Đang tải... (xem toàn văn)
Đề cương bào chế cao học khóa 22. Đề cương gồm các nội dung: Sinh dược học thuốc rắn đường uống (viên nang, viên nén và các tá dược) Sinh dược học thuốc dùng qua da niêm mạc Và một số nghiên cứu về ảnh hưởng các tá dược đến dạng bào chế
SDH THUỐC RẮN ĐƯỜNG UỐNG Ảnh hưởng tá dược đến sinh khả dụng viên nén-viên nang cứng Tá dược Viên nén Độn Loại TD độn, KTTP, phân bố KTTP, khả trơn chảy, tính chịu nén → lựa chọn pp BC: dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô → khả chịu nén, khả trơn chảy bột, cốm dập viên, lượng ẩm đưa vào công thức → độ cứng, độ đồng KL, HL viên→GP, HT →Khả chịu nén→Độ cứng, độ rã→GP, Htan Tính sơ nước, thân nước→cơ chế GP DC (ăn mòn, khuếch tán, trương nở vi mao quản,…), khả hút nước, khả thấm nước tiểu phân DC→Độ rã, độ hòa tan TD độn tan nhiều/nước →Cạnh tranh hòa tan với DC Dính Viên nang cứng Loại, KTTP, phân bố KTTP, khả trơn chảy, tính chịu nén→đồng KL bột đóng nang Tính sơ nước, thân nước→độ xốp khối bột, tốc độ thấm ướt, hòa tan DC TD độn tan nhiều/nước (lactose) →Cạnh tranh hòa tan với DC Tương tác DC-TD: Tương tác DC-TD: +Tá dược độn chiếm lượng lớn + cơng thức giải phóng ẩm, hút ẩm làm giảm độ cứng, độ rã, thay đổi độ ổn định DC, thay đổi dạng thù hình DC→thay đổi độ hòa tan viên→SKD +TD tương tác với DC, tạo phức→độ ổn định DC, tốc độ giải phóng, hấp thu DC Loại TD dính (lỏng, rắn)→pp BC (dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô)→ khả chịu nén, khả trơn chảy bột, cốm dập viên, lượng ẩm, nhiệt đưa vào công thức → độ cứng, độ rã, độ đồng KL, HL viên→GP, HT Loại, thể tích, nồng độTD dính→độ cứng, độ xốp, độ hòa tan Tốc độ phối hợp TD dính tạo hạt ướt→ độ of hạt→độ cứng, độ xốp, độ rã, độ hòa tan of viên Mức độ trộn TD dính→đồng độ cứng→mức độ rã, kiểu rã (rã hạt to, rã hạt nhỏ, rã tiểu phân mịn)→tốc độ hòa tan, hấp thu Thời gian nhào ẩm→mức độ trộn đều, độ Rã ổn định of DC Loại TD rã→cơ chế rã (trương nở hòa tan, vi mao quản)→mức độ rã (rã hạt to, rã hạt nhỏ, rã tiểu phân mịn)→tốc độ hòa tan Lượng TD rã→mức độ bao phủ tiểu phân DC→tốc độ rã, hòa tan (Mỗi loại DC có tỷ lệ TD rã tối ưu, nhiều TD rã polymer thân nước →khi hút nước tạo mơi trường độ nhớt cao→làm chậm q trình khuếch tán DC khỏi viên, hạt, chậm hấp thu) Trơn Cách phối hợp TD rã (rã trong, rã ngoài, tỷ lệ) →sự phân bố độ xốp viên, độ cứng, độ rã TD rã đưa vào xát hạt ướt→bị trương nở→giảm khả hút nước, độ rã Bản chất TD (sơ nước, thân nước)→tính thấm nước viên→độ rã, độ hòa tan Lượng TD trơn→độ trơn chảy, khả giảm ma sát bột, cốm dập viên→đồng KL viên, HL DC viên, khuyết tật viên, độ cứng, độ rã, độ hòa tan Tính kiềm (Mg stearate,NaLS), tạp ion kim loại (talc, tinh bột)→Độ ổn định DC (vitamin) Nhiệt độ nóng chảy TD trơn dẫn chất of acid béo→mức độ tạo màng mỏng bao quanh tiểu phân DC dập viên→độ hòa tan DC KTTP TD trơn, thời gian trộn trơn, tốc độ giai đoạn trộn trơn→đồng khối bột, hạt, trơn chảy→đồng KL viên SDH THUỐC DÙNG QUA DA-NIÊM MẠC Quá trình SDH: Dạng BC→bơi lên da→GP dược chất khỏi