Dược lý thuốc điều trị sốt rét

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƢỢC LÝ: THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc điều trị sốt rét”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Đại cương; Chu kỳ sinh học ký sinh trùng sốt rét; Tác dụng, Dược động học, Tác dụng không mong muốn, Áp dụng điều trị, Tương tác thuốc điều trị sốt rét; Ký sinh trùng kháng thuốc; Nguyên tắc điều trị sốt rét NỘI DUNG ĐẠI CƢƠNG Bệnh sốt rét Hypocrate mô tả cách 2000 năm, bệnh truyền nhiễm, plasmodium gây ra, plasmodium loại ký sinh trùng gây bệnh cho người mà cho súc vật Bốn loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người là: P.falciparum, P.vivax, P.malariae P.ovale Ở Việt nam, sốt rét P.falciparum chiếm khoảng 70 - 80%, P.vivax 20 - 30%, P.malariae 1- 2% P.ovale khơng có Dịch sốt rét P.falciparum thường xảy đột ngột, diễn biến nặng, tử vong cao thời gian tồn dịch ngắn Người nhiễm bệnh sốt rét theo phương thức: - Do muỗi truyền: Đây phương thức nhiễm chủ yếu quan trọng - Do truyền máu - Truyền qua rau thai Việc điều trị sốt rét gặp nhiều khó khăn ký sinh trùng sốt rét (đặc biệt P.falciparum) kháng lại nhiều thuốc chống sốt rét Hơn nữa, Việt Nam có khoảng 35 triệu người sống vùng sốt rét lưu hành (trong có 15 triệu người sống vùng sốt rét lưu hành nặng), nên muốn điều trị sốt rét có hiệu phải triệt để tuân thủ phác đồ điều trị chương trình phòng chống sốt rét quốc gia CHU KỲ SINH HỌC CỦA KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT 2.1 Chu kỳ phát triển thể ngƣời (chu kỳ sinh sản vơ tính) 2.1.1 Giai đoạn gan Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở tuyến nước bọt muỗi) chui qua mạch máu để lưu thông máu Sau 30 phút, thoa trùng vào gan để phát triển tế bào gan thành thể phân liệt (10 - 14 ngày), sau p há vỡ tế bào gan giải phóng mảnh trùng Giai đoạn gọi giai đoạn tiền hồng cầu Với P.falciparum, tất mảnh trùng vào máu phát triển Còn P.vivax P.ovale, ngồi phát triển tức thoa trùng để thành thể phân liệt, có phát triển muộn số thoa trùng khác Những thoa trùng không phát triển thành thể phân liệt mà tạo thành thể ngủ Các thể ngủ phát triển đợt thành phân liệt, vỡ giải phóng mảnh trùng vào máu gây nên nhữ ng tái phát xa (thể ngoại hồng cầu) 2.1.2 Giai đoạn máu Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu thể tư dưỡng phát triển thành phân liệt non, phân liệt già Thể phân liệt già phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng Lúc tương ứng với sốt xảy lâm sàng Hầu hết mảnh trùng quay trở lại ký sinh hồng cầu mới, số biệt hóa thành thể hữu giới, giao bào đực giao bào 2.2 Chu kỳ phát triển thể muỗi (chu kỳ sinh sản hữu tính) Giao bào đực muỗi hút vào dày phát triển thành giao tử đực cái, qua sinh sản hữu tính sinh thoa trùng Các thoa trùng đến tập trung tuyến nước bọt muỗi tiếp tục truyền bệnh cho người khác CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT THƢỜNG DÙNG 3.1 Thuốc diệt thể vô tính hồng cầu 3.1.1 Cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin) Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất amino quinolein a) Tác dụng: Cloroquin có hiệu lực cao thể vơ tính hồng cầu lồi ký sinh trùng sốt rét, tác dụng vừa phải với giao bào P.vivax, P.malariae P.ovale Không ảnh hưởng tới giao bào P.falciparum Cơ chế tác dụng: Để tồn tại, ký sinh trùng sốt rét "nuốt" hemoglobin hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn Ở đó, hemoglobin chuyển thành heme (ferriprotoporphyrin