành theo các công bố nghiên cứu dịch tễ ở Tunisia, Úc Một số nghiên cứu của Việt Nam cũng cho kết quả tương tự Nghiên cứu của Nguyễn Huy

Cường tại Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc đái tháo đường ở nội thành là 1,4%, ngoại thành là 0,6% Nghiên cứu của Trần Hữu Dàng tại Quy Nhơn thấy tỷ lệ mắc bệnh ở nội thành là 9,5% cao hơn so với ngoại thành là 2,1% có ý nghĩa thống kê với p <0,01 [13]

Yếu tố tuổi được xếp lên đầu tiên trong các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ týp 2 [69] Khi cơ thể già đi, chức năng sản sinh insulin của tụy bị suy giảm, đồng thời sự kém nhạy

cảm với insulin của các tế bào đích cũng góp phần làm tăng glucose máu [35] Ở độ tuổi dưới 40 tỷ lệ mắc bệnh là <1%, tuy nhiên ở độ tuổi 45 là 4,6% và 60 tuổi là 10,1%

1.1.4.3 Các yếu tố thuộc về hành vi lối sống

- Béo phì: Béo phì là một đặc điểm thường đi kèm trong ĐTĐ týp 2 và là một yếu tố nguy

cơ của tiền ĐTĐ týp 2 Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc đái tháo đường týp 2 thấp nhất ở những người có BMI < 21 [24] Hơn nữa, béo phì là yếu tố thuận lợi góp phần làm THA, tăng cholesterol máu, hạ thấp nồng độ HDL-C và làm tăng glucose máu [7]

- Ít hoạt động thể lực: Nhiều nghiên cứu cho thấy tầm quan trọng của việc không hoạt

động thể lực trong việc hình thành tiền ĐTĐ týp 2, lối sống tĩnh tại đã kéo theo sự gia tăng tương ứng tỷ lệ béo phì Vận động thể lực làm tăng nhạy cảm insulin và dung nạp glucose Tập thể dục làm giảm nguy cơ ĐTĐ týp 2 ở cả người béo phì và không béo phì Tập thể dục ít nhất 7 giờ trong 1 một tuần làm giảm nguy cơ của ĐTĐ týp 2 đến 39% so với tập thể dục dưới 30 phút trong một tuần Đối tượng có tiền sử gia đình, bằng việc tập luyện và có lối sống lành mạnh sẽ làm chậm lại, thậm chí phòng ngừa được sự khởi phát của ĐTĐ lâm sàng [72]

- Chế độ ăn: Chế độ tiết thực với tiêu thụ nhiều rau, trái cây, cá, thịt gia cầm và ngũ cốc,

làm giảm nguy cơ ĐTĐ týp 2 Số lượng lẫn chất lượng của chất béo đều ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và sự nhạy cảm insulin Thức ăn có nhiều chất béo gây rối loạn chuyển hóa glucose bằng nhiều cơ chế khác nhau như giảm khả năng gắn insulin vào thụ thể, gây rối loạn vận chuyển glucose, giảm tổng hợp glycogen và tích tụ triglyceride ở cơ vân [33] Một số nghiên cứu cho thấy ăn nhiều carbohydrate làm tăng tần suất mắc ĐTĐ Đặc biệt có rất nhiều nghiên cứu chứng tỏ ăn nhiều carbohydrate làm giảm HDL và làm gia tăng triacylglycerol Sự sản xuất insulin được kích thích liên tục bởi chế độ ăn nhiều carbohydrate và sẽ dẫn đến làm giảm khả năng tiết insulin gây ra ĐTĐ týp 2 khởi phát sớm [34]

- Rượu bia: Lượng lớn alcohol tiêu thụ làm giảm hấp thụ glucose qua trung gian insulin

và rối loạn dung nạp glucose, có lẽ do tác dụng độc của rượu trực tiếp lên tế bào đảo tụy hay ức chế sự tiết insulin và tăng đề kháng insulin Hơn nữa, dùng nhiều alcohol làm tăng BMI và nguy cơ khác của ĐTĐ, trong khi uống rượu ít hoặc vừa làm giảm các nguy cơ này [34] Nhiều nghiên cứu cũng đã xác định rằng bệnh liên hệ đến uống nhiều rượu và nghiện rượu là đột quỵ, bệnh cơ tim do rượu, nhiều loại ung thư, xơ gan, và viêm tụy Nghiên cứu ca bệnh đối chứng và sinh thái học chứng tỏ giảm nguy cơ bệnh mạch vành bằng giảm uống rượu xuống mức độ thấp hoặc vừa phải [34]