dạng thuốc →thấm qua biểu bì (đặc biệt lớp sừng) → DC xuyên qua lớp da→hấp thu vào hệ mạch Tác động vào trình GP DC khỏi dạng thuốc Dược Độ tan DC/TD tăng→ ↑ tốc độ mức độ GP DC chất khỏi TD: ↓ KTTP, CDH, dùng DM hòa tan DC phối vào TD (nếu DC tủa lại TD tủa mịn→tốc độ hòa tan nhanh), làm HPTR Hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion hóa→tốc độ, mức độ khuếch tán DC: thay đổi khả ion hóa DC, pH tá dược để DC dạng khơng ion hóa (natri salicylate có hệ số khuếch tán < acid salicylic tá dược khan độ tan nhỏ hơn) Dạng thuốc Hệ số phân bố: TD làm thay đổi HSPB of DC dạng thuốc Nồng độ thuốc: dung môi tăng độ tan DC TD→tăng khả khuếch tán DC chênh lệch nồng độ Dẫn chất: dạng ion, dạng phân tử,… Gel (tá dược thân nước) GP DC nhanh thuốc mỡ (thường ctrúc nhũ tương hỗn dịch): GP hoạt chất nhanh (nhất chất dễ tan/nước), không cản trở hoạt động sinh lý bình thường of da, hòa tan trộn với nhiều chất lỏng phân cực, không trơn nhờ, dễ rửa nước, thể chất ổn định) Dung dịch > Hỗn dịch (thuốc mỡ, gel DD > thuốc mỡ, gel HD) Độ nhớt hệ (loại polymer, loại sáp)→HSPB, HSKT DC tá dược→tốc độ GP DC khỏi TD Tác động vào trình thấm DC qua lớp sừng Dược Như trên… chất +Tiền thuốc: cải thiện HSPB, độ tan +Cặp ion: thay đổi HSPB, tạo cặp thân dầu qua lớp lipid, điện ly thành ion qua lớp nước +Hỗn hợp dung môi, dung môi dễ bay hơi: tạo dung dịch bão hòa DC→hoạt độ nhiệt động cao→tăng thấm +Hỗn hợp eutectic: Tạo hh eutectic với TD (mentol, thymol)→giảm tonc of DC→tăng độ tan DM pha chế làm giảm tonc of DC để bơi lên da (~32oC)→hỗn hợp nóng chảy→tăng độ tan of CDH: Tween, Cremophor, Poloxamer Đồng DM: PG, PEG, DMSO, DMF, DMA, transcutol Dạng thuốc Chất tăng thấm DC→tăng thấm Gel giúp hấp thu DC tốt thuốc mỡ (một phần giúp GP DC nhanh hơn, không cản trở hoạt động sinh lý bình thường of da,…) Dung dịch > Hỗn dịch (do độ tan, HSKT, HSPB, tạo chênh lệch nồng độ cao) +Trộn lẫn với nhiều DM phân cực (PG, EtOH, nước)→tăng độ tan DC/TD→tăng tốc độ mức độ GP DC khỏi TD +Giảm tính đối kháng lớp sừng, hòa tan lipid da, thay đổi ctruc lipoprotein, tạo kênh nước lớp sừng →tăng mức độ tốc độ hấp thu DC +Tích lũy lớp sừng→ Tăng phân bố DC, dung môi chất tăng thấm khác (acid oleic, PG) vào lớp sừng +Tăng độ tan, tốc độ hòa tan of DC→tăng tốc độ mức độ GP DC khỏi TD, tăng tốc độ mức độ hấp thu +Hòa tan phần chất lỏng thân dầu bề mặt da→tăng k/n xuyên thấm qua lớp sừng +Tăng mức độ dự trữ thuốc da +Thay đổi HSKT of DC với lớp sừng→tăng tốc độ khuếch tán + Ethanol tích lũy lớp sừng tăng cường phân bố DC chất tăng thấm khác lớp sừng +Tăng độ tan, tốc độ hòa tan DC, k/n GP DC khỏi TD +Tác động trực tiếp vào cấu trúc vừa thân D, vừa thân N of da, đặc biệt lớp sừng→tăng HSPB DC/lớp sừng, tăng k/n xuyên thấm qua da, tăng hấp thu, tăng phân bố DC/da + Tăng phân bố chất tăng thấm khác lớp sừng (terpen, ure dẫn chất, azon) PG azon tăng cường phân bố lẫn vào lớp sừng +Tương tác với protein lớp sừng, phối hợp với acid oleic +Tác dụng hiệp đồng với Acid oleic, Azon, alcol béo, IPM, terpen, ure dẫn chất +Nồng độ PG ảnh hưởng đến hoạt độ nhiệt động DC với TD, cần chọn [PG] tối ưu để hoạt độ nhiệt động cao (nghĩa lực DC TD nhỏ nhất)→tăng GP +Phá vỡ hàng rào bảo vệ lipid lớp sừng (giảm tính đối kháng lớp sừng): ↑ k/n linh động lipid nội phân tử, tăng mức độ chuyển động mạch Sulfoxid (DMSO, alkyl DMSO) Alcol (ethanol, IPA, alcol benzylic) Propylen glycol, glycerin Acid béo hydrocarbon giảm cấu trúc lớp lipid nội phân tử, phá vỡ cấu trúc vững lớp lipid kép lớp sừng, thay đổi sang dạng cấu trúc xoắn→DC dễ xuyên thấm Acid oleic bể chứa chất lỏng bên lớp sừng→tạo khoảng trống→DC thấm qua lớp sừng +Tương tác với protein lớp sừng: phối với PG +Tăng phân bố DC dung môi vào lớp sừng: Cơ chế lôi dung môi (DM dễ thấm DC có lực lớn với DM phân bố nhiều vào lớp sừng ), acid béo làm tăng tốc độ thấm qua da of PG→tăng thấm of DC có lực mạnh với PG + AO làm tăng độ tan DC làm tăng tính thấm mạnh → có nhiều cơng thức Cơ chế khác: tạo cặp ion DC-acid béo (Mạch C: trung bình tốt nhất, dài → t onc cao →độ tan acib béo/PG giảm→giảm t/d., ngắn→không đủ thân dầu→tác dụng lên lớp sừng Không no > no Nối đôi tăng→ tăng t/d Cis > trans (có thể tonc, cấu trúc khơng gian) DM phối hợp) Note: Gel + acid béo làm giảm tốc độ GP DC khỏi gel (do giảm độ tan, tăng độ nhớt) ↑ tốc độ hấp thu lượng thuốc lưu giữ da +Chủ yếu làm dung môi: háo nước →trương nở tầng tế bào, thay nước tầng→giúp DC thấm qua +Tác dụng trực tiếp lên lớp sừng +Thay đổi pH hệ→mức độ ion hóa DC→hệ số phân bố, hệ số khuếch tán +Phối với PG, tăng khả tạo gel of carbopol Amid: DMA DMF, Amin: ethanolamine, triethylamin, nicotin +Tăng dự trữ DC/lớp sừng, tăng phân bố chất Pyrrolidon, Ngây thấm khác lớp sừng (Azon→Azon tác động methyl gây thâm theo chế nó) pyrrolydon +Giữ ẩm da, tăng hydrat hóa lớp sừng +Mất trật tự cấu trúc vững lipid lớp sừng +Chất lỏng trong, trộn lẫn với đa số DM hữu cơ, Azon không trộn lẫn với nước →tăng độ tan→tăng mức độ tốc độ GP DC khỏi tá dược +Tương tác với lipid lớp sừng, xen vào cấu trúc lipid→tăng độ loãng lớp thân dầu of tổ chức nội bào→tăng khuếch tán DC +Tăng k/n xuyên thấm qua da +Thích hợp với DC thân N thân D +Tăng độ tan tạo micel, gây thấm, ↓ độ nhớt CDH hệ, ↓sức căng bề mặt phân cách pha tiểu phân DC lớp tá dược, thay đổi HSPB, HSKT of DC với TD TD với lớp of da→tăng GP DC + Giảm sức căng bề mặt giới hạn pha→DC tăng tính thấm, thuốc mỡ dàn bề mặt da→tăng tốc độ khuếch tán +Giảm đối kháng lớp sừng, thay đổi thành phần tốc độ trình tổng hợp phospholipid, thay đổi trình hydrat hóa collagen, biến tính protein, tăng nhiệt độ bề mặt da, tăng tuần hoàn hệ mạch Note: [CDH] lớn [micel tới hạn]→DC giam giữ micel→giảm [DC] tự do→giảm tốc độ khuếch tán, tốc độ hấp thu +Rất thân D, tính thân D tương quan với tác Terpen dụng→cần có tính thân D phù hợp để thay đổi HSPB DC da Quá thân N thân D k tốt +Tương tác với lớp sừng, phá vỡ cấu trúc bền vững lớp lipid lớp sừng (hóa lỏng cấu trúc lipid), giảm tính đối kháng lớp sừng +Cải thiện phân bố DC, chất tăng