IX) sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng Heme chuyển thành sắc tố hemozoin độc nhờ enzym polymerase Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký sinh trùng Thuốc tập trung không bào thức ăn ký sinh trùng sốt rét, làm tăng pH ảnh hưởng đến q trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm amino acid cần thiết cho tồn ký sinh trùng Cloroquin gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA RNA polymerase, cản trở tổng hợp nucleoprotein ký sinh trùng sốt rét b) Dược động học: Cloroquin hấp thu nhanh gần hoàn toàn đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 90% Sau uống giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu, 50 - 65% thuốc gắn với protein huyết tương Khu ếch tán nhanh vào tổ chức Thuốc tập trung nhiều hồng cầu, gan, thận, lách phổi Ở hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường Chuyển hóa chậm gan, cho desethylcloroquin diệt plasmodium Thải trừ chậm, khoảng 50 - 60% qua nước tiểu Thời gian bán thải - ngày, có tới 12 - 14 ngày c) Tác dụng không mong muốn: Với liều điều trị, thuốc thường dung nạp tốt, gặp tác dụng khơng mong muốn: đau đầu, chóng mặt, buồn nơn, nơn, đau bụng, ỉa chảy, rối loạn thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt lưng) Uống thuốc no làm giảm tác dụng Khi dùng liều cao kéo dài thuốc gây tan máu (ở người thiếu G 6PD), giảm thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố tóc, da xạm nâu đen, hạ huyết áp d) Áp dụng điều trị: * Chỉ định: - Cloroquin dùng điều trị phòng bệnh sốt rét - Thường dùng sốt rét thể nhẹ trung bình (ở vùng ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc) không dùng sốt rét nặng có biến chứng * Điều trị dự phòng cho người vào vùng có sốt rét lưu hành - Thuốc dùng để diệt amíp gan, viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ * Chống định: - Chống định: bệnh vẩy nến, rối loạn chu yển hóa porphyrin, tiền sử động kinh bệnh tâm thần, phụ nữ có thai - Thận trọng: cần khám mắt trước dùng thuốc dài ngày theo dõi suốt trình điều trị Chú ý tới người có bệnh gan, thận, có bất thường thính giác thị giác, nghiện rượu, rối loạn máu thần kinh, thiếu hụt G 6PD * Liều lượng: Chương trình phòng chống sốt rét Việt nam dùng viên cloroquin phosphat 250 mg ≈ 150mg cloroquin base - Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat ngày Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia lần Ngày thứ 2, 3: mg cloroquin base/kg - Điều trị dự phòng; mg cloroquin base/ kg/ tuần cho người lớn trẻ em d) Tương tác thuốc: - Các thuốc kháng acid kaolin làm giảm hấp thu cloroquin, uống cloroquin sau dùng thuốc - Cimetidin làm giảm chuyển hóa thải trừ, tăng thể tích phân bố Cloroquin - Dùng cloroquin kết hợp với proguanil làm tăng tai biến loét miệng - Cloroquin làm giảm khả hấp thu ampicilin 3.1.2 Quinin Là alcaloid Quinquina, dùng điều trị sốt rét 300 năm (từ 1630) a) Tác dụng: Quinin có tác dụng nhanh, hiệu lực cao thể vơ tính hồng cầu lồi ký sinh trùng sốt rét Thuốc diệt giao bào P.vivax P.malariae hiệu lực giao bào P.falciparum Cơ chế tác dụng quinin tương tự cloroquin Ngoài tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét, quinin có số tác dụng khác - Kích ứng chỗ: uống thuốc kích ứng dày, gây buồn nôn, nôn Tiêm da đau, gây áp xe vơ khuẩn, nên tiêm bắp sâu - Tim mạch: liều cao quinin gây giãn mạch, ức chế tim, hạ huyết áp (khi tiêm tĩnh mạch nhanh) - Cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đặn