- Thuốc lá: Hút thuốc lá có liên hệ đến sự đề kháng insulin, là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ

týp 2 ở cả nam lẫn nữ Nghiên cứu cho rằng thuốc lá tăng 70% nguy cơ của ĐTĐ týp 2 và ích lợi của việc ngừng hút thuốc lá đối với ĐTĐ týp 2 chỉ có thể thấy sau 5 năm còn để đạt được giống như người không hút thuốc bao giờ thì thời gian ngừng hút phải trên 20 năm [71]

- Stress: Stress cấp rõ ràng là có liên quan đến đề kháng insulin, tuy nhiên sự đề kháng

trong trường hợp này có khả năng hồi phục Các nhà nghiên cứu cho rằng glucocorticoid gia tăng lúc bị stress có thể đóng góp vào sự đề kháng insulin Stress tác động đến sự đề kháng insulin trực tiếp hay gián tiếp thông qua tương tác với leptin dẫn đến tăng nồng độ leptin máu và ức chế hoạt động của leptin, thúc đẩy tình trạng đề kháng leptin, góp phần vào sự đề kháng insulin [34]

1.1.4.4 Các yếu tố chuyển hóa và nguy cơ trung gian

- Rối loạn lipid máu: Sự gia tăng acid béo tự do (FFAs) huyết tương đóng vai trò quan

trọng trong sự phát triển ĐTĐ týp 2 thông qua cơ chế gây kháng insulin ĐTĐ týp 2 phát triển bởi vì tế bào tụy không tiết đủ insulin để bù cho tình trạng kháng insulin càng ngày càng tiến triển Có sự liên quan chặt chẽ giữa rối loạn lipid máu và ĐTĐ týp 2 [34]

- Tăng huyết áp: Tăng huyết áp (THA) là một trong những yếu tố nguy cơ gây bệnh

ĐTĐ týp 2 Khoảng 2/3 người bệnh ĐTĐ có THA Cả hai bệnh ĐTĐ và THA đều làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim Hội ĐTĐ và Viện Y tế Quốc gia Mỹ đề nghị người mắc ĐTĐ nên giữ huyết áp dưới 130/80 mmHg và nên kiểm tra huyết áp ít nhất 2 đến 4 lần trong một năm [40] Tăng huyết áp có ĐTĐ gây biến chứng tim mạch nặng [34]

- Người có tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn đường huyết lúc đói

- Người mắc bệnh mạnh vành hoặc đột quỵ

- Phụ nữ có tiền sử sản khoa đặc biệt ( sảy thai, chết thai, ĐTĐ thai kỳ…)

1.1.5 Biến chứng đái tháo đường 1.1.5.1 Biến chứng cấp tính

Nhiễm toan ceton : Là biểu hiện nặng của rối loạn chuyển hóa glucid do thiếu

insulin gây tăng đường huyết, tăng phân hủy lipid, tăng sinh thể ceton gây toan tổ chức và hậu quả là mất nước và điện giải trong và ngoài tế bào [29]

Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu : Hội chứng hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là tình

trạng rối loạn chuyển hóa glucid nặng, có đặc điểm là glucose huyết tăng cao ≥ 6g/L, mất nước nặng và áp lực thẩm thấu huyết tương > 320-350mosmol/kg, PH: 7,2 -7,3 Không có dấu hiệu nhiễm toan ceton huyết [29]

Nhiễm toan acid lactic : Nhiễm toan acid lactic là một rối loạn chuyển hóa nặng

thường gặp khi có rối loạn cung cấp oxy cho tổ chức, acid lactic được sản xuất tăng lên ở các tổ chức như cơ, xương và tất cả các tổ chức khi thiếu oxy trầm trọng [29]

Hạ đường huyết : Đây là một biến chứng cấp tính thường gặp nhất ở bệnh nhân

ĐTĐ Phần lớn nguyên nhân là do điều trị bằng insulin hoặc thuốc hạ đường huyết dạng uống Khoảng 10% bệnh nhân bị xảy ra các cơn hạ đường huyết nghiêm trọng phải điều trị cấp cứu Thông thường khi mức đường huyết giảm dưới 70mg/dL được coi là hạ

đường huyết, nhưng phần lớn các triệu chứng lâm sàng chỉ xảy ra khi mức đường huyết từ 45-50mg/dL [29]

