Đề cương dạng bào chế đặc biệt

ĐỀ CƯƠNG DẠNG BÀO CHẾ ĐẶC BIỆT I HỆ TRỊ LIỆU QUA DA Câu 1: Nêu định nghĩa, phân loại hệ trị liệu qua da? a, Định nghĩa: Hệ trị liệu qua da (Trandermal theurapeutic systems – TTS/ transdermal drug deliver systems TDDS) biết đến miếng dán (patch) dạng thuốc kiểm sốt giải phóng qua da Đây dạng thuốc phân liều, thuốc thấm qua da vào tuần hồn chung cho tác dụng phòng điều trị bệnh Tốc độ thời gian giải phóng dược chất diện tích bề mặt xác định b, Phân loại: Theo cấu trúc: - Hệ TDDS chứa màng kiểm sốt giải phóng: lớp + Lớp Đế, Bình chứa thuốc, Màng kiểm sốt giải phóng, lớp dính, lớp bảo vệ - Hệ TDDS khơng màng kiểm sốt giải phóng: lớp + Lớp Đế, bình chứa thuốc, lớp dính, lớp bảo vệ - Hệ TDDS đơn giản ( kho thuốc đóng vai trò lớp dính) + Lớp Đế, Bình chứa thuốc đồng thời lớp dính,lớp bảo vệ Câu 2: Phân tích ưu, nhược điểm hệ trị liệu qua da So sánh ưu, nhược điểm với thuốc giải phóng kéo dài dùng đường uống? a, Ưu điểm: - Giảm ảnh hưởng chuyển hóa qua gan lần đầu (estrogen, oxybutynin) giảm khó chịu đường tiêu hóa - Duy trì nồng độ thuốc điều trị thời gian dài ( đặc biệt fentanyl/ 72 giờ, thuốc tránh thai) Đây ưu điểm lớn so sánh với thuốc tác dụng kéo dài dùng đường uống thuốc uống kéo dài thường thiết kế để có tác dụng 24h sau qua thời gian thuốc xuống tới đại tràng tức qua vị trí hấp thu tốt ruột non - Bệnh nhân tự sử dụng thuốc Khơng gây đau, khó chịu sử dụng, tăng ưng thuận bệnh nhân - Giảm tác dụng phụ - Cho phép ngừng dùng thuốc cần, xử lý độc nhanh - Có thể dùng thuốc với loại dược chất sau: thời gian bán thải ngắn (oxybutynin…), số điều trị hẹp, hấp thu qua đường tiêu hóa Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page b, Nhược điểm: - Dược chất khó hấp thu qua da chức bảo vệ da, đặc biệt dược chất có phân tử lượng lớn, khó tìm vị trí hấp thu thuốc tốt - Gây kích ứng da do: thân dược chất gây kích ứng, khối lượng phân tử dược chất, trạng thái kết tinh, ngăn cản trao đổi da với môi trường, tá dược sử dụng - Không dùng cho thuốc cần nồng độ máu cao, giới hạn cho thuốc có hoạt lực mạnh với liều 10 mg/ngày - Không tạo tác dụng nhanh thuốc tiêm tĩnh mạch, thường thiết kế tạo giải phóng chậm, kéo dài - Dược chất cần tan nước lipid để đến hệ vi tuần hoàn da thu tác dụng tồn thân - Kích thước phân tử đủ nhỏ hấp thu qua da - Gây khó chịu cử động, mặc quần áo - Giá thành tương đối cao Câu 3: Phân tích đặc tính lí hóa dược chất thích hợp với hệ trị liệu qua da? - Kích thước phân tử nên nhỏ 500 Dalton Dược chất cần có độ tan thích hợp dầu nước để thuận lợi cho trình khuếch tán da Độ tan cần đạt > 1mg/ml Phân bố: khả phân bố dược chất biểu thị log hệ số phân bố dung môi octanol – nước ký hiệu log P log P xấp xỉ 1- có xu hướng phân bố tốt qua da Điểm chảy: < 200 độ C Chỉ số điều trị: mức liều tác dụng thấp thuận lợi lượng dược chất qua hang rào da hạn chế DC mức liều thấp < 10 – 20 mg/ ngày Thời gian bán thải (t1/2):Thường dược chất có t1/2 nhỏ 10 giờ, tốt khoảng thuận lợi để bào chế dạng TTS Tốc độ thấm qua da đạt >0.5.10-3 mg/cm2/h Dược chất không gây kích ứng da, khơng ion hóa… Câu 4: Nêu thành phần vai trò chúng cơng thức hệ trị liệu qua da? 1, Dược chất Các tính chất lý tưởng dược chất dùng cho hệ trị liệu qua da: - Kích thước phân tử nên nhỏ 500 Dalton - Dược chất cần có độ tan thích hợp dầu nước để thuận lợi cho trình khuếch tán da Độ tan cần đạt > 1mg/ml - Phân bố: khả phân bố dược chất biểu thị log hệ số phân bố dung môi octanol – nước ký hiệu log P Các dược chất có log P xấp xỉ 1- có xu hướng hấp thu phân bố tốt qua da - Điểm chảy: < 200 độ C - Chỉ số điều trị: mức liều tác dụng thấp thuận lợi lượng dược chất qua hang rào da hạn chế DC có mức liều tác dụng thấp < 10 – 20 mg/ ngày - Thời gian bán thải: Thường dược chất có thời gian bán thải nhỏ 10 giờ, tốt khoảng thuận lợi để bào chế dạng TTS - Thuốc cần có hệ số thấm qua da đạt >0.5.10-3 mg/cm2/h - Dược chất khơng gây kích ứng da, khơng ion hóa… 2, Polyme (tạo bình chứa thuốc) Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page - Các polymer tự nhiên: Các dẫn chất cellulose, Zein, gelatin, shellac, sáp, gôm, cao su tự nhiên chitosan… Các chất đàn hồi tổng hợp: Polybutadien, hydrin rubber, polyisobutylen, silicon rubber, acrylonitrile, butyl rubber… Các polymer tổng hợp: Polyvinyl alcol, polyvinylclorid, polyacrylat, polyamide, polyuria, polyvinylpyrolidon, polymethylacrylat… 3, Các chất tăng thấm Mục đích: làm tăng tính thấm dược chất qua lớp sừng để đạt nồng độ thuốc huyết tương cao Cơ chế tăng thấm: - Tương tác với lipid tế bào, dẫn đến phá hủy cấu trúc chúng tăng độ linh động - Tách lipid khỏi lớp sừng - Thay cầu nối nước - Làm lỏng tế bào sừng - Bào mỏng lớp sừng - Tăng độ tan - Tăng phân bố dược chất vào lớp sừng - Tương tác với protein tế bào làm biến tính lớp keratin Một số chất thường sử dụng: - Dung môi: nước, alcol (PG, ethanol, PEG…) - Chất diện hoạt: tween, span, natri lauryl sulfat - Các azon: N-acyl hexahydro-2-oxo-1H-azepines; N-alkylmorpholine-2,3-dion - Ester: isopropylmyristat - Alcol béo, acid béo: lauryl alcol, limolenyl alcol, acid oleic, acid lauric … - Sulfoxid: dimethylsulfoxid (DMSO) alkyl dimethylsulfoxid (alkyl – DMSO) - Các chất khác: terpen (limonene, carvone, menthol…); Lecithin, natri deoxycholat, L-amino acid, Nmethylpyrolidon 4, Lớp keo dính nhạy cảm với áp suất - Yêu cầu lớp kết dính là: Cần trì kết dính hệ trị liệu bề mặt da, đảm bảo dính chặt, bền lâu dùng lực ép ngón tay, gỡ bỏ không để lại vết bẩn đồng thời khuếch tán dược chất khơng ảnh hưởng đến kết dính - Một số chất sử dụng rộng rãi như: polyisobutylen, polyacrylat, styrene – butadiene copolymer, sáp paraffin… - Việc lựa chọn chất kết dính dựa số yếu tố công thức bào chế Đối với hệ cốt thuốc chất kết dính việc lựa chọn dựa tốc độ thấm thuốc chất tăng thấm khuếch tán qua chất gây dính - Một lớp keo dính lý tưởng tương hợp lý hóa sinh học khơng thay đổi giải phóng thuốc 5, Lớp đế: - Vai trò lớp đế bảo vệ hệ TDDS qua suốt hạn sử dụng sử dụng - Yêu cầu: có cấu trúc phiến mỏng, quan trọng tính kháng hóa học vật liệu làm thuốc - Một số vật liệu dùng làm đế: dẫn chất vinyl, polyethylene, polyester film… Sản phẩm CoTran 9701 CoTran 9702 CoTran 9706 Polyme Màng Polyurethan Ethylen vinyl acetat Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page CoTran 9720, 9722 Foam Tape 9772L Foam tape 9773 Scotchpak 9723 Scotchpak 1109 Polyethylen Polyvinyl clorid foam Polyolefin foam PE, PET laminat PE, al vapor coat, PET 6, Lớp bảo vệ lớp dính - Vai trò: bảo vệ lớp dính - u cầu: Trơ mặt học, không thấm dược chất, không thấm nước - Cấu tạo liner gồm lớp đế làm từ giấy, sợi vải nút kín lớp làm từ silicon Teflon 7, Các tá dược khác: - Các dung môi khác như: chloroform, methanol, aceton, isopropanol, dicloromethan… dùng để pha chế - Các chất hóa dẻo: dibutyl phtalat, triethylcitrat, polyethylenglycol propylenglycol dùng để tạo dẻo dai cho patch Câu 5: Nêu nhóm chất tăng thấm hay sử dụng hệ trị liệu qua da? Phân tích chế gây tăng thấm nhóm cho vài ví dụ chất cụ thể dùng? • Mục đích: làm tăng tính thấm dược chất qua lớp sừng để đạt nồng độ thuốc huyết tương cao • Một số chất thường sử dụng: - Dung môi + Các alcol: số alcol ethanol sử dụng sớm để tăng hấp thu qua da Ngồi ra, số alcol khác, isopropanol alcol benzylic Cơ chế tăng hấp thu làm tăng độ tan dược chất thân dầu, hòa tan phần chất lỏng thân dầu bề mặt da, làm tăng khả xuyên thấm qua lớp sừng + Propylenglycol: Ngoài khả làm tăng độ tan dược chất PG tác động trực tiếp đến lớp sừng làm thay tính thấm dược chất qua lớp sừng - Các ester: Isopropyl myristat Cơ chế: dung mơi thân dầu, có khả hòa tan lipid lớp sừng => thuốc dễ hấp thu - Các azon + Cơ chế tác dụng azon tương tác trực tiếp với lớp lipid nội bào, làm tăng độ loãng lớp thân dầu tổ chức nội bào, làm tăng độ lỗng lớp thân dầu tổ chức nội bào, tăng khả khuếch tán, xuyên thấm dược chất qua da + Các chất hay sử dụng gồm: N-acyl hexahydro-2-oxo-1H-azepines ; N-alkylmorpholine-2,3-dion Nồng độ sử dụng azon 1-10% Câu 6: Phương pháp bào chế hệ trị liệu qua da? Lấy ví dụ cơng thức cụ thể? Quy trình: - Bào chế bình chứa thuốc - Gắn lớp khác vào bình chứa thuốc Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page Ví dụ: Phương pháp bào chế miếng dán Bupoprion có công thức sau Bupoprion (mg/cm2) 30 Eudragit E100 (mg/cm2) 130 Triethyl citrate 