tháng cuối thời kỳ có thai, tác dụng tử cung bình thường có thai b) Dược động học: Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn qua ruột, sau uống - thuốc đạt nồng độ tối đa máu, nồng độ huyết tương thường gấp lần hồng cầu Gắn với protein huyết tương khoảng 80%, qua rau thai sữa, 7% vào dịch não tủy 80% thuốc chuyển hóa qua gan thải trừ phần lớn qua thận Thời gian bán thải - 12 người bình thường - 21 người bị sốt rét c) Tác dụng không mong muốn: - Hội chứng quinin; thường g ặp nồng độ thuốc máu 10 μg/ mL với biểu hiện: đau đầu, nơn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác Phải ngừng thuốc triệu chứng tiến triển nặng - Độc với máu: thuốc gây tan máu (hay gặp người thiếu enzym G 6PD) Giảm bạch cầu, giảm prothrombin, bạch cầu hạt dấu hiệu gặp - Hạ đường huyết gặp dùng quinin với liều điều trị - Độc tính nghiêm trọng (do liều dùng lâu dài): sốt, phản ứng da (ngứa, phát ban ), rối loạn tiêu hóa , điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi ), tác dụng giống quinidin - Khi dùng liều cao quinin gây xảy thai, dị tật bẩm sinh thai nhi - Trong vài trường hợp, tiêm tĩnh mạch quinin gây viêm tĩnh mạch huyết khối d) Áp dụng điều trị * Chỉ định: - Điều trị sốt rét nặng P.falciparum sốt rét ác tính, hay dùng vùng mà P.falciparum kháng cloroquin Uống quinin sulfat kết hợp với thuốc chống sốt rét khác tetracyclin (hoặc doxycyclin), fancidar, mefloqui n artemisinin - Quinin định cho phụ nữ có thai (thay cloroquin bị kháng thuốc) Vì hiệu lực cloroquin nên quinin không dùng để điều trị đợt cấp P.vivax, P.malariae P.ovale; khơng dùng P.falciparum nhạy cảm v ới cloroquin - Phòng bệnh: có nhiều độc tính nên quinin dùng để phòng bệnh Tuy nhiên vùng P.falciparum kháng cloroquin, khơng có mefloquin doxycyclin, phòng bệnh quinin * Chống định, thận trọng: - Chống định: người nhạy cảm với thuốc, tiền sử có bệnh tai, mắt, tim mạch Không dùng quinin phối hợp với mefloquin bệnh nhân thiếu G 6PD - Thận trọng: bệnh nhân suy thận phải giảm liều thuốc * Liều lượng: - Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ trung bình): uống quinin sulfat 30 mg/ kg/ này, chia lần Một đợt điều trị ngày - Điều trị sốt rét nặng sốt rét ác tính: tiêm bắp truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, ngày Truyền tĩnh mạch: quinin hydroclo rid 10 mg/ kg (với 10 mL/ kg dịch truyền) Theo dõi đến bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp uống cho đủ liều điều trị e) Tương tác thuốc: - Các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinin - Quinin làm tăng nồng độ digoxin máu giảm độ thải thuốc - Làm tăng tác dụng warfarin thuốc chống đông máu khác dùng phối hợp - Cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin 3.1.3 Fansidar Là thuốc phối hợp sulfadoxin 500 mg pyrimet hamin 25 mg a) Tác dụng: Sulfadoxin thuộc nhóm sulfamid thải trừ chậm Thuốc có tác dụng diệt thể vơ tính hồng cầu P.falciparum, tác dụng chủ yếu với P.vivax, không ảnh hưởng tới giao bào giai đoạn gan P.falciparum P.vivax Pyrimethamin dẫn xuất diaminopyrimidin, có tác dụng chậm thể vơ tính hồng cầu bốn lồi ký sinh trùng sốt rét Thuốc 10 ức chế thể hữu tính phát triển thể muỗi nên có tác dụng ngăn chặn lan truyền sốt rét cộng đồng Sulfadoxin pyrimethamin ức chế enzym giai đoạn khác trình tổng hợp acid folic ký sinh trùng Vì vậy, phối hợp hai thuốc có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế tổng hợp acid folic, nên ký sinh trùng không tổng hợp DNA RNA b) Dược động học: Fansidar hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau uống - thuốc đạt nồng độ tối đa máu, khoảng 90% gắn với protein huyết tương Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải 170 sulfadoxin 80 - 110 pyrimethamin c) Tác dụng không mong muốn: Khi dùng Fansidar bị dị ứng với sulfamid (ngứa, mề đay ), rối loạn máu (tan máu, giảm bạch cầu hạt), rối loạn tiêu hóa, rối loạn c thận Dùng Fansidar để phòng bệnh (dài ngày) gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng ban, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì d) Áp dụng điều trị: * Chỉ định: - Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin, thường phối hợp với quinin (vì tác dụng fansidar chậm) - Dự phòng cho người vào vùng sốt rét lưu hành nặng thời gian dài Chống định, thận trọng - Chống định: dị ứng với thuốc, người bị bệnh máu, bệnh gan, thận nặng, phụ nữ có thai 11 - Thận trọng: phụ nữ cho bú, trẻ em tháng tuổi, người thiếu enzym G 6PD, địa dị ứng, hen phế quản * Liều lượng: Điều trị sốt rét: uống 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg Dự phòng sốt rét: người lớn: uống viên/ tuần viên/ tháng e) Tương tác thuốc: Sulfadoxin làm tăng tác dụng warfarin thiopenton, làm giảm hấp thu digoxin qua ống tiêu hóa 3.1.4 Mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin) Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất - quinolin methanol Cấu trúc hóa học có liên quan nhiều với quinin a) Tác dụng: Mefloquin có tác dụng mạnh thể vơ tính hồng cầu P.falciparum P.vivax không diệt giao bào P.falciparum thể gan P.vivax Mefloquin có hiệu ký sinh trùng đa kháng với thuốc sốt rét khác cloroquin, proguanil, pyrimethamin Tuy nhiên, vùng Đông Nam Á có chủng P.falciparum kháng mefloquin Hiện nay, có nhiều giả thuyết khác chế tác dụng mefloquin Tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét liên quan nhiều tới khả ức chế enzym polymerase thuốc b) Dược động học: Mefloquin hấp thu tốt qua đường uống Nồng độ tối đa huyết tương (0,2 - 1,4 μg/ mL) đạt khoảng - 12 sau uống mefloquin với liều 250 mg Gắn mạnh với protein huyết tươn g 12 (98%) Thuốc tập trung nhiều hồng cầu, phổi, gan, lympho bào thần kinh trung ương Thuốc chuyển hóa gan, chất chuyển hóa acid quinolin carboxylic khơng hoạt tính Thải trừ chủ yếu qua phân, có chu kỳ gan - ruột Thời gian bán thải khoảng 21 ngày (từ 13 đến 33 ngày) c) Tác dụng không mong muốn: Mức độ tần suất phản ứng có hại liên quan nhiều với liều dùng Tác dụng không mong muốn phổ biến chóng mặt (20%) buồn nơn (15%) - Ở liều phòng bệnh tá c dụng có hại thường nhẹ thoáng qua, bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nơn, nơn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu Ít gặp triệu chứng thần kinh tâm thần (co giật, ngủ gà, loạn tâm thần), tăng bạch cầu, tăng amino - transferase - Khi dùng liều cao (> 1000 mg) khoảng 1% bệnh nhân thấy buồn nơn, nơn, đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, loạn tâm thần cấp Ít gặp: ngứa, phát ban, rụng tóc, đau d) Áp dụng điều trị * Chỉ định: Điều trị dự phòng sốt rét P.falci parum kháng cloroquin đa kháng thuốc * Chống định, thận trọng: - Chống định: Mefloquin không sử dụng cho người có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin thuốc có cấu trúc tương tự cloroquin, quinin, quinidin, Trẻ em tháng tuổi, người suy gan suy thận nặng không dùng mefloquin 13 - Thận trọng: cẩn thận dùng cho người lái xe, vận hành máy móc nguy gây chóng mặt, rối loạn thần kinh - tâm thần xảy điều trị 2- tuần sau ngừng thuốc Trong dự phòng sốt rét mefloquin, xuất rối loạn lo âu, trầm cảm, kích động lú lẫn phải ngừng thuốc tiền triệu tác dụng phụ nghiêm trọng Không nên dùng cho trẻ em 15 kg tuổi, phụ nữ có thai tháng đầu Không dùng mefloquin lâu năm Nếu dùng lâu, phải định kỳ kiểm tra chức gan mắt (thuốc làm giảm chức gan gây tổn thương mắt) * Liều lượng: - Điều trị sốt rét: người lớn trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm lần, cách - Liều dùng tối đa người lớn 1000 mg * Phòng bệnh: Người lớn: uống viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước vào vùng có sốt rét kéo dài tuần sau khỏ i vùng sốt rét lưu hành Đối với người vào vùng sốt rét nặng thời gian ngắn: tuần đầu uống viên 250 mg ngày, uống liền ngày Sau tuần uống viên Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi e) Tương tác thuốc: - Phải thận trọng dù ng mefloquin cho người bệnh dùng thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, digitalis thuốc chống trầm cảm (có thể xảy tương tác bất lợi) 14 - Dùng mefloquin với valproic acid làm giảm nồng độ valproat huyết - Phối hợp mefloquin với quinin làm tăng độc tính thần kinh (gây co giật) tim mạch Mefloquin dùng cho người sau tiêm quinin phải cách 12 sau liều cuối quinin để tránh độc tính 3.1.5 Artemisinin dẫn xuất Artemisinin phân lập từ c ây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L họ Asteraceae Artemisinin tan nước, dùng đường uống đặt trực tràng Các dẫn xuất artesunat tan nước, uống tiêm (bắp, tĩnh mạch), artemether arteether tan dầu, c hỉ dùng tiêm bắp a) Tác dụng: Artemisinin dẫn xuất có hiệu cao điều trị sốt rét Thuốc có tác dụng diệt thể vơ tính hồng cầu lồi ký sinh trùng sốt rét, kể P.falciparum kháng cloroquin Thuốc khơng có tác dụng giai đoạn gan, thoa trùng giao bào plasmodium Artemisinin sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxid, cầu nối quan trọng tác dụng chống sốt rét thuốc Hiện nay, người ta chưa hoàn toàn hiểu rõ chế tác dụng thuốc Thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm ký sinh trùng phản ứng với hemozoin ký sinh trùng Phản ứng tạo nhiều gốc tự hữu độc phá huỷ màng ký sinh trùng 15 Một số cơng trình nghiên cứu cho thấy bệnh nhân dùng artemisini n có thời gian cắt sốt thời gian ký sinh trùng máu nhanh dùng cloroquin , quinin mefloquin Song tỷ lệ tái phát cao Artemisinin, artemether arteether có tác dụng mạnh artemisinin b) Dược động học: Artemisinin hấp thu nhanh sau uống, đạt nồng độ cao sau giờ, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách Artemisinin gắn 64% vào protein huyết tương, dihydroartemisinin 43%, artemether 76% artesunat 59% Chuyển hóa chủ yếu qua gan, cho chất chuyển hó a: deoxyartemisinin crystal- khơng hoạt tính 80% liều dùng thải qua phân nước tiểu vòng 24 Thời gian bán thải khoảng c) Tác dụng không mong muốn: Artemisinin dẫn xuất thuốc có độc tính thấp, sử dụng tương đối an tồn Các tác dụng khơng mong muốn thường nhẹ thống qua rối loạn tiêu hóa (buồn nơn, nơn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt sau uống Một vài người dùng artesunat, artemether bị ức chế nhẹ tim, chậm nhịp tim Sau đặt trực tràng, artemisinin kích thích gây đau rát, đau bụng tiêu chảy Trên súc vật, thuốc gây ức chế tuỷ xương độc với thần kinh trung ương d) Áp dụng điều trị * Chỉ định; - Là thuốc sốt rét dùng nhiều Việt nam, thường dùng điề u trị sốt rét thể nhẹ trung bình loài plasmodium 16 - Điều trị sốt rét nặng P.falciparum đa kháng thuốc sốt rét ác tính Thuốc đặc biệt hiệu sốt rét thể não * Chống định: Khơng có chống định tuyệt đối cho artemisinin cá c dẫn xuất Tuy vậy, khơng nên dùng cho phụ nữ có thai tháng đầu trừ bị sốt rét thể não sốt rét có biến chứng vùng mà P.falciparum kháng nhiều thuốc * Liều lượng: Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg ngày thứ đến ngày thứ 5: ngày 10 mg/ kg Artesunat: ngày đầu uống mg/ kg ngày thứ đến ngày thứ : ngày mg/ kg e) Tương tác thuốc: - Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin tetracyclin điều trị sốt rét - Sự phối hợp artemisinin với cloroquin pyrimethamin có tác dụng đối kháng 3.1.6 Halofantrin (Halfan) Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol a) Tác dụng: Halofantrin có hiệu lực thể vơ tính hồng cầu P.falciparum Thuốc khơng có tác dụng giai đoạn gan, thể t hoa trùng giao bào ký sinh trùng sốt rét Cơ chế tác dụng halofantrin chưa rõ, thuốc tác động cloroquin, quinin ferriprotoporphyrin IX gây tổn hại màng ký sinh trùng 17 b) Dược động học: Hấp thu qua đường tiêu hóa, thuốc đạt nồng độ tối đa máu sau uống Mỡ thức ăn làm tăng hấp thu thuốc Chất chuyển hóa N - debutyl- halofantrin có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét Thải trừ chủ yếu qua phân Thời gian bán thải từ 10 - 90 c) Tác dụng không mong muốn: Halofantrin độc, bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, ngứa, ban đỏ Tiêu chảy thường xảy ngày thứ 2, thứ sau dùng thuốc liên quan tới liều dùng Ảnh hưởng thuốc tim p hụ thuộc vào liều: liều điều trị, kéo dài khoảng QT PR, dùng liều cao halofantrin gây loạn nhịp thất d) Áp dụng điều trị * Chỉ định: Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin đa kháng thuốc * Chống định, thận trọng : halofantrin khơng dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho bú, người có tiền sử bệnh tim mạch, người dùng mefloquin trước - tuần Không phối hợp halofantrin với thuốc có độc tính tim mạch Khơng sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét * Liều lượng: viên nén 250 mg Người lớn trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm lần, cách 18 e) Tương tác thuốc: Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại vòng, dẫn xuất phenothiazi n, thuốc chống loạn nhịp tim (aminodaron, quinidin, procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, làm tăng độc tính tim 3.2 Thuốc diệt giao bào: primaquin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất amino - quinolein 3.2.1 Tác dụng Thuốc có tác dụng tốt thể ngoại hồng cầu ban đầu gan P.falciparum thể ngoại hồng cầu muộn (thể ngủ, thể phân liệt) P.vivax P.ovale, tránh tái phát Primaquin diệt giao bào loài plasmodium máu người bệnh nên có tác dụng chống lây lan Cơ chế tác dụng primaquin chưa rõ ràng Có thể chất trung gian primaquin (quinolin- quinin) tác động chất oxy hóa, gây tan máu methemoglobin 3.2.2 Dược động học Primaquin hấp thu nhanh, sau uống 1-2 thuốc đạt nồng độ tối đa máu, phân phối dễ vào tổ chức Chuyển hóa hoàn toàn gan Thải trừ nhanh qua nước tiểu sau 24 Thời gian bán thải - Carboxyprimaquin (chất chuyển hóa primaquin) có nồng độ huyết tương cao nhiều so với chất mẹ tích lũy thải trừ chậm (thời gian bán thải 22 - 30 giờ) 19 3.2.3 Tác dụng không mong muốn Với liều điều trị thuốc dung nạp tốt, bệnh nhân bị đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu uống primaquin lúc đ ói Với liều cao gây buồn nôn nôn Hiếm gặp triệu chứng nặng tăng huyết