1.1.5.2 Biến chứng mạn tính

Biến chứng mạch máu lớn : Bệnh tim mạch – ĐTĐ là một quá trình xảy ra lâu

dài, liên tục giữa hai yếu tố là xơ vữa mạch và tăng huyết áp Chúng vừa là nguyên nhân, vừa là hậu quả của nhau, thúc đẩy nhau cùng phát triển Biến chứng mạch máu lớn được phân thành: Biến chứng mạch vành, biến chứng mạch não và biến chứng mạch ngoại vi [6] Nguyên nhân tử vong do bệnh tim mạch chung chiếm khoảng 75% tử vong ở người bệnh đái tháo đường, trong đó thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim là nguyên nhân gây

tử vong lớn nhất Tỷ lệ biến chứng mạch não ở bệnh nhân đái tháo đường gấp 1,5 - 2 lần, viêm động mạch chi dưới gấp 5 - 10 lần so với người bình thường

Biến chứng mạch máu nhỏ : Bệnh lý bàn chân là một biến chứng thường gặp,

gây nên chủ yếu bởi hai nguyên nhân có ảnh hưởng tương hỗ nhau : bệnh thần kinh và bệnh mạch máu Các chấn thương đóng vai trò như các yếu tố thuận lợi cho loét xuất hiện, nhiễm trùng làm trầm trọng thêm loét, đây là yếu tố nguy cơ cao cho cắt cụt chi dưới

và thậm chí tử vong do nhiễm trùng huyết [30]

Một thông báo của WHO tháng 3 - 2005 cho thấy có tới 15% số người mắc bệnh đái tháo đường có liên quan đến bệnh lý bàn chân, 20% số người phải nhập viện do

nguyên nhân bị loét chân Bệnh nhân đái tháo đường phải cắt cụt chi dưới nhiều gấp 15 lần so với người không bị đái tháo đường, chiếm 45 - 70% tổng số các trường hợp cắt cụt chân [15] Tỷ lệ cắt cụt của người bị biến chứng bàn chân đái tháo đường của Việt Nam cũng khá cao, khoảng 40% tổng số người có bệnh lý bàn chân đái tháo đường [31]

Biến chứng mắt ở người ĐTĐ : Đục thuỷ tinh thể là tổn thương thường gặp ở

bệnh nhân đái tháo đường, có vẻ tương quan với thời gian mắc bệnh và mức độ tăng glucose huyết kéo dài

Biến chứng thận: Biến chứng thận do đái tháo đường là một trong những biến

chứng thường gặp, tỷ lệ biến chứng tăng theo thời gian Bệnh thận do đái tháo đường khởi phát bằng protein niệu, sau đó khi chức năng thận giảm xuống, ure và creatinin sẽ tích tụ trong máu Bệnh thận do đái tháo đường là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy thận giai đoạn cuối Người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 sau 20 năm có tỷ lệ mắc bệnh thận là 5 -10% [21]

Nhiễm khuẩn ở bệnh nhân đái tháo đường: Bệnh nhân bị đái tháo đường

thường nhạy cảm với tất cả các loại nhiễm khuẩn do có nhiều yếu tố thuận lợi Có thể gặp nhiễm khuẩn ở nhiều cơ quan như: viêm đường tiết niệu, viêm răng lợi, viêm tủy xương, viêm túi mật sinh hơi, nhiễm nấm … [10]

1.2 Điều trị đái tháo đường týp 2 1.2.1 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 là đưa các rối loạn chuyển hóa về trạng thái bình thường nhằm ngăn chặn và làm chậm tiến triển biến chứng mạn tính của ĐTĐ Mục tiêu điều trị nên được cụ thể hóa trên từng bệnh nhân, HbA1c là mục tiêu đầu tiên để kiểm soát đường huyết Trong những hướng đẫn điều trị ĐTĐ gần đây, mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 không chỉ là kiểm soát glucose máu, mà kiểm soát cả huyết áp và lipid máu của bệnh nhân Theo Quyết định số 3280/QĐ-BYT của Bộ Y tế năm 2011 về chẩn đoán và điều trị ĐTĐ týp 2, mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 được đặt ra như sau [11]:

Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế

*Người có biến chứng thận - từ mức có microalbum niệu HA ≤ 125/75mmHg

**Người có tổn thương tim mạch LDL-C nên dưới 1,7 mmol/L (70 mg/dL)

1.2.2 Chiến lược điều trị đái tháo đường týp 2

Theo Quyết định số 3280/QĐ-BYT của Bộ Y tế năm 2011 về chẩn đoán và điều trị ĐTĐ týp 2, chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 đưa ra như sau [11] ( Tham khảo hướng dẫn

lựa chọn thuốc phối hợp thuốc của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ ADA đưa ra vào năm 2009)