thấm khác, dung môi vào lớp sừng + Tăng độ tan DC tan, tăng độ ổn định of DC Cyclodextrin +Một số DC kích ứng với da, mắt tạo phức với cyclodextrin→giảm kích ứng→tăng SKD +Thay đổi cấu trúc da = cách tách cholesterol triglyceride khỏi da→tăng thấm + Nồng độ cyclodextrin tăng làm tăng độ tan tốc độ hòa tan of DC→tốc độ mức độ GP DC khỏi hệ thuốc tăng, tăng nhiều làm tăng độ nhớt môi trường phân tán→giảm k/n khuếch tán phân tử DC→giảm tốc độ mức độ GP DC khỏi hệ Có thể tá dược (các dung môi PG, ethanol, acid oleic, transcutol, ) làm tăng độ tan/không làm tăng độ tan of DC khả hấp thu khác phụ thuộc vào: - Khả tăng thấm TD (acid oleic làm tăng độ tan khả tăng thấm tốt giảm tính đối kháng lớp sừng) - Hoạt độ nhiệt động of DC TD (ethanol, PG, PEG hay làm tăng độ tan hoạt độ nhiệt động DC thấp → giảm GP - Hệ số phân bố DC: HSPB tăng định tốc độ hấp thu độ tan Cơ chế (4 chế chính) Tá dược Hóa lỏng cấu trúc lipid liên bào, giảm Azon, DMSO, Acid oleic, alcol, tính đối kháng lớp sừng terpen, acid, N-methyl pyrrolidon Tương tác với protein liên bào Tích lũy lớp sừng→ Tăng phân Các chất tăng thấm phân cực: DMSO, bố DC, dung môi or chất tăng pyrrolidon, ethanol, PG, NMP thấm khác lớp sừng Tăng hydrat hóa lớp sừng Parrafin, dầu, sáp thành phần thuốc mỡ, ure, NT N/D chống mắt nước da, NT D/N bổ sung nước cho da VD1: Ion-pairs of ibuprofen: increased membrane diffusion Nhận xét: + Lượng Ibu thấm qua màng tăng theo thời gian tất cặp ion khảo sát + Lượng Ibu thấm qua màng tăng theo thứ tự Ibu sodium < Ibu ethylamine < Ibu diethylamine < Ibu ethylene diamine < Ibu triethylamine (trục y bên phải) phù hợp với kết tính log P Table (trừ trường hợp Ibu ethylene diamine có log P xấp xỉ Ibu diethylamine tốc độ thấm gấp lần) Giải thích: + Tính thân dầu tăng theo thứ tự Ibu sodium < Ibu ethylamine < Ibu diethylamine ~ Ibu ethylene diamine < Ibu triethylamine (theo log P) Do tính thấm tăng theo thứ tự + Ngồi trường hợp tạo cặp ion Ibu, tốc độ thấm tổng tính theo cơng thức: , cặp ion giá trị pKa khác nhau, nên giá trị pH thử định có % dạng ion hóa khơng ion hóa khác nhau, hệ số phân bố (Kp) khác nhau, tốc độ thấm khác Trong trường hợp acid yếu Ibuprofen (pKa ~ 4,45), tăng pH từ 4-7 làm tăng độ tan, tăng tỷ lệ ion hóa, giảm tỷ lệ khơng ion hóa, log P giảm, Kp giảm tốc độ thấm qua màng tăng ảnh hưởng việc tăng độ tan làm tăng chênh lệch nồng độ DC bên màng Vì chất muốn thấm qua màng trước hết phải hòa tan thành dạng phân tử Tiếp tục tăng pH làm giảm độ tan, giảm log P, giảm Kp giảm tỷ lệ khơng ion hóa→tốc độ thấm giảm VD2: Effects of penetration enhancers on Shuangwu traumatic formula: In vitropercutaneous absorption and in vivo pharmacodynamic evaluation of an herb medicine Nhận xét: thứ tự hiệu tăng thấm… Giải thích: Azon, NMP, OA chất tăng thấm hiệu Azon: Cơ chế NMP: tăng phân bố Azon vào lớp sừng→azon tác động theo chế Azon + NMP tốt OA: xáo trộn cấu trúc lớp lipid kép thông qua việc thay đổi kết cấu đối xứng tách pha tách pha trội Tuy nhiên Azon + OA lại không