Dược lý thuốc nội khoa

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƯỢC LÝ: THUỐC ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc điều trị thiếu máu”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Đại cương; Nguyên tắc điều trị thiếu máu; Các thuốc chữa thiếu máu NỘI DUNG ĐẠI CƯƠNG 1.1 Định nghĩa thiếu máu Thiếu máu tình trạng giảm số lượng hồng cầu huyết sắc tố hematocrit mức bình thường so với người tuổi, giới khoẻ mạnh - Đối với nam giới coi th iếu máu khi: số lượng hồng cầu triệu hemoglobin 12 g/ 100 mL hematocrit 36% - Đối với nữ giới coi thiếu máu khi: số lượng hồng cầu 3,5 triệu hemoglobin 10 g/ 100 mL hematocrit 30% 1.2 Nguyên nhân thiếu máu Thiếu máu nhiều nguyên nhân : chấn thương, sau phẫu thuật, giun móc, tóc, rong kinh, trĩ, loét dày - tá tràng, tan máu người có bất thường hemoglobin, thiếu G 6PD, bệnh tự miễn, thuốc hóa chất, sốt rét tuỷ xương hoạt động không hoạt động thiếu hụt thành phần tổng hợp hemoglobin, sản xuất hồng cầu Dựa vào số nhiễm sắc kích thước hồng cầu thiếu máu xếp thành loại: - Thiếu máu nhược sắc: hồng cầu nhỏ số nhiễm sắc < - Thiếu máu đẳng sắc: hồng cầu bình thường số nhiễm sắc = - Thiếu máu ưu sắc: hồng cầu to số nhiễm sắc > NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Trong trình điều trị thiếu máu phải kết hợp điều trị nguyên nhân với dùng thuốc với điều trị triệu chứng bồi dưỡng thể - Trường hợp máu cấp với khối lượng lớn: cần phải truyền máu Trong chờ đợi máu phải truyền nước muối sinh lý Ringer lactat tìm ngun nhân, vị trí chảy máu để điều trị - Mất máu mạn tính giun tóc , móc, rong kinh, trĩ, sốt rét dùng thuốc điều trị nguyên nhân kết hợp với bổ sung sắt bồi dưỡng thể - Thiếu máu giảm sản xuất hồng cầu: dựa vào thể tích trung bình hồng cầu để dùng thuốc Hồng cầu nhỏ thể tích trung bình 70 fl Ngược lại hồng cầu gọi to thể tích trung bình > 110 fl + Trường hợp thiếu máu hồng cầu nhỏ: dùng sắt kết hợp với vitamin B6 tăng lượng protid, lipid phần ăn điều trị nguyên nhân + Thiếu máu hồng cầu to phải tìm nguyên nhân điều trị kết hợp dùng B12 acid folic + Thiếu máu tan máu: dùng phương pháp hạn chế nguyên nhân gây tan máu kết hợp với dùng acid folic CÁC THUỐC CHỮA THIẾU MÁU 3.1 Sắt 3.1.1 Vai trò nhu cầu sắt thể Cơ thể người lớn chứa khoảng - gam sắt, 1,5 - gam tồn hồng cầu, phần lại 0,5 gam chứa sắc tố (myoglobulin), số enzym xanthinoxidase, α- glycerophosphatoxidase Ở người bình thường, nhu cầu sắt hàng ngày khoảng 0,5 - mg Phụ nữ giai đoạn có kinh nguyệt có thai, cho bú nhu cầu sắt cao khoảng - mg 5- mg 24 Khi thiếu hụt sắt, thể khơng có thay đổi tạo máu, mà thay đổi chức nhiều enzym quan trọng Do vậy, bổ sung sắt biện pháp quan trọng để điều trị thiếu máu nhược sắc 3.1.2 Động học sắt thể