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 theo Bộ Y tế 2011

Phác đồ loại 1 là các phác đồ điều trị hiệu quả và kinh tế nhất Các phác đồ này được đưa ra căn cứ vào các thử nghiệm lâm sàng, và đã được chứng minh là đạt được mục tiêu HbA1c nên được áp dụng hầu hết trên các tất cả các bệnh nhân Phác đồ loại 2 khác với phác đồ loại 1 ở bước 2 và bước 3 Phác đồ này được sử dụng ít phổ biến hơn phác đồ loại 1

Trong một số trường hợp đặc biệt có thể dùng ngay insulin hoặc phối hợp 2 thuốc uống như sau:

+ Nếu HbA1c > 9,0 % và FPG >13,0 mmol/L có thể chỉ định 2 loại thuốc viên hạ glucose máu phối hợp

+ Nếu HbA1c > 9,0 % và FPG > 15,0 mmol/L có thể chỉ định dùng ngay insulin

1.2.3 Các biện pháp điều trị không dùng thuốc

1.2.3.1 Chế độ ăn uống

Điều chỉnh chế độ ăn là một nguyên tắc cơ bản trong điều trị, tuy nhiên theo nhiều nghiên cứu cho thấy già nửa số người bệnh không kiểm soát được chế độ ăn Việc điều trị bằng chế độ ăn phải đảm bảo các mục tiêu : kiểm soát đường máu ở mức thích hợp, giảm các nguy cơ mắc bệnh tim mạch nhất là rối loạn lipid máu và THA, khẩu phần ăn phải đầy đủ dinh dưỡng cũng như vitamin và khoáng chất vi lượng Đối với ĐTĐ týp 2 cần khẩu phần ăn có thể giảm cân, nhất là đối với những người béo [3]

Theo khuyến cáo của WHO bệnh nhân ĐTĐ cần [20] :

1.2.3.2 Chế độ luyện tập

Để giảm nguy cơ bệnh tim, giảm cholesterol và ĐTĐ, người trưởng thành cần 30 phút hoạt động vừa phải trong hầu hết và tốt nhất là tất cả những ngày trong tuần bằng các hoạt động như đi bộ nhanh, chạy bộ, đạp xe, bơi Mức hoạt động này cũng có thể làm giảm nguy cơ đột quỵ, ung thư đại tràng, THA, ĐTĐ và những vấn đề sức khỏe khác với

cường độ về sau càng tăng hơn [28] Thời gian trong một ngày có thể chia ra mỗi lần 15 phút hoặc 10 phút Nếu cần cố gắng để duy trì cân nặng và dự phòng tăng cân, cần 60 phút hoạt động từ vừa đến mạnh hầu hết những ngày trong tuần, đồng thời chú ý lượng calori thu vào chỉ cần vừa đủ để duy trì cân nặng, nếu cần để giảm cân nên cố gắng 60 phút- 90 phút hoạt động mạnh vừa phải và không thu nhận thừa calori Cần chọn những hoạt động dễ thực hiện và trở thành thói quen hàng ngày, thuận lợi thời gian để duy trì hoạt động [26]

1.2.3.3 Kiểm soát glucose huyết chặt chẽ

Biến chứng của bệnh ĐTĐ phụ thuộc vào thời gian mắc bệnh, đặc biệt là mức glucose huyết trung bình Do vậy bệnh nhân cần phải tự đo glucose máu và ghi biểu đồ diễn biến glucose máu là rất cần thiết Dựa vào đây các bác sĩ có thể điều chỉnh chế độ dùng thuốc, chế độ ăn hợp lý Với bệnh nhân ĐTĐ týp 2 dùng chế độ ăn kiêng cần kiểm tra glucose huyết lúc đói 2-3 lần/tuần Với những bệnh nhân đã dùng thuốc cần kiểm tra thêm cả glucose huyết sau ăn [3]

1.3 Các thuốc điều trị đái tháo đường

Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả týp 1 và týp 2 có 2 nhóm cơ bản:

- Nhóm bào chế dạng tiêm : Insulin và chế phẩm

- Các thuốc uống điều trị ĐTĐ týp 2 được chia thành các nhóm chính dựa trên cơ chế tác dụng:

o Nhóm kích thích bài tiết insulin : sulfonyurea, meglitimid

o Nhóm tăng tác dụng insulin tại cơ quan đích : biguanid ( metformin), thiazolidinedione, benfluorex

o Nhóm ức chế hấp thu glucose tại ruột : acarbose và miglitol

o Nhóm có tác dụng giống incretin hoặc kéo dài tác dụng của incretin: GLP-1 RA và các thuốc ức chế DPP-4

1.3.1 Các Sulfonylurea

Tác dụng hạ glucose máu của sulfonylurea được Janbon cùng cộng sự phát hiện vào năm 1942, đến năm 1950 thì bắt đầu được đưa vào sử dụng Và trở thành thuốc điều trị chủ lực ĐTĐ týp 2 vào cuối những năm 1970