nhiều OA VD3: Synergic enhancement effect of PG and terpen or urea analogues Nhận xét: Fig 12 cho thấy với loại terpen, sử dụng kết hợp với PG cho tác dụng tăng thấm 5-FU tốt so với dùng terpens đơn thuần, đặc biệt với 1,8-Cineol bão hòa PG cho tác dụng tăng thấm gấp gần lần dùng 1,8-Cineol → Tác dụng hiệp đồng PG làm tăng phân bố terpen lớp sừng → tăng tác dụng gây thấm terpen Mặc dù hoạt độ nhiệt động DC hệ tá dược (terpen or terpen + PG) thân PG có tác dụng tăng thấm không đáng kể Fig 13 cho thấy ure (dung dịch bão hòa DM) dung mơi đơn độc có tác dụng làm tăng thấm FU Các dẫn chất urea (dd bão hòa Paraffin lỏng Dimethyl isosorbide) tương tự hiệu pha PG → tác dụng hiệp đồng PG dẫn chất ure làm tăng phân bố chất gây thấm lớp sừng VD4: Enhancement in Skin Permeation of 5-Aminolevulinic Acid Using l- Menthol and its Derivatives Nhận xét: - Trong đầu, lượng ALA thấm qua da khác khơng đáng kể có chất gây thấm khơng có chất gây thấm Trong thời gian tiếp theo, lượng ALA thấm qua da tăng nhanh theo thời gian có chất gây thấm thay đổi khơng đáng kể trường hợp khơng có chất gây thấm - Lượng ALA thấm qua da trường hợp có chất gây thấm nhiều khơng có chất gây thấm Hiệu làm tăng thấm ALA menthol dẫn chất theo thứ tự l-menthol ≈ l-menthyl propionate < l-menthyl formate < lmenthyl acetate Giải thích: - Tính thân dầu chất gây thấm quan trọng cho tác dụng tăng thấm nó, ảnh hưởng đến vị trí xâm nhập chất gây thấm cấu trúc lipid kép lớp sừng Lý tưởng, chất gây thấm cần phân bố giới hạn vùng thân nước thân dầu cấu trúc lipid kép→kéo phân tử nước vào pha lipid→ để tạo vùng micropolarity lớp lipid→giúp phân tử DC khuếch tán qua lớp lipid Các chất gây thấm thân nước chủ yếu phân bố pha nước thân dầu phân bố sâu cấu trúc lipid, giảm VD1: Ảnh hưởng dung môi Nebulizer PG: lỏng sánh, nhớt, tỷ trọng lớn →Giọt phun mù có KT to, ngồi PG háo nước →trong trình giọt phun mù di chuyển đường hô hấp bị hấp phụ ẩm →tăng KT→ khó sâu vào đường hh Khả hấp thu chậm ethanol Ethanol: Bốc nhanh PG, sánh nhớt →giọt phun mù có KT nhỏ →Đi sâu, hấp thu nhanh PG VD3: Ảnh hưởng ethanol đến liều tiểu phân mịn hệ pMDI Nhận xét: Khi [ethanol] tăng từ 0-20%: độ tan DC tăng, liều tiểu phân mịn giảm Effective Solubility (the net gain in fine particle mass delivered) giảm Nhận xét: Ethanol concentration can influence the delivery characteristics of MDIs in three ways: (1) by changing the formulation density and thus changing the total mass of formulation atomized during actuation of the device, (2) by changing atomization of the formulation and the size of the atomized droplets, and (3) by changing the evaporation rate of these droplets towards their residual particle sizes (55) Nhận xét: Tăng nồng độ ethanol làm giảm khối lượng liều tiểu phân mịn giảm tỷ lệ tiểu phân mịn làm tăng kích thước giọt phun mù làm chậm trình bay dung môi→giọt phun mù tồn khoảng thời gian có KT lớn lâu → chủ yếu phân bố miệng đường hơ hấp trên, khó sâu Liều tiểu phân mịn tăng phối hợp dung môi bay nhanh→phân bố