Nguồn cung cấp sắt hàng ngày cho thể chủ yếu từ thức ăn có nguồn gốc động vật thực vật Thức ăn chứa lượng sắt mg 100 gam: gan, tim, trứng, thịt nạc, giá đậu, hoa * Ở dày: sắt từ nguồn thức ăn dạng ion Fe2+ Fe3+ Fe2+ hấp thu dễ dàng qua niêm mạc dày, ruột; Fe3+ kết hợp với albumin niêm mạc đường tiêu hóa, nên khơng hấp thu được, gây kích thích niêm mạc ống tiêu hóa Muốn hấp thu được, Fe3+ phải chuyển thành Fe2+ nhờ tác dụng acid hydrocloric dày * Tại ruột: Fe2+ gắn với albumin tế bào niêm mạc ruột apoferritin để tạo thành ferritin vào máu Apoferritin chất mang sắt, có nhiệm vụ đưa sắt vào máu xong quay trở lại niêm mạc ruột để vận chuyển tiếp sắt Khi thể thiếu sắt số lượng apoferritin tăng lên để làm tăng hấp thu sắt ngược lại Một số chất vitamin C, protein có chứa nhóm - SH làm Fe3+ chuyển thành Fe2+ dễ hấp thu Nhưng có số chất cản trở hấp thu như: phosphat, acid nucleic, acid phytic, tanin, tetracyclin * Trong máu: sắt tách từ ferritin gắn với β- globulin, chất vận chuyển sắt đặc hiệu tạo thành transferritin Dạng phức hợp sắt chuyển đến mơ tuỷ xương, có phần dạng dự trữ phần để tạo hồng cầu enzym * Ở mô: sắt vào tế bào phải thông qua transferritin receptor màng tế bào Nhờ trình nhập bào, phức hợp transferritin receptor vào tế bào giải phóng Ion sắt Sau giải phóng sắt nội bào, transferritin quay lại màng tế bào để làm nhiệm vụ vận chuyển sắt tiếp Khi thiếu hụt sắt số lượng transferritin receptor tăng giảm ferritin (giảm dự trữ sắt) ngược lại, lượng sắt thể tăng cao số lượng transferritin receptor giảm xuống tăng dạng dự trữ sắt lên (ferritin) tăng thải trừ sắt qua phân, mồ hôi nước tiểu 3.1.3 Sự thiếu hụt sắt Sự thiếu hụt sắt do: - Cung cấp không đầy đủ, gặp người có mức sống thấp - Mất cân cung cầu: phụ nữ có thai, cho bú, trẻ em lớn - Giảm hấp thu sắt đư ờng tiêu hóa: gặp người cắt phần dày, viêm ruột, thiếu apoferritin, dùng số thuốc thức ăn chứa số chất ngăn cản hấp thu sắt - Chảy máu: đường tiêu hóa (giun tóc, giun móc, trĩ), tử cung cấp mạn tính (rong kinh) 3.1.4 Chỉ định - Thiếu máu thiếu sắt nguyên nhân khác - Phụ nữ có thai, cho bú, chứng xanh lướt phụ nữ 3.1.5 Chế phẩm liều lượng Trong điều trị sắt dùng riêng rẽ phối hợp với số ion vitamin Trên lâm sàng s dùng đường uống tiêm tĩnh mạch chậm Tiêm tĩnh mạch bệnh nhân không dung nạp rối loạn hấp thu sắt theo đường uống người suy thận mạn tính kèm theo phải lọc máu Hiện có chế phẩm sắt dextran sắt sucrose dùng tiêm chậm tĩnh mạch truyền tĩnh mạch Khi dùng cần phải thử với liều thấp trước để đề phòng phản ứng phản vệ Các chế phẩm sắt thường dùng đường uống lâm sàng dạng muối sulfat, clorid, fumarat, gluconat, aminoat ascorbat - Người lớn liều trung bình -3 mg/ kg cân nặng tương đương 200 mg/ ngày - Trẻ nhỏ liều trung bình mg/ kg cân nặng/ ngày - Phụ nữ có thai cho bú liều trung bình - mg/ kg cân nặng/ ngày Trong trình điều trị cần theo dõi lượng hemoglobin Khi hemoglobulin máu trở giá trị bình thường cần tiếp tục uống thuốc tháng để tạo bão hoà dự trữ sắt 3.1.6 Tác dụng không mong muốn - Khi dùng đường uống: lợm giọng, buồn nơn, nơn, táo bón, ỉa chảy, kích ứng đường tiêu hóa - Khi dùng đường tiêm: đau chỗ tiêm , đau đầu, buồn nôn, nôn, sốt, shock kiểu phản vệ tiêm tĩnh mạch dùng cần phải tiêm tĩnh mạch chậm 3.1.7 Sự liều lượng Ngộ độc sắt liều gặp người lớn, hay gặp trẻ em Ở trẻ em liều 1- g gây tử vong Triệu chứng ngộ độc xuất sau uống nhầm 30 phút đến vài - Khi gặp ngộ độc, ngồi biện pháp điều trị tích cực điều trị triệu chứng, biện pháp loại trừ chất độc gây nôn, rửa ruột dung dịch natribicarbonat phosphat sử dụng Khi sắt máu cao 3,5 mg/ L phải dùng deferoxamin tiêm tĩnh mạch tiêm bắp dùng deferipron đường uống Hai thuốc có tác dụng tạo chelat với ion sắt 3.2 Vitamin B12 3.2.1 Nguồn gốc Vitamin B12 tên chung cobalami d: cyanocobalamin, hydroxycobalamin, methyl cobalamin - deoxyadenosylcobalamin Vitamin B12 cyanocobalamin dùng để tất cobalamid có hoạt tính người Nhưng thực tế có cobalamid: cyanocobalamin hydroxycobalamin dùng điều trị cobalamid đóng vai trò coenzym nhiều phản ứng chuyển hóa, đặc biệt tổng hợp ADN Hơn nữa, cobalamid ổn định cobalamid khác Tế bào thể không tự tổng hợp vitamin B12 Nguồn cung cấp vitamin B12 nhiều gan, thịt, cá, trứng Trong thực vật khơng có vitamin B12 3.2.2 Dựơc động học vitamin B12 Trong thức ăn vitamin B12 (yếu tố ngoại lai) dịch vị protease giải phóng khỏi liên kết với protein gắn với glycopro tein dày (yếu tố nội) Phức hợp vitamin B12 - yếu tố nội xuống ruột tác động lên receptor đặc hiệu niêm mạc hỗng tràng chuyển vào máu Trong máu vitamin B12 gắn vào β- globulin có nguồn gốc gan gọi transcobalamin II Phức hợp vitamin B12- transcobalamin nhanh chóng phân phối vào mơ đặc biệt nhu mơ gan Ngồi transcobalamin II, vitamin B12 gắn vào transcobalamin I III Phức hợp transcobalamin I - B12 dạng dự trữ vitamin B12 Gan quan dự trữ 90% lượng vitamin B12 thể (1- 10 mg) Vitamin B12 thải trừ qua phân, nước tiểu Vì có chu kỳ gan ruột, có trường hợp sau cắt dày 3- năm có biểu thiếu vitamin B12 3.2.3 Vai trò vitamin B12 Vitamin B12 chất cho methyl nên rấ t cần cho chuyển hóa acid folic để tổng hợp acid nhân giúp cho tế bào nhân lên phát triển - Chuyển homocystein thành methionin -methyltetrahydrofolic thành acid tetrahydrofolic - Chuyển L- methylmalonyl - CoA thành succinyl - CoA chuỗi ph ản ứng chuyển hóa glucid, lipid thơng qua chu trình Krebs - Duy trì nồng độ myelin bình thường neuron hệ thống thần kinh 3.2.4 Thiếu hụt vitamin B12 Nhu