Cơ chế tác dụng: Các sulfonuylurea tác động nhiều vào các khâu khác nhau để

làm tăng nồng độ insulin trong máu đó là:

Kích thích tụy tiết insulin : thông qua các kênh kali phụ thuộc ATP (gọi tắt là kênh K-ATP) và kênh Canxi phụ thuộc điện thế nằm trên thành tế bào β của tụy Các SU liên kết với thụ thể của chúng định vị trên màng tế bào tế bào tụy, hoạt động của các phức hợp thụ thể này gây mở kênh Canxi phụ thuộc điện thế, đưa Ca2+ vào trong màng tế bào liên kết với calmodulin gây giải phóng insulin từ các hạt chứa ra ngoài tế bào vào máu [44]

Các phân tử glucose cũng gây tăng tiết insulin tương tự như SU : Glucose vào nội bào được phosphoryl hóa bởi glucokianase và chuyển hóa trong ty lạp thể, tại đây ATP được tạo ra từ ADP, khi nồng độ ATP cao và ADP thấp hoặc khi glucose huyết tăng sẽ làm kênh K-ATP đóng lại, ion K+ tích lũy trong nội bào tăng cao gây khử cực, kênh Canxi phụ thuộc hiệu điện thế lại mở ra, cho ion Ca2+ vào trong màng tế bào, nồng độ cao

Ca2+ nội bào làm di chuyển các hạt chứa insulin ra bề mặt tế bào và giải phóng insulin ra ngoài

Nhóm glinid cũng cùng cơ chế tác dụng với sulfonylurea Tỷ lệ ATP/ADP tăng cao cũng làm đóng kênh K-ATP

Phân loại- đăc điểm : Hiện nay các SU được chia làm 2 thế hệ:

- Thế hệ 1 gồm : acetohexamid, carbatamid, clopropamid, tolazamid, tolbutamid

- Thế hệ 2 gồm : glibenclamid, glibomurid, gliclazid, glimepizide, glipizide, gliquidon, gliburid

Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose máu, độc tính với gan thận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc Nói chung thế hệ 1 có nhiều hạn chế

và không còn được sử dụng nữa

Chính do cơ chế đóng kênh K-ATP nên SU gây ra tác dụng phụ trên tim mạch, vì kênh K-ATP trên tim bị đóng sẽ làm giảm sự co cơ tim gây ra thiếu máu cục bộ cơ tim

Dược động học : Các SU hấp thu tốt qua đường tiêu hóa , tuy vậy thức ăn và tình

trạng tăng glucose máu có thể làm giảm hấp thu Tỷ lệ gắn với protein huyết tương cao (90-99%) Thể tích phân bố của các SU là khoảng 0,2L/kg.Thuốc chuyển hóa ở gan và thải trừ qua nước tiểu [42]

Tác dụng : Các thuốc thế hệ 2 có tác dụng hạ glucose máu tốt, ít độc hơn các

thuốc thế hệ 1 Điều trị với các sulfonylurea làm giảm HbA1c trung bình từ 1-2%, glucose huyết lúc đói cũng giảm trung bình từ 60 -70 mg/dL [23]

Chống chỉ định [42]

+ ĐTĐ týp 1

+ Hôn mê hay tiền hôn mê do ĐTĐ

+ Suy gan, suy thận nặng

+ Phụ nữ có thai và cho con bú

+ Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng hoặc phẫu thuật lớn

+ Dị ứng với các thành phần của thuốc

Tác dụng không mong muốn :

- Thường gặp là gây hạ glucose máu quá mức, đặc biệt là người già và người suy giảm chức năng gan

- Rối loạn tiêu hóa < 2%: hạn chế bằng cách uống cùng bữa ăn ngoại trừ glipirid

độ glucose máu [43],[48]

AMPK ở dạng hoạt hóa sẽ làm giảm hoạt tính của acetyl coenzyme A carboxylase – chất xúc tác quá trình tổng hợp lipid – dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp acid béo và làm tăng quá trình oxy hóa acid béo Đồng thời, metformin làm giảm hoạt tính của sterol

regulatory element binding protein -1 (SREBP-1)- protein có vai trò trong sự đề kháng insulin ở tế bào- làm tăng tác dụng của insulin dẫn đến tăng tổng hợp và dự trữ lipid, ngăn cản quá trình phân giải mỡ, kết quả là làm giảm nồng độ triglyceride máu, giảm

cholesterol toàn phần và tăng nhẹ HDL [38]