13 Aceton:IPA:ethanol 50:30:20 Acid myristic/ 13 Đế CoTran polyethylene Release Liner Scotchpak - Bào chế bình chứa thuốc: Pha hỗn hợp dung mơi aceton:IPA:ethanol Hòa tan Eudragit E100 25 độ C bình kín Thêm chất hóa dẻo Triethyl citrate Thêm chất tăng thấm acid myristic Hòa tan dược chất Bupoprion - Gắn lớp Chuẩn bị đế Rót phần bình chứa thuốc chuẩn bị vào đế, để khơ qua đêm Phủ lớp dính lớp bảo vệ Scotchpak VD: • Indipamid : Dược chất • DURO-TAK adhesives: pressure-sensitive acrylic ester : chất kiểm sốt giải phóng dược chất • 4% N-dodecylazepan-2-one, 6% menthol, 3% isopropyl myristat (1 thành phần): chất tăng thấm • Ethanol : dung mơi • Silicone-coated liner (Scotchpak TM):release liner : lớp bảo vệ lớp dính • Đế Cotran TM Quy trình bào chế: - Bào chế bình chứa thuốc : Hòa tan indipamid, Dro – tak adhesives chất tăng thấm Ethanol Bốc dung môi tạo thành lớp màng mỏng - Gắn lớp đế, lớp bình chứa thuốc gắn lớp bảo vệ theo thứ tự ngược lại Câu 7: Trình bày phương pháp đánh giá chất lượng hệ trị liệu qua da? Độ dày Đo độ dày patch chứa thuốc thước đo điện tử có chia vạch đến micrometer điểm khác patch Xác đinh độ dày trung bình độ lệch chuẩn để đảm bảo độ dày đồng Độ đồng khối lượng: Tiến hành theo phương pháp chung Các nhà sản xuất thường yêu cầu độ đồng hàm lượng Hàm ẩm - Cân giữ riêng film bình hút ẩm chứa calci clorid nhiệt độ phòng 24h Cân lại film sau khoảng thời gian định đến film có khối lượng khơng đổi, - Phần trăm hàm ẩm tính theo cơng thức: % hàm ẩm = (khối lượng đầu – khối lượng cuối)/ khối lượng cuối *100% Khả hút ẩm Cân film để bình hút ẩm nhiệt độ phòng 24h Lấy film để nơi có độ ẩm tương đối 84% % hút ẩm = (khối lượng cuối – khối lượng đầu) / khối lượng đầu *100% Xác định hàm lượng dược chất Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page Cân xác phần film (khoảng 100 mg), hòa tan film 100ml dung mơi thích hợp để hòa tan hồn tồn dược chất, sau lắc dung dịch lien tục 24h, sử dụng hệ thống lắc ủ ấm Siêu âm dung dịch Sau lọc, pha lỗng cần định lượng phương pháp đo quang HPLC Thử độ đồng hàm lượng Đạt: ≥ 9/10 patch có hàm lượng 85-115% TD dễ tan Tá dược siêu rã VAI TRÒ Dễ tan nên giúp tăng tốc độ giải phóng dược chất CHẤT ĐIỂN HÌNH - sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân polydextrose… Được coi tá dược rã viên, làm cho viên nén rã nhanh, từ tăng tốc độ giải phóng hòa tan dược chất Tá dược sủi bọt đưa vào viên gồm loại tá dược: acid hữu (acid citric, acid tartaric…) muối kiềm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat…) Tá dược sủi bọt nội:chỉ có muối kiềm Tá dược rã làm cho viên rã nhanh rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất với mơi trường hòa tan, tạo điều kiện cho q trình hấp thu dược chất sau Hay dùng: - Tinh bột biến tính (Natri starch glycolat, Starch ): -Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS): -Cross-linked polyvinylpyrrolidone – Crospovidone Ngồi ra: -Alginat liên kết chéo -Gôm xanthan, gôm arabic -Sử dụng tá dược hydrogel siêu xốp -Tạo polyme VD: tạo polyme từ Acrylamid: monome -Phối hợp acrylamid, N,N′-methylene bisacrylamide (BIS), nước, Pluronic F127 (foam stabilizer), acrylic acid ammonium persulfate (APS) -Thêm tiếpN,N,N′,N′-tetramethylene diamine -Cuối natri bicarbonat Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 19 -Bào chế viên nén cimetidin với tá dược -Thử in vitro thu kết thời gian rã từ 2,8 đến phút hàm lượng thuốc giải phóng 20 phút đầu lớn 70,68% Chất tạo bọt Tá dược độn - Chất tạo bọt rắn dùng làm tá dược cho hệ cung cấp thuốc qua đường miệng Tuy nhiên, có tỷ trọng thấp tỷ lệ hòa tan nhanh, chất tạo bọt làm cải thiện độ rã tốc độ hòa tan viên nén giải phóng nhanh.