sâu đường hô hấp VD4: Ảnh hưởng chất không bay đến KTTP phun mù Nhận xét: The addition of nonvolatile excipients is expected to increase the residual MMAD of the formulation and potentially decrease the FPF VD5: Ảnh hưởng nồng độ DC công thức MDI hỗn dịch đến KTTP hệ Nhận xét: + Nồng độ DC loãng: MMADhệ ~ MMADtiểu phân phân tán (Vì giọt phun chứa tiểu phân phân tán) + Nồng độ DC cao: MMADhệ > MMADtiểu phân phân tán (Vì giọt phun chứa nhiều tiểu phân phân tán) Ethanol Đồng dung môi làm tăng độ tan, làm trơn van Tác động: (1) by changing the formulation density and thus changing the total mass of formulation atomized during actuation of the device, (2) by changing atomization of the formulation and the size of the atomized droplets, and (3) by changing the evaporation rate of these droplets towards their residual particle sizes As the concentration of ethanol increases, the vapor pressure of the formulation decreases, this in turn affects the atomization process The decreased atomization force leads to an increase in the initial droplet size distribution (see Fig 2) This results in larger residual particles being present after evaporation of the droplets in the aerosol spray Additionally, the larger droplets cause increased deposition in the mouth and throat Thus, increased ethanol concentration leads to a decrease in FPF and fine particle mass, thereby decreasing the overall dosing efficiency Tăng nồng độ ethanol làm giảm khối lượng liều tiểu phân mịn giảm tỷ lệ tiểu phân mịn làm tăng kích thước giọt phun mù làm chậm trình bay dung môi→giọt phun mù tồn khoảng thời gian có KT lớn lâu → chủ yếu phân bố miệng đường hơ hấp trên, khó sâu Liều tiểu phân mịn tăng phối hợp dung môi bay nhanh→phân bố sâu đường hô hấp Nước, PG Nồng độ DC Đồng dung môi bay chậm →tăng KT giọt phun mù→ứng dụng muốn đưa tiểu phân đến dích tác dụng Cùng nồng độ ethanol, tăng nồng độ DC làm tăng liều tiểu phân mịn nồng độ DC cao →nhiều giọt phun mù→nhiều tiểu phân→làm tăng xác suất giọt phun mù thành tiểu phân mịn lần xịt, làm giảm tỷ lệ tiểu phân mịn [DC] cao làm tăng độ nhớt hệ, làm giảm khả phân cắt giọt phun dung môi bay Chất không bay The addition of nonvolatile excipients is expected to increase the residual MMAD of the formulation and potentially decrease the FPF For instance, with the addition of 1.22% (w/w) Pluronic L81 to a formulation with 0.04% (w/w) dissolved drug in HFA 227 with ethanol, the residual MMAD increased from 1.56 to 3.70 μm while the FPF did not change significantly (59) However, further increase in Pluronic L81 concentration (up to 5.45%), resulted in a significant increase in the MMAD and decrease in the FPF compared to formulations with 0% and 1.22% Pluronic L81 Chất diện MDI dung dịch: In solution formulations, surfactants serve to hoạt Chất làm tăng độ tan khác increase drug solubility, moderate temperature-dependent drug solubility and overcome valve sticking issues MDI Hỗn dich: However for suspensions, surfactants are primarily used