Metformin còn có tác dụng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc thông qua việc làm giảm nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen týp 1 và tăng adiponectin, là hai chất do

tế bào mô mỡ tiết ra Ở bệnh nhân ĐTĐ và nhồi máu cơ tim nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường Do đó metformin có tác dụng tốt trên tim mạch [17]

Dược động học: Sinh khả dụng của metformin khoảng 50-60% Metformin không

gắn với huyết tương, không chuyển hóa, thải trừ nguyên vẹn qua thận 90% thuốc được hấp thu sẽ đảo thải qua thận trong vòng 12 giờ Thời gian bán thải là 1,5- 4,5 giờ nhưng tác dụng hạ glucose huyết có thể kéo dài lên tới 24 giờ Độ thanh thải của metformin giảm

ở bệnh nhân suy thận và người cao tuổi Có thể xảy ra nguy cơ tích lũy thuốc trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận [8]

Tác dụng: Hạ glucose trong khoảng 2-4 mmol/L và giảm HbA1c đến 2% Vì nó

không kích thích tụy chế tiết insulin nên không gây hạ glucose máu khi sử dụng đơn độc Metformin còn là thuốc được khuyến cáo lựa chọn dùng điều trị người đái tháo đường có thừa cân, béo phì, để duy trì hoặc làm giảm cân nặng, thuốc còn có tác dụng có lợi đến giảm lipid máu [11]

Chỉ định cách dùng :

Hay sử dụng cho BN ĐTĐ thể béo, bệnh ĐTĐ có bệnh tim mạch vì thuốc có khả năng cải thiện tình trạng của lớp nội mạc mạch máu, tăng cường vi tuần hoàn Uống cùng bữa ăn và bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần để hạn chế tác dụng phụ Metformin nên bắt đầu với liều 500mg/ lần với ngày 2 lần, dùng trong 1 tuần, cứ điều chỉnh như vậy cho đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose máu Liều tối đa có thể lên đến 2500mg/ ngày

Chống chỉ định: Suy tim nặng, bệnh gan (kể cả nghiện rượu), bệnh thận (creatinin

máu > 160 μmol/l), người có tiền sử nhiễm toan lactic, do làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic Metformin cũng chống chỉ định ở những trường hợp có thiếu oxy mô cấp như người đang có nhồi máu cơ tim, shock nhiễm trùng [11]

Tác dụng không mong muốn :

- TDKMM chủ yếu gặp trên đường tiêu hóa, xảy ra ở 5-50% bệnh nhân dùng thuốc Các TDKMM thường gặp bao gồm: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, đau bụng Hạn chế các TDKMM này bằng cách giảm liều thuốc hoặc ngừng điều trị Tuy nhiên, có khoảng 10% bệnh nhân không dung nạp thuốc ở bất kỳ liều nào, phải chuyển sang điều trị thuốc ĐTĐ khác

- Nhiễm toan acid lactic ít gặp, tỷ lệ khoảng 0,03 ca trên 1000 bệnh nhân, nhưng lại gây ra tỷ lệ tử vong cao

- Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng kéo dài, do biguanid làm giảm hấp thu 2 chất này

1.3.3 Các thuốc ức chế enzym α-glucosidase

Nhóm này gồm các thuốc: acarbose, miglitol, voglibose, emiglitat

Cơ chế tác dụng :

Những chất này ức chế hoạt động của α-glucosidase ở ruột non làm giảm hấp thu tinh bột, dextrin và disacharid, do đó làm giảm sự tăng glucose huyết sau bữa ăn ở các bệnh nhân ĐTĐ Thuốc không có tác dụng hạ glucose huyết lúc đói và có thể dùng trên cả bệnh nhân ĐTĐ týp 1

Các chất này được chứng minh là làm giảm rõ rệt tỷ lệ HbA1c trong hồng cầu ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đang ở trong tình trạng tăng glucose huyết nghiêm trọng Tuy nhiên ở những bệnh nhân tăng glucose huyết mức độ vừa và nhẹ, tỷ lệ giảm HbA1c chỉ bằng khoảng 30-50% so với các thuốc ĐTĐ đường uống khác [44]

Chỉ định:

- Dùng kết hợp với các chế độ ăn kiêng trên bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và týp 2

- Glucobay 50 ( Acarbose 50mg) dùng 1 viên/ lần x 3 lần/ ngày hoặc viên glucobay 100mg dùng 1 viên/ lần x 2 lần/ ngày [9],[44]

Chống chỉ định :

Quá mẫn với acarbose, viêm ruột, tắc ruột từng phần, thoát vị, phẫu thuật đường ruột, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai và cho con bú, hạ glucose máu

Tác dụng không mong muốn :

Thường gặp đầy hơi ở bụng, sôi bụng, đôi khi gặp tiêu chảy, đau bụng [9], [44]

1.3.4 Nhóm các thuốc Incretin

Incretin là một nhóm hormon chuyển hóa tiết ra từ niêm mạc ruột có tác dụng kích thích tiết insulin khi nồng độ glucose huyết cao Trong đó hai incretin quan trọng nhất là glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) GLP-1 làm tăng đáng kể sự bài tiết insulin so với GIP vì vậy nó được không ngừng phát triển để điều trị ĐTĐ týp 2 GLP-1 cũng làm giảm sự bài tiết glucagon, làm giảm thời gian rỗng dạ dày và giảm sự thèm ăn Vì vậy, GLP-1 có tác dụng làm giảm glucose máu sau ăn và giảm cân Mặc dù có nhiều ưu điểm, nhưng nó lại bị bất hoạt rất nhanh chóng bởi các enzym Dipeptidyl peptidase 4 ( DPP-4) sau 1-2 phút, và GLP-1 phải dùng đường tiêm liên tục [44] Dựa vào những đặc điểm trên, các nhà khoa học đã phát triển 2 nhóm thuốc để điều trị ĐTĐ týp 2:

Nhóm thuốc GLP-1 receptor agonists: Những chất tương tự GLP-1 là exenatid

và liraglutid không bị bất hoạt bởi DDP-4 và do đó chúng có tác dụng sinh lý như một chất chủ vận trên receptor của GLP-1 Hiện nay hai chất này đã được FDA phê duyệt để điều trị ĐTĐ

- Exenatid : Được FDA phê duyệt năm 2005 để điều trị cho những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không đáp ứng với metformin và sulfonylure Thuốc có tác dụng làm giảm nhẹ glucose huyết lúc đói và glucose huyết sau ăn Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy exenatid

có thể giúp cải thiện chức năng và khối lượng của tế bào β đảo tụy Thuốc còn có tác dụng làm chậm tốc độ rỗng của dạ dày, và làm giảm béo ở những bệnh nhân béo phì

Tác dụng không mong muốn của thuốc là : buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt [67]

- Liraglutid: Được FDA phê duyệt năm 2010 Được chứng minh là làm cải thiện glucose huyết, giảm trọng lượng cơ thể mà không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng

Nhóm thuốc DDP-4 inhibitor: Một hướng điều trị khác là nghiên cứu các thuốc

ức chế DDP-4 Có rất nhiều chất ức chế DDP-4 được nghiên cứu và thử nghiệm Trong

đó sitaglipin là thuốc đầu tiên được FDA phê duyệt để điều trị ĐTĐ týp 2 và năm 2006

- Sitaglipin : Gây ức chế hoạt động của hơn 80% DDP-4, do đó làm giảm glucose huyết và cũng có tác dụng cải thiện chức năng tế bào β Thuốc ít có tác dụng không mong muốn, thường gặp là đau đầu khi dùng chung với metformin, phù khi dùng chung với TZD và hạ glucose huyết ngoại ý khi dùng chung với sulfonylure [67]

- Vildaglipin : Được Ủy ban Y tế châu Âu ( EMA) phê duyệt vào năm 2007 để điều trị ĐTĐ kết hợp với metformin, sulfonylure hay TZD

1.3.5 Insulin

Năm 1922, Best và Banting đã phát hiện ra insulin và đưa vào điều trị ĐTĐ Từ đó

đã tạo ra một bước ngoặt trong điều trị ĐTĐ týp 1 và týp 2 sau này

Insulin là một protein gồm 51 acid amin phân làm hai chuỗi peptid, chuỗi A gồm

21 acid amin và chuỗi B gồm 30 acid amin nối với nhau bởi hai cầu nối S-S Ngoài ra, có

cầu nối S-S nối acid amin ở vị trí số 6 và 11 trong chuỗi A Trọng lượng phân tử của insulin người là 5808

Ngày nay, dựa vào cấu trúc, có thể tổng hợp hoặc tách chiết insulin của người nhờ

kỹ thuật gen thông qua nuôi cấy tế bào ở tụy người Để đánh giá tác dụng và độ tinh khiết insulin được quy thành đơn vị chuẩn quốc tế Một đơn vị insulin là lượng insulin cần để làm giảm glucose máu ở thỏ nặng 2,5 kg nhịn đói xuống còn 45 mg/100mL và gây co giật sau khi tiêm 5 giờ [30]

Dược động học :