=> cấu trúc nhiều lỗ xốp Casein -Đảm bảo khối lượng cần thiết viên để cải thiện tính chất lí dược chất ( tăng độ trơn chảy, độ chịu nén ) làm trình dập viên dễ dàng *Nhóm tan nước - Hiện nay, dược chất dùng liều nhỏ ngày nhiều Trong viên nén chứa dược chất này, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn định tính chất lí chế giải phóng dược chất Gowan, Jr cộng (2000) mô tả công thức tạo bọt khô dùng cho thuốc thực phẩm, bao gồm chất tạo bọt polyme (casein) Dung dịch polyme đảo trộn mạnh khơng khí chất khí khác, sau tạo khn làm khơ để hình thành bọt có tỷ trọng phù hợp Độ bền học bọt xốp khơ tăng thêm cách phối hợp đường/ carbonhydrat khác (dextrose, trehalose, maltodextrin) hay chất giữ ẩm (glycerin, propylen glycol) để giảm độ bở Bọt xốp dược chất bao phối hợp để dập thành viên - Lactose: + Dễ tan nước, vị dễ chịu, trung tính hút ẩm, dễ phối hợp với nhiều loại dược chất Có dạng: khan ngậm nước Dạng khan dễ tan hơn, trơn chảy chịu nén tốt nên dùng cho viên dập thẳng + Là đường khử nên tương kị với dược chất có nhóm amin acid amin, pyrilamin, phenylephrin HCl, salycylamid làm cho viên bị sẫm màu -Saccrose (bột đường): + Dễ tan, thường làm tá dược độn dính khơ cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm Có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước – ethanol Bột đường làm viên dễ đảm bảo độ bền học + Khó rã, dập viên dễ gây dính chày, thường kết hợp với tá dược độn khơng tan để tăng độ cứng cho viên + Một số loại bột đường dùng dập thẳng: Di-Pac, Nutab -Glucose: + Dễ tan, lactose, hay dùng cho viên hòa tan, dễ đảm bảo độ bền học cho viên có xu hướng làm viên cứng dần trình bảo quản + Trơn chảy kém, dễ hút ẩm Để cải thiện độ trơn chảy cho Glucose dùng cho viên nén dập thẳng, ngta chế tá dược Emdex, trơn chảy, chịu nén tốt háo ẩm -Sorbitol: + Dễ tan, vị dễ chịu nên hay dùng cho viên ngậm, viên nhai phối hợp với manitol Cũng dùng dập thẳng, nhiên háo ẩm nên tỉ lệ tá dược trơn phải dùng nhiều *Nhóm khơng tan nước: - Tinh bột: + Rẻ tiền, dễ kiếm + Trơn chảy, chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở dần, dễ bị nấm mốc trình bảo quản Khi dùng thường phối hợp với 30% bột đường để đảm bảo độ cho viên -Tinh bột biến tính: Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 20 + Chịu nén độ trơn chảy tốt tinh bột + Tên thương mại: Starch 1500, Lycatab, Primojel, Eragel -Cellulose vi tinh thể: + Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên rã Hay dùng viên nén dập thẳng + Tên thương mại: Avicel, Paronen, Emcocell - Bột mịn vô cơ: Dicalci phosphat, Calci carbonat, magnesi carbonat -Chống ma sát: chủ yếu ma sát viên thành cối sinh dập viên Nếu lực liên kết viên – thành cối lớn, đẩy viên khỏi cối viên dễ bị vỡ, sứt cạnh Tá dược trơn làm cho lực nén phân bố viên, giảm ma sát liên bề mặt, giúp cho việc đẩy viên khỏi cối dễ dàng Tá dược trơn - Chống dính: dập viên, tác động lực nén, viên dính vào bề mặt chày Hiện tượng dính chày thường xảy viên chứa dược chất háo ẩm, hạt chưa sấy khô, độ ẩm phòng dập viên cao chày có rãnh, có khắc chữ, logo Tá dược trơn bao bề hạt, làm giảm tiếp xúc dược chất với đầu chày, làm giảm tượng dính chày Calci stearat Magnesi stearat Glycerin Talc Aerosil PEG - Điều hòa chảy: dập viên, bột hay hạt dập viên phải chảy qua phễu, phân phối vào buồng nén Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên khó đồng khố lượng hàm lượng dược chất Trên thực tế, nhiều dược chất dùng dập viên khả trơn chảy không tốt, điều kiện độ ẩm cao - Làm mặt viên bóng đẹp: Do mịn nhẹ, tá dược trơn bám dính vào bề mặt hạt, tạo thành màng mỏng ngồi hạt làm cho hạt trơn, giảm tích điện, dễ chảy, bị dính Tá dược dính Tá dược bao Là tác nhân liên kết tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độc viên Hay dùng bao màng mỏng - Nhóm tá dược dính lỏng (dùng cho phương pháp xát hạt ướt): Ethanol, Hồ tinh bột, Dịch thể gelatin, dịch gôm arabic, PVP, Siro, dẫn chất cellulose ( methyl cellulose, natri CMC, ethyl cellulose ) - Nhóm tá dược dính thể rắn ( dùng cho viên xát hạt khô dập thẳng): bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel -Dẫn chất cellulose: HPMC, HPC (hydroxy propyl cellulose), EC (ethyl cellulose), CAP ( cellulose Acetat Phthalat), HPMCP este HPMC với acid phtalic - Shellac (nhựa cánh kiến tinh chế) - Nhựa methacrylat ( Eudragit E, Eudragit L, S) • - Tá dược đường sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose, isomalt, maltitol, lactitol, tinh bột thủy phân polydextrose… - Ưu điểm: Tan tốt nước, che giấu mùi vị dược chất (đặc biệt hữu ích bào chế viên tan miệng) - Nhược điểm: Một số chịu nén kém; dễ hút ẩm; số có tính khử => khắc phục cách