áp, loạn nhịp tim, bạch cầu hạt Độc tính thường gặp primaquin ức chế tuỷ xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp người thiếu G 6PD) methemoglobi n (hay xảy người thiếu NADH bẩm sinh) 3.2.4 Áp dụng điều trị Chỉ định: điều trị sốt rét P.vivax P.ovale, thường dùng phối hợp với thuốc diệt thể vơ tính hồng cầu * Điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền ký sinh trùng sốt rét, đặ c biệt P.falciparum kháng cloroquin * Chống định: Khơng dùng primaquin cho người có bệnh tuỷ xương, bệnh gan, tiền sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em tuổi Trong trình điều trị, phải ngừng thuốc có dấu hiệu tan máu methemoglobin * Liều lượng: Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày Điều trị sốt rét P.vivax P.ovale: uống ngày liền để tránh tái phát Diệt giao bào P.falciparum: uống ngày 3.2.5 Tương tác thuốc Primaquin làm tăng thời gian bán t hải antipyrin dùng phối hợp 20 KÝ SINH TRÙNG KHÁNG THUỐC Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc vấn đề nghiêm trọng Trong thập kỷ gần có gia tăng nhanh chóng lan rộng ký sinh trùng P.falciparum kháng lại thuốc sốt rét có, chủ yếu sử dụng cho phòng bệnh, từ điều trị không phác đồ, dùng không đủ liều 4.1 Định nghĩa Theo WHO, kháng thuốc “khả chủng ký sinh trùng sống sót phát triển bệnh nhân điều trị hấp thu lượng thuốc, xác máu bệnh nhân có nồng độ thuốc mà trước ngăn cản diệt ký sinh trùng số rét đó” Sự kháng tương đối (với liều lượng cao mà vật chủ dung nạp diệt ký sinh trùng) kháng hoàn toàn (với liều lượng tối đa mà vật chủ dung nạp không tác động vào ký sinh trùng) Kháng thuốc sốt rét chia làm hai nhóm: - Đề kháng tự nhiên: Ký sinh trùng có tính kháng từ trước tiếp xúc với thuốc, gen ký sinh trùng biến dị tự nhiên, tính kháng thuốc di truyền qua trung gian nhiễm sắc thể Ký sinh trùng kháng chéo P.falciparum kháng cloroquin kháng với amodiaquin - Đề kháng mắc phải: Ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc, sau thời gian tiếp xúc, trở thành không nhạy cảm nữa, đột biến nhiễm sắc thể, tiếp nhận gen đề kháng từ bên qua plasmid transposon (gen nhẩy) ký sinh trùng 4.2 Cơ chế kháng thuốc Cho đến chưa có giải thích hồn tồn sáng tỏ chế kháng thuốc ký sinh trùng sốt rét, có số giả thuyết sau: 21 4.2.1 Ký sinh trùng kháng cloroquin - Do FPIX có lực yếu với cloroquin, nên cloroquin không tạo phức “FPIX - cloroquin”, thuốc khơng hủy màng diệt ký sinh trùng - Ở chủng ký sinh trùng kháng cloroquin “protein gắn heme” (hemin binding-protein), tăng số lượng lực với FPIX, protein cạnh tranh với cloroquin để tạo phức với FPIX, làm tác dụng cloroquin - P.falciparum có gen mă hóa chất v ận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi drug resistant) Pfmdr Pfmdr 2, gen làm tăng vận chuyển P -glycoprotein mức màng gây tăng thải trừ cloroquin Pfmdr có chủng ký sinh trùng kháng với mefloquin, halofantrin không tăn g chủng ký sinh trùng kháng cloroquin 4.2.2 Ký sinh trùng kháng fansidar Giống chế vi khuẩn kháng bactrim - Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthetase - Giảm tính thấm với sulfonamid pyrimethamin NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT - Điều trị sớm: điều trị sớm tốt, sau triệu chứng bệnh xuất (trẻ em vòng 12 giờ, người lớn vòng 24 giờ) - Điều trị thuốc, đủ liều, đủ thời gian (theo phác đồ) Phải đảm bảo bệnh nhân uống uống đủ liều thuốc cần thiết - Theo dõi chặt chẽ kết điều trị để có biện pháp xử lý kịp thời thích hợp =====HẾT===== 22