to prevent irreversible particle agglomeration, prevent drug particle adhesion to the container walls and valve components, decrease the rate of separation between the drug and the propellant system, and prevent valve sticking problems Surfactants stabilize the dispersion by decreasing the electrostatic forces between the micronized drug particles thus decreasing crystal growth or particle agglomeration during storage conditions + Acid oleic tan HFA →dùng ethanol hòa tan + Lecithin is effectively insoluble in HFA (1%, w/w) It was found that for a fixed 1:1 molar ratio of budesonide/CD, co-spray drying the two agents yielded a solution, whereas a physicalmixture of budesonide and CD or simply budesonide in HFA 227 formed a suspension in HFA Các biện pháp tăng tỷ lệ vận chuyển thuốc tới phế nang: DC pMDI +KTTP DC MDI hỗn dịch→KTTP giọt phun (nghiền bi, phun sấy,, ) +Nồng độ DC/hệ: Cao làm tăng độ nhớt hệ→giảm KT giọt phun + Trạng thái rắn (muối, )→độ tan, tốc độ hòa tan, độ ổn định chất đẩy Mục tiêu tạo KTTP mịn đồng đều, dễ phân tán →cải biến bề mặt Mg stearate, glycerol monostearate DPI Các TC lý hóa DC: KTTP (15µm), Phân bố KTTP, hình dạng, Kl riêng, khả hút ẩm, mức độ thân D/thân N, khả kết tụ, dẫn chất (muối, phân tử→tính tích điện→lực liên kết với chất mang, liên kết TP DC) +KTTP: mịn →khó bào chế trơn chảy kém, khó đóng vào nang, kết dính vào vỏ nang thành thiết bị→giảm hiệu quả→tạo hạt or liên kết vào chất mang thô (lactose) or cần cải biến bề mặt TD thân N hơn, chống kết tụ Aerosil +Tỷ lệ DC/chất mang (cao quá→vượt kn liên kết với chất mang→TP DC tự do→kết tụ tạo tiểu phân to, khó phân tán hít→ giảm liều tiểu phân mịn Note: tăng tỷ lệ DC/chất mang làm tăng liều tiểu phân mịn lực tương tác DC-chất mang > lực kết tụ TP DC→ DC liên kết vị trí riêng biệt chất mang, tránh kết tụ +Tính thân Dầu: Bề mặt thân Dầu→hay bị kết tụ Van der Waals and electrostatic forces→cải biến TD thân nước, tránh kết tụ KTTP + Cấu trúc hệ: dung dịch, HD, NT giọt phun mù (dung dịch thường cho KTTP mịn (3µm sâu) +Lựa chọn chất đẩy (CFC, HFA, Isobutan, HFO): Các thơng số lý hóa chất đẩy (nhiệt độ sôi, áp suất hơi, ) → KTTP giọt phun mù +MDI hỗn dịch: xử lý vấn đề sa lắng, kết tụ tiểu phân, kết dính tiểu phân với thành thiết bị →cân +Lựa chọn chất mang: đặc tính lý hóa chất mang →% gp DC, liều tiểu phân mịn (3 lực liên kết tiểu phân DC chất mang lực Van der Waal, lực tĩnh điện lực mao quản) - Loại chất mang→kn tránh kết tụ DC, khả gp DC - KTTP: nhỏ→tăng S bề tỷ trọng pha phân tán môi mặt→tăng khả liên kết với trường phân tán, sử dụng chất TP DC, tránh kết tụ TP DC, liều chống kết tụ, tiểu phân mịn tăng, nhiên sâu vào phế nang, to→lực quán tính lớn, tương tác với thành thiết bị hít →giảm hiệu + Đồng dung môi (ethanol): làm - Liên kết DC-Chất mang: LK tăng độ tan DC chất đẩy DC-chất mang cần đủ lỏng lẻo để làm tăng KT giọt phun mù, dễ GP DC làm chậm q trình bay - Đặc tính bề mặt →k/n liên kết chất đẩy→lựa chọn nồng độ với DC, độ đồng phân liều, độ ethanol hợp