tăng lượng tá dược sử dụng; khắc phục tính chịu nén cách bào chế dạng phun sấy dạng đưa hình dạng tiểu phân hình cầu nên khắc phục tính chịu nén độ trơn chảy kém; đồng thời pp bào chế dùng lực nén vừa phải Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 21 Câu 2: Nêu loại tá dược siêu rã hay sử dụng bào chế viên GPN Phân tích đặc điểm loại? Các loại tá dược siêu rã hay sử dụng là: - Tinh bột biến tính (Natri starch glycolat, Starch ): - Cellulose biến tính - Croscarmellose Sodium (CCS): - Cross-linked polyvinylpyrrolidone – Crospovidone Tên Tinh bột biến tính (Natri starch glycolat, Starch ) Cấu trúc-Tổng hợp Đặc điểm Ứng dụng Tinh bột có gắn liên kết chéo natri carboxymethyl Dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả trương nở nhanh mạnh -Dùng kỹ thuật dập thẳng xát hạt ướt -Liên kết chéo làm giảm độ tan nên polyme tạo không tan nước mà trương nở gặp nước -Ứng dụng kỹ thuật dập thẳng dập viên qua tạo hạt ướt Trong xát hạt ướt, CCS hiệu tốt với vai trò rã rã ngồi khả hút nước trương nở tận dụng tốt mà không bị giảm SSG Quy trình tổng hợp Williamson ether: +Q trình carboxymethyl hóa thực nhờ phản ứng tinh bột với natri cloroacetat mơi trường kiềm trung hòa với acid citric acid acetic +Liên kết chéo tạo nhờ phản ứng hóa học với phospho oxytriclorid natri trimetaphosphat Cellulose biến CCS hình thành từ trình liên kết chéo bên tính cellulose ether natri carboxymethyl Croscarmellose Sodium (CCS): cellulose (NaCMC) +cellulose thô ngâm vàotrong dung dịch natri hydroxid +Cellulose phản ứng với natri monocloroacetat tạo NaCMC +Sau hoàn toàn, natri monocloroacetat thừa thủy phân chậm thành acid glycolic +Acid glycolic chuyển vài nhóm natri carboxy methyl thành acid tự do, làm xúc tác cho trình liên kết chéo tạo CCS, sinh sản phẩm phụ Hầu hết sản phẩm phụ loại đến độ tinh khiết 99,5% cách đem chiết với ethanol +Do hình thái sợi xoắn độ dài khác nhau, CCS nghiền lạnh (cryogenically milled) để làm Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 22 - Kích thước phân tử nhỏ thời gian rã lâu => xét khối lượng, lượng tá dược rã đưa vào với kích thước phân tử nhỏ số lượng tiểu phân lớn, dập viên muốn nước thâm đk hết vào tiểu phân -Khi tăng lực nén không ảnh hưởng thời gian rã tạo hạt ướt để dập viên khả hút nước trương nở SSG bị giảm -Tên thương mại: Explotab, Primojel, Tablo - Cơ chế gây rã: mao dẫn, trương nở -Tên thương mại: AcDi-Sol, Nymcel ZSX, Primellose, Soluta -Cơ chế gây rã: mao dẫn, trươg nở Cross-linked polyvinylpyrro lidone – Crospovidone • • tăng độ trơn chảy => ảnh chụp hiển vi điện tử cho thấy tiểu phân CCS sợi với hình dạng thẳng, ngắn lâu, nên thường lựa chọn hạt 55-85 mcm Crospovidone polyme đồng liên kết chéo N-vinyl-2-pyrolidon -Crospovidone có khối lượng phân tử lớn liên kết chéo làm giảm độ tan => TDSR không tan +Acetylen formaldehyd phản ứng tạo butynediol +Sự hydro hóa vòng butynediol tạo thành butyrolacton +Phản ứng butyrolacton với ammoniac sinh pyrolidon sau vinyl hóa với acetylen điều kiện áp suất +Sự polyme hóa vòng vinyl pyrolidon (VP) tạo crospovidone -Crospovidone cấu trúc dạng lỗ có độ xốp thấm nước cao -Tên thương mại: Crospovidone M, Kollidon CL, Polyplasdone XL - Cơ chế gây rã: mao dẫn  Trong loại TDSR, crospovidone có hiệu loại tinh bột cellulose nước vào theo chế vi mao quản trương nở, nhiên với PVP liên kết chéo co tượng vi mao quản mà ko có trương nở nên kích thước phân tư không tăng lên Với tỷ lệ TDSR công thức viên nén, CCS làm viên rã nhanh đồng so với loại tá dược lại tinh bột có khả trương nở cao nên tăng độ nhớt => khả giải phóng dược chất kém, cellulose khả gp dược chất tốt trương nở ko mạnh tinh bột Tuy nhiên sử dụng lượng nhiều TDSR làm giảm khả giải phóng thuốc từ viên nén, tạo thành hàng rào nhớt hạt, ngăn cản hòa tan Câu 3: Trình bày pp bào chê đươc sử dụng bào chế VGPN? Có phương pháp: Mục đích pp làm tăng cấu trúc lỗ xốp - Phương pháp đổ khuôn - Phương pháp phun sấy - Phương pháp thăng hoa - Phương pháp đông khô Phương pháp đổ khuôn: - Đặc điểm Viên bào chế phương pháp đổ khuôn nén áp lực thấp, sau loại dung môi để lại cấu trúc lỗ xốp có khả rã hòa tan nhanh Thiết bị tạo viên theo phương pháp đổ khn tạo viên lớp: nhân vỏ có thành phần, mùi vị khác Viên đổ khn có độ cứng thấp khó chống chọi lại với va đập suốt q trình đóng gói vận chuyển => tá dược đổ khuôn phải chất mà đưa nhiệt độ phòng có khả đơng đặc lại, ta có nhóm, sử dụng nhóm chất khó tan nước (sáp ) làm giảm khả hòa tan DC; sử dụng nhóm chất thân nước độ cứng khó đạt làm q trình bảo quản khó khăn Quy trình: Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 23 => phối hợp DC/TD vs Dm nhào ẩm đun nóng chảy sau đem đổ khn, dùng khí nóng để sấy Phương pháp phun sấy - Đặc điểm: Là phương pháp loại bỏ dung môi để thu hạt nhỏ, thường sử dụng nhờ ưu điểm nhanh kinh tế Do dung môi bay nhanh, tạo cấu trúc xốp bột mịn, nên kỹ thuật ứng dụng nhiều để tạo viên nén rã nhanh Hệ cốt dung dịch nước chứa tá dược bay tá dược khác phun sấy thành hạt nhỏ có cấu trúc xốp Hạt đem nhào trộn với hoạt chất dập thành viên có khả rã nhanh vòng 20 giây Quy trình: Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 24 => tá dược phối hợp với dung môi đưa vào nồi phun cao áp, đưa dòng khí nóng vào làm cho dung mơi bốc để lại ngun liệu phun sấy có dạng hình cầu chứa nhiều lỗ xốp Phương pháp thăng hoa: Đặc điểm: Sử dụng tá dược dễ bay hơi(amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen, anhydrid phthalic, ure urethan) Ưu điểm: tạo viên có cấu trúc xốp, đảm bảo hòa tan nhanh viên đảm bảo đặc tính lý viên - Quy trình: Khi sấy tá dược dễ bay chuyển sang dạng khí để lại lỗ xốp Phối hợp thuốc với tá dược khác tá dược dễ bị thăng hóa, đem dập viên, sấy tá dược thăng hoa chuyển sang dạng khí tạo chỗ trống tạo lỗ xốp bên cấu trúc viên nên nước dễ thấm vào viên giúp viên rã Phương pháp đông khô: Đặc điểm: Kỹ thuật đông khô sử dụng để tạo hệ cốt giữ thuốc bên trong, cho chất lỏng thấm qua, nhờ bộc lộ phần bên bên hệ chất lỏng, nên làm tăng khả rã Wyeth Laboratories (Anh) sử dụng polypeptid, polyme / saccharid có độ tan phân tán nước cao để làm nguyên liệu tạo chất nền, cho đời hệ thuốc giải phóng nhanh RP Scherer’s Zydis cuối năm 1980 • Ưu điểm : - Được tiến hành điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế thủy phân dược chất - Tạo sản phẩm có thời gian rã nhanh (dưới 10 giây) • - Nhược điểm: Quy trình kéo dài tốn kém, phức tạp Sản phẩm mảnh mai nhạy cảm với ẩm, dễ hút ẩm bảo quản ko tốt Ngoài phương pháp nên dùng với hoạt chất khó tan nước, thuốc tan tốt có nhiệt độ đơng lạnh eutectic thấp dễ xảy tượng đông không hoàn toàn gãy vỡ viên Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 25 - Chỉ áp dụng vs chất có hàm lượng sử dụng nhỏ 40 mg Quy trình: - Cơ chế tương tự phun sấy dung môi đưa dạng rắn - Đầu tiên phối hợp tá dược vs dược chất (thường dùng tá dược khung thường sử dụng loại đường manitol, sorbitol làm cấu trúc bền vững hơn), hòa tan dung mơi, sau hạ nhiệt độ xuống để đưa dạng rắn sau điều chỉnh áp suất cho dung môi dễ bị thăng hoa, tạo bột thuốc tơi xốp - Hòa tan Dc, Td tạo khung đổ vào khoang vỉ (vs pp đổ khn), trường hợp dập viên cần cho vào bình chứa sau thu bột thuốc đem dập viên sau, đơng lạnh hỗn hợp dạng chất rắn, lúc ta điều chỉnh nhiệt độ áp suất để đông khô Câu 4: Đối với dược chất tác động ntn bào chế viên giải phóng nhanh Cho ví dụ? - Tác động lên kích thước tiểu phân: tạo kích thước micro tạo hỗn dịch nano Vd: sử dụng dòng khí nén VD1: Thay đổi dạng kết tinh Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 26  Sự khác độ tan dạng tinh thể( Crystalline), dạng vơ định hình(Amorphous IND) hệ phân tán rắn (IND-PVP) PVP chất mang, gắn tiểu phân dược chất lên chất mang hình thành hệ phân tán rắn - Phân tán thuốc chất mang: hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏng hỗn hợp eutectic VD2: Độ hòa tan viên nén chứa Nifedipin gắn vơi PEG (tạo hệ phân tán rắn) so với viên nén chứa Nifedipin nhỏ Thành phần T50% (min) T90% (min) Nifedipin 47 99 HHVL 10% nife-PEG 4000 20 58 HPTR nife- PEG 4000 (1:1) 18 47 - Chuyển dạng đa hình solvat hóa: thơng thường dạng khan hòa tan nước nhanh dạng ngậm nước - Sử dụng chất tăng độ tan (diện hoạt …) Natri lauryl Sulfat, Tween Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 27 BÀO CHẾ NANO Câu 1: Thế công nghệ Dược Nano? Có lĩnh vực