cầu hàng ngày vitamin B12 phụ thuộc vào tuổi, giới, tình trạng bệnh lý nằm khoảng từ 0,3- 2,6 μg Thiếu vitamin B12 do: Cung cấp khơng đầy đủ, giảm hấp thu giảm yếu tố nội, viêm ruột, cắt hỗng tràng, bệnh tụy tạng gây thiếu protease, tự sinh kháng thể chống yếu tố nội, rối loạn chu kỳ gan ruột giảm số lượng, chất lượng transcobalamin II di truyền Khi thiếu vitamin B12 gây nên thiếu máu ưu sắc hồng cầu to (thiếu máu ác tính Biermer), tổn thương neuron hệ thần kinh: phù nề, myelin Có thể gây chết neuron thần kinh tuỷ sống, vỏ não, gây rối loạn cảm giá c, vận động chi, rối loạn trí nhớ, rối loạn tâm thần Ở người cao tuổi gặp tổn thương thần kinh thiếu vitamin B12 khơng có dấu hiệu thiếu máu 3.2.5 Chỉ định chống định - Thiếu máu ưu sắc hồng cầu to Biermer - Viêm đau dây thần kin h, rối loạn tâm thần - Suy nhược thể, chậm phát triển, già yếu - Nhiễm độc, nhiễm khuẩn - Không dùng thuốc cho người dị ứng với thuốc ung thư thể khác 3.2.6 Chế phẩm cách dùng Vitamin B12 dùng dạng đơn chất kết hợp với vitamin muối kim loại để uống tiêm bắp hay tiêm da Hiện có chế phẩm dùng với hàm lượng khác cyanocobalamin hydroxycobalamin hydroxycobalamin sử dụng nhiều tồn thể lâu cyanoco balamin Chỉ định dùng dạng thuốc liều lượng dựa vào nguyên nhân tổn thương thiếu vitamin B12 gây - Thiếu hụt vitamin B 12 yếu tố nội phải dùng dạng tiêm - Trong điều trị thiếu máu, suy nhược thể cần dùng liều trung bình 100 μg/ ngày, trường hợp viêm dây thần kinh, rối loạn trí nhớ, rối loạn tâm thần phải dùng dạng tiêm liều 500, 1000, 5000 μg/ ngày 3.3 Acid folic (vitamin L1, vitamin B9) Là kết hợp pteridin, acid paraaminobenzoic acid glutamic Acid folic khơng có nhiều thịt, cá, trứng, gan, men bia mà có rau xanh, hoa Khi nấu chín thức ăn, đặc biệt rau xanh 90% acid folic bị phân hủy 3.3.1 Dược động học vai trò acid folic Acid folic thức ăn tồn d ạng folatpolyglutamat Dạng kho dự trữ folat tế bào người * Ở đường tiêu hóa, folatpolyglutamat bị thuỷ phân tạo thành folat monoglutamat bị khử để tạo thành methyltetrahydrofolat (MTHF) Nhờ hoạt tính enzym pteroyl - γ- glutamyl- carboxypeptidase niêm mạc ruột, MTHF hấp thu vào máu 10 * Trong máu, methyltetrahydrofolat vận chuyển đến mô thông qua nhập bào, MTHF vào tế bào * Trong tế bào mơ, methyltetrahydrofolat đóng vai trò chất cho methyl để ch uyển vitamin B12 thành methylcobalamin Methylcobalamin giúp chuyển homocystein thành methionin Sau methyl, methyltetrahydrofolat thành tetrahydrofolat, tham gia vào số trình chuyển hóa quan trọng như: - Chuyển serin thành glycin với tham gia vitamin B6 - Chuyển deoxyuridylat thành thymidylat để tạo ADN - thymin Ngoài ra, tetrahydrofolat tham gia vào q trình chuyển hóa histidin tổng hợp base purin * Ở gan, methyltetrahydrofolat phần tham gia chuyển hóa, phần khác đưa vào mật thải xuống tá tràng Ở tá tràng, MTHF tái hấp thu trở lại Rượu làm giải phóng MTHF từ tế bào gan vào mật làm giảm nồng độ folat máu 3.3.2 Sự thiếu hụt acid folic - Hàng ngày, người lớn cần 25 - 50 μg, phụ nữ có thai, cho bú trẻ em cần 100 - 200 μg Khi cung cấp không đầy đủ cân cung cầu số bệnh làm giảm hấp thu số thuốc kháng chuyển hóa đ iều trị ung thư, primaquin, trimethoprim, sulfonamid tan máu gây nên thiếu hụt acid folic Khi thiếu hụt acid folic gây nên thiếu máu hồng cầu to không kèm tổn thương thần kinh 3.3.3 Chỉ định - Thiếu máu hồng cầu to khơng có dấu hiệu tổn thương thần kinh - Thiếu máu tan máu 11 - Giảm bạch cầu hạt, bạch cầu hạt - Dự phòng thiếu hụt acid folic dùng số thuốc, phụ nữ có thai, cho bú 3.3.4 Chế phẩm liều lượng Acid folic bào chế dạng uống tiêm bắp tĩnh mạch có dạng đơn chất phối hợp với vitamin khác muối kim loại Liều trung bình từ - - 15 mg/ 24 3.4 Các thuốc chống thiếu máu khác Ngoài sắt, acid folic vitamin B12, vitamin B2 , vitamin B6, đồng Cobalt có tác dụng chống thiếu máu 3.5 Erythropoietin Là yếu tố điều hòa nhân lên tế bào gốc tuỷ xương, kích thích trưởng thành hồng cầu non giải phóng hồng cầu khỏi tuỷ xương vào tuần hoàn Yếu tố có cấu trúc protein gồm 165 acid amin, phân tử lượng 30400, sản xuất chủ yếu tế bào cạnh cầu thận, thứ yếu tế bào gan Trong máu người khơng thiếu máu có nồng độ erythropoietin 20 UI/L gắn vào glucose tác dụng dược lý Khi thể thiếu máu, thiếu oxy tổng hợp tiết yế u tố tăng lên gấp 100 lần so với bình thường Khi cầu thận bị viêm cấp mạn tính hay tổn thương tuỷ xương thiếu sắt, tiết erythropoietin giảm xuống rõ rệt, gây nên thiếu máu Chính lý đó, erythropoietin định chủ yếu trường hợp thiếu máu viêm thận Ngồi ra, erythropoietin dùng thiếu máu bệnh AIDS, điều trị thuốc chống ung thư, thiếu máu máu sau phẫu thuật phòng thiếu máu trẻ đẻ non trọng lượng thấp 12 - Chế phẩm liều dùng: + Epoetin alpha (Epogen; Eprex) ống tiêm chứa 2000, 3000, 4000, 5000,6000,8000, 10000 lọ chứa 40000 đơn vị, erythropoietin người tái tổ hợp nhờ kỹ thuật tái tổ hợp ADN Tiêm tĩnh mạch da 50 - 100 đơn vị/ kg thể trọng, lần tuần Ở người có suy thận mạn tính thuốc có t/2 từ -12 + Epoetin beta ( NeoRecormon ) ống tiêm chứa 500,1000, 2000, 4000 5000, 6000, 10000 lọ chứa 50000,100000 đơn vị Thuốc tiêm da tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 40-60 đơn vị /tuần tuần l iền, sau tuỳ theo đáp ứng thể mà điều chỉnh liều phù hợp Khi dùng thuốc điều trị, nên cung cấp thêm sắt nhằm giúp tuỷ xương sinh sản nhanh hồng cầu Do thuốc gây tăng thể tích máu hematocrit tăng sức cản ngoại vi, nên phải chỉnh liều cho phù hợp với bệnh nhân bị bệnh thận có cao huyết áp =====HẾT===== 13