Insulin được dùng theo đường tiêm vì khi uống bị các enzym tiêu hóa phân giải làm mất tác dụng Sự hấp thu insulin phụ thuộc vào nguồn gốc insulin (insulin người hấp thu nhanh hơn insulin động vật), sự tưới máu của tổ chức dưới da, mức độ nông sâu khi tiêm và vận động sau khi tiêm… Insulin bị thoái hóa ở gan, cơ và thận, trong đó chuyển hóa ở gan chiếm 20-50% Khoảng 15-10% insulin chuyển hóa tại thận

Bảng 1.3 Đặc điểm dược động học của các insulin [11]

Loại chế phẩm Thời gian bắt

đầu tác dụng

Thời gian đạt tác dụng tối đa

Thời gian tác dụng kéo dài

2- 8 giờ 2- 8 giờ

1 -4 giờ

24 giờ

24 giờ

24 giờ

Cơ chế tác dụng :

Tất cả tế bào của người đều có receptor đặc hiệu cho insulin Thông qua receptor này, insulin làm hoạt hoá hệ thống vận chuyển glucose ở màng tế bào, làm cho glucose đi vào trong các tế bào, đặc biệt là tế bào cơ, gan và tế bào mỡ dễ dàng

Ngoài ra, insulin còn làm tăng hoạt tính của glucokinase, glycogensynthetase, thúc đẩy sự tiêu thụ glucose và tăng tổng hợp glycogen ở gan Insulin làm giảm sự thuỷ phân lipid, protid nhưng đồng thời làm tăng sự tổng hợp lipid và protid từ glucid, kết quả là làm hạ glucose máu [4]

- Người ĐTĐ mang thai hoặc ĐTĐ thai kỳ

- Người điều trị thuốc hạ glucose máu bằng thuốc viên không hiệu quả, người bị dị ứng với các thuốc viên hạ glucose máu [4],[30]

Tác dụng không mong muốn: Nhìn chung, insulin rất ít độc, nhưng cũng có thể gặp:

- Dị ứng: có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm insulin, tỷ

lệ dị ứng nói chung thấp

- Hạ đường huyết: thường gặp khi tiêm insulin quá liều, gây vã mồ hôi, hạ thân nhiệt, co giật, thậm chí hôn mê

- Gây tăng cân

- Phản ứng tại chỗ tiêm: ngứa, đau, cứng hoặc u mỡ vùng tiêm Để tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi vị trí tiêm thường xuyên [30]

Liều lượng :

Liều lượng insulin phụ thuộc theo từng người bệnh và loại insulin được sử dụng Với nguyên tắc là dò liều insulin từ thấp đến cao cho đến khi kiểm soát được glucose huyết Tuy nhiên glucose huyết phải được kiểm tra hàng ngày để hiệu chỉnh liều lượng insulin và phác đồ sử dụng

Liều khởi đầu thông thường ở người lớn vào khoảng 20 - 40 UI/ngày, tăng dần khoảng 2 UI/ngày, cho tới khi đạt được nồng độ glucose máu mong muốn Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo nồng độ glucose trong máu tĩnh mạch toàn phần lúc đói phải giữ trong phạm vi 3,3 đến 5,6 mmol/L (60 đến 100 mg/dL) và không được thấp dưới 3

mmol/L (55 mg/dL) Tổng liều mỗi ngày vượt quá 80 UI là bất thường và có thể nghĩ đến kháng insulin Nhiều cách điều trị bao gồm dùng insulin tác dụng ngắn hòa tan cùng với một insulin tác dụng trung gian, như insulin isophan hoặc dịch treo hỗn hợp insulin kẽm Phối hợp như vậy thường được tiêm dưới da ngày 2 lần với 2/3 tổng liều trong ngày tiêm trước bữa ăn sáng và 1/3 còn lại tiêm trước bữa ăn chiều [4],[30]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân ĐTĐ týp 2 được điều trị ngoại trú tại bệnh viện

đa khoa tỉnh Hà Nam từ tháng 12/2014 đến tháng 6/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân mới được chẩn đoán là ĐTĐ týp 2 được bác sĩ chỉ định điều trị bằng thuốc

- Bệnh nhân đã từng điều trị bằng thuốc ĐTĐ nhưng bỏ thuốc trên 3 tháng đến điều trị tiếp

- Bệnh nhân điều trị đủ 3 tháng trong thời gian theo dõi

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bỏ điều trị giữa chừng

- Bệnh nhân vào điều trị nội trú

- Bệnh nhân tử vong

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian : Từ 01/12/2014 đến 30/6/2015 Địa điểm : Phòng khám Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện đa khoa tỉnh Hà Nam

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu trên bệnh nhân, mô tả, không can thiệp