ngành Dược Nano? Ưu điểm việc áp dụng công nghệ Nano bào chế Dược ? Ví dụ sản phẩm bào chế Nano? - Công nghệ Dược Nano : ứng dụng khoa học nano dược phẩm vật liệu nano hay hệ vận chuyển thuốc dạng nano, chẩn đoán, dạng phát hình ảnh, điều trị dạng nano - lĩnh vực ngành Dược Nano : Trong ngành dược, sản phẩm ứng dụng cơng nghệ nano phân thành lĩnh vực chính: thuốc tạo công nghệ nano (NanoEngineered Drugs) hệ dẫn thuốc nano (NanoCarriers) : NanoEngineered Drugs: - Các nhà khoa học dược điều khiển phân tử thuốc để tạo đặc tính vật lý mong muốn thơng qua q trình kết tinh, muối hố sử dụng phân tử nước dạng kết tinh - Nhờ phân tử thuốc trở nên bền vững mặt hố học, có nhiều ưu việt cho mục đích chế dược học, tăng sinh khả dụng tăng hiệu điều trị - Tương tự, việc thiết kế phân tử thuốc dạng nanocrystals (tinh thể nano), nanoprecipitas (kết tủa nano), nanosupensions (hỗn dịch nano) nanoparticles (tiểu phân nano) có tác dụng sau: + Tăng độ hoà tan tăng sinh khả dụng phân tử thuốc (các vật liệu dạng tinh thể nano tăng sinh khả dụng đường uống) + Phát triển dạng thuốc khác (ví dụ hỗn dịch nano dùng cho đường tiêm) + Khai thác đường dùng thuốc khác (ví dụ vận chuyển thuốc qua mũi mắt tạo nhiều tiện lợi cho bệnh nhân) - Ví dụ : Kẽm oxyd, hóa chất dạng bột trắng, thường dùng chống tác hại tia cực tím chế tạo dạng Nano trở nên suốt, dùng làm kem chống nắng, sản phẩm suốt, không trắng đục loại kem thông thường, tất nhiên tác dụng hữu hiệu NanoCarriers Hệ vận chuyển thuốc liposom - Công nghệ nano tạo hàng loạt hệ vật chất với kích thước từ vài nanomet tới 250 nanomet sử dụng để vận chuyển dược chất đến phận mong muốn thể với liều lượng thích hợp theo thời gian mong muốn, nói tóm lại đảm bảo yếu tố góp phần tạo nên tính an tồn hiệu thuốc: nơi, lúc liều - Liposomes tiểu phân nhân tạo hình cầu có kích thước nano cấu tạo từ thành phần phospholipid tự nhiên cholesterol Liposome xem hệ vận chuyển thuốc lý tưởng, Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 28 "magic bullets"(viên đạn thần diệu), có khả định vị phá huỷ mô bị bệnh mà không gây hại cho mô khoẻ mạnh Ưu điểm việc áp dụng công nghệ nano bào chế Dược : + Thuốc Nano: dạng thuốc sử dụng điều trị, chẩn đoán, kiểm soát, phát dạng kích thước nano + Cơng nghệ dược phẩm Nano đóng góp quan trọng cơng tác chuẩn đoán điều trị, tập trung điều trị cấp độ phân tử + Thời gian gần đây, công nghệ dược nano phát triển nhiều thuốc nano, nanorobot, chẩn đốn xác cao chất mang chẩn đoán điều trị, phát sinh học hay đánh dấu sinh học, tăng cường hiệu ứng hình ảnh, cơng nghệ bọc nha khoa hay diện hoạt + Cơng nghệ nano dược có ưu điểm: tăng cường tác dụng sinh học; giảm độc tính; giải phóng chậm kiểm sốt giải phóng; khả hướng đích; khả vượt qua hàng rào sinh học tính thấm màng; bảo vệ dược chất dịch sinh học; tăng độ an toàn, tăng độ nhạy khả chẩn đốn… + Ngun liệu nano cơng nghệ mô: công nghệ nano ứng dụng vật liệu thông minh, ứng dụng sửa chữa thay mô, nha khoa, tái tạo mô, sửa chữa xương, phẫu thuật thiết bị thông minh + Công nghệ nano giúp cho việc thay đổi đặc tính vật lý, hóa học sinh học dược chất/nguyên liệu + Một số hệ chuyển thuốc nano polymer nanoparticle, liposomes, dendrimer, polymeric micelles, polymer-drug liên kết, từ tạo hệ khả giải phóng chậm kiểm sốt khả giải phóng dược chất; hệ vận chuyển đa chức năng; hệ đa chức phối hợp dược chất điều trị, chẩn đốn; tính hướng đích + Các lĩnh vực ứng dụng nhiều điều trị ung thư; nha khoa; điều trị gene, tính hướng đích thuốc Ví dụ sản phẩm bào chế nano : Cách hàng chục năm, nhà khoa học tách chiết tinh chất Curcumin tiến hành thực nghiệm phát Curcumin có nhiều tác dụng bệnh ung thư Tuy nhiên, curcumin dùng đường uống lại gặp phải cản trở không tan nước, hấp thu 2-5%, nên để đạt hiệu bệnh nhân ung thư phải sử dụng liều cao, lên tới 12g-20g, tương đương 4kg nghệ tươi, bệnh nhân uống Chỉ đến curcumin sản xuất dạng nano, nâng cao sinh khả dụng gấp hàng chục lần, giúp giảm liều sử dụng nhà khoa học đánh thức tiềm Curcumin việc phòng hỗ trợ điều trị ung bướu Nano Curcumin Cumargold có kích cỡ 50-70 nanomet Theo nghiên cứu dược động học ban đầu Nano Curcumin Viện hàn lâm khoa học cơng nghệ VN sản xuất có sinh khả dụng lên tới 90-95%, đạt tiêu chuẩn chất lượng tương đương chế phẩm Nano Curcumin Mỹ Câu : Các đặc tính sản phẩm bào chế Dược Nano : Đặc tính cấu trúc - Là thơng số quan trọng dạng nano: hình dáng, kích thước, đồng Ngồi có phân bố, tỷ trọng cấu trúc không gian… - Phát triển kỹ nghệ hiển vi điện tử cho phép xác định kích thước nhỏ (nm) : SEM cho phép ghi lại hình ảnh 10nm, thơng tin liên quan độ đồng đều, kích thước, phân bố… TEM ký nghệ hiển vi số nhiên có độ phân giải cao SEM, cho phép ghi hình ảnh cấu trúc khơng gian Phân bố kích thước hạt - Được coi hệ số phân tán, số quan trọng trình thiết kế công thức bào chế hệ phân tán nano Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 29 - Đánh giá độ phân tán hệ nano, phương pháp đánh giá khúc xạ ánh sáng, đánh giá từ vài nm đến micromet Dùng phương pháp laser đánh giá kích thước tiểu phân đồng thời độ kết tập Particle Charge/ Zeta Potential Thế Zeta sử dụng đánh giá điện tích bề mặt, tham số ảnh hưởng đến độ bền hệ vi phân tán Thế zeta xác định phương pháp laser Crystalline Status (thể trạng tinh thể) Được xác định sử dụng Sự thay đổi mức lượng vật chất, Khuếch xạ X-ray, hay số phương pháp khác, mà xác định thay đổi cấu trúc vật lý hoạt chất trình hình thành tiểu phân Đánh giá độc tính: - Đơi độc tính cấp hệ nano dược tạo tăng hấp thụ nội mạc; tăng q trình oxy hóa cưỡng ép hay q trình sai lệch/thay đổi số protein/gene cấu trúc chúng Đối với độc tính trường diễn giảm với giảm bớt phân bố sinh học - Những độc tính có phương pháp đánh giá ghi nhận - Với độc tính tế bào xác định nhiều dòng tế bào khác nhau, MTT assay để xác định lượng tế bào sống Với độc tính cấp mãn tính xác định nhiều dòng động vật thực nghiệm khác Câu : Khái niệm Lyposome? Sự khác Lyposome micelle? Quy trình bào chế Lyposome phương pháp hydrat hóa màng mỏng lipid? - Khái niệm : Liposome tiểu phân hình cầu có kích thước nano, có cấu trúc gồm nhiều lớp màng lipid kép bao quanh lõi chứa hoạt chất - Sự khác Lyposome Micelle : + Liposome tiểu phân hình cầu có kích thước nano, có cấu trúc gồm nhiều lớp màng lipid kép bao quanh lõi chứa hoạt chất + Micelle nhóm phân tử nano có đầu ưa nước kỵ nước hòa tan dầu Nhóm phân tử chất diện hoạt (khác với liposome phân tử phospholipid) Khác vs liposome có nhiều lớp phospholipid kép, micelle gồm lớp phân tử diện hoạt tập trung lại - Quy trình bào chế Lyposome pp hydrat hóa màng mỏng lipid : Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 30 Ưu điểm : - Kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ thực - Áp dụng cho tất loại phospholipid - Hiệu suất liposome hóa với dược chất tan lipid tương đối cao Nhược điểm : - Thu liposome nhiều lớp có kích thước khơng đồng (từ 50-1000nm) - Khó sản xuất mẻ lớn Hiệu suất liposome hóa dược chất tan nước khơng cao (từ 5-15%) Phạm vi áp dụng : Qui mơ phòng thí nghiệm Khó triển khai qui mơ sản suất lớn Câu : Phân tích dạng bào chế nano thuốc Methotrexat : + Methotrexat : - Là thuốc chống chuyển hố, nghĩa có khả nǎng ức chế chuyển hố tế bào Do có tác dụng điều trị bệnh liên quan đến tǎng nhanh tế bào cách bất thường, ung thư vú vảy nến - Khi dùng điều trị vẩy nến đường uống gây nhiều tác dụng phụ: loét niêm mạc dày, suy tủy xương… - Dùng bơi ngồi da dược chất khó thấm qua lớp sừng - Dùng hệ mang thuốc liposome với PL phosphatidylcholine (PC) kết hợp với Oleic Acid (OA)làm tăng hiệu điều trị, giảm tác dụng phụ Quy trình : Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 31 Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 32 ... TiO2, Talc: Tạo độ bớng Nguyên tắc bào chế: Màng bao khuếch tán ( thành phần cơng thức vừa phân tích thích hợp với dạng bào chế này) Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page 11 THUỐC TÁC DỤNG... Câu 6: Phương pháp bào chế hệ trị liệu qua da? Lấy ví dụ cơng thức cụ thể? Quy trình: - Bào chế bình chứa thuốc - Gắn lớp khác vào bình chứa thuốc Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page... bào chế dạng phun sấy dạng đưa hình dạng tiểu phân hình cầu nên khắc phục tính chịu nén độ trơn chảy kém; đồng thời pp bào chế dùng lực nén vừa phải Đề cương dạng bào chế đặc biệt – Dược K2 Page