lý ổn định KTTP DC, kn GP TP DC + CDH, chất ổn định HD (loại (Bề mặt thô ráp→tăng tỷ lệ liên CDH, nồng độ) Nồng độ vừa đủ kết với TP DC, tăng độ đồng làm tăng độ tan trơn van phân liều khó GP DC→ MDI dung dịch; làm ổn định hệ, giảm liều tiểu phân mịn →BN cần tránh kết tụ tiểu phân DC tránh hít mạnh để leak DC khỏi kết tụ vào thành bình, làm trơn chất mang đưa sâu vào phế van MDI HD; [CDH] cao nang cần có độ nhẵn cần thiết để làm tăng độ nhớt hệ, giảm GP DC (bề mặt nhẵn, góc áp suất hơi→tăng KT giọt phun cạnh, ) Soya lecithin, sorbitan trioleate and oleic - S lượng bề mặt tự acid tan tốt/CFC tan HFA Cao (do KTTP chất mang nhỏ): +Dung môi không bay hơi: + Thiết bị: KT van phun mù, vật →tăng liên kết DC-chất mang liệu làm thiết bị có thả nhả tạp +Biến đổi đặc tính bề mặt tiểu không bay vào chế phẩm phân bột phun mù (như Aerosil), →a/h đồng KTTP giọt phun → tiểu phân sơ nước thành thân mù, độ ổn định DC (silicon, ); nước →tránh kết tụ tiểu phân (due to decrease in Van der Waals and khả chống ẩm bao bì +Bảo quản: hàm ẩm chất electrostatic forces) đẩy cao bảo quản→giảm đồng +Điều kiện bảo quản (hàm ẩm): phân liều, giảm liều tiểu phân Hàm ẩm a/h đến hấp phụ nước mịn Tuy nhiên thêm tỷ lệ lên bề mặt tiểu phân→lực mao nước nhỏ làm HD tạo bánh quản, tính tích điện or thay đổi hóa tính bề mặt lỏng lẻo →dễ phân tán lắc +Loại TB hít bột khơ (phân liều +Đồng phân liều (1)nồng độ DC khác DC lắng sẵn vào nang, đa liều) động bề mặt thành thiết +Cách hít thở (nhịp thở (bình thường), vị trí đầu (hơi cúi), thời bị van phun (2) hỗn dịch gian nín thở sau hít (~10s):→tăng sa lắng/cream hóa →Xử lý tá dược pha lỗng đưa thuốc vào sâu/phế nang saccharid (i.e,.lactose and maltose), amino acids (i.e., glycine and leucine) and salts (i.e., sodium chloride); chủ yếu α-lactose monohydrate Cơ chế làm tăng đồng phân liều làm HD sa lắng liên kết lỏng lẻo→dễ phân tán lại KTBC Công nghệ mới: +PulmoSpheres®: vi cầu lipid xốp chất đẩy thấm vào Dpha phân tán ~ Dmôi trường phân tán +Kết hợp DC + TD vào tiểu phân +Kết hợp nhiều DC vào tiểu phân +KT cải biến bề mặt tiểu phân DC chất cải biến bề mặt (Aerosil,…): trộn hỗn hợp vật lý, đông khô, phun sấy →tác dụng khác VD1: The influence of carrier roughness on adhesion, content uniformity and the in vitro deposition of terbutaline sulphate from dry powder inhalers (DPIs) VD2: So sánh pMDI PDI pMDI: VD3: Ảnh hưởng việc cải biến bề mặt DC thân D TD thân N (Aerosil) đến % hoạt chất lại nang, thiết bị thử nghiệm in vitro PM: trộn hỗn hợp vật lý TC: nghiền tốc độ cao FD: đông khô SD: phun sấy VD4: Ảnh hưởng hàm ẩm đến liều tiểu phân mịn Nhận xét: Salbutamol sulfate + chất mang lactose→ tiểu phân mang điện âm Tăng hàm ẩm từ 20-60% làm tăng liều tiểu phân mịn, sau tăng lên 75% làm giảm liểu tiểu phân mịn Nguyên nhân tăng hàm ẩm từ 20-60% làm giảm tích điện bề mặt tiểu phân →giảm tương tác DC-chất mang tiểu phân DC→liều tiểu phân mịn tăng Tiếp tục tăng hàm ẩm →tăng tương tác mao quản lực liên kết DC-Chất mang→khó giải phóng khỏi chất mang