Dược lý thuốc chữa động kinh

BÀI GIẢNG CHUYÊN ĐỀ: DƢỢC LÝ: THUỐC CHỮA ĐỘNG KINH MỤC TIÊU CHUYÊN ĐỀ: Sau học xong chuyên đề “Dược lý: Thuốc chữa động kinh”, người học nắm kiến thức có liên quan như: Phân loại động kinh; Cách tác dụng thuốc chữa động kinh; Các thuốc chính; Những vấn đề sử dụng thuốc NỘI DUNG ĐẠI CƢƠNG Thuốc chữa động kinh thuốc có khả loại trừ làm giảm tần số, mức độ trầm trọng động kinh, triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh, mà không gây ngủ Thuốc mê thuốc ngủ có tác dụng chống co giật, tác dụng xuất sau người bệnh ngủ Thuốc chống động kinh không nghĩa với thuốc chống co giật 1.1 Phân loại động kinh Các động kinh xuất phát từ vỏ não phân loại thành: - Cơn động kinh cục bộ: ổ vỏ não tuỳ theo vùng chức phận mà thể triệu chứng Thí dụ, vị trí tổn thương vùng vỏ não vận động, có triệu chứng giật rung phần thể vùng vỏ não kiểm tra Trong loại phân ra: + Cơn cục đơn giản, bệnh nhân ý thức kéo dài khoảng 30 60 giây + Cơn cục phức hợp, có kèm theo ý thức, kéo dài khoảng 30 giây đến phút - Cơn động kinh toàn thể: ngày từ đầu lan rộng toàn bán cầu đại não Có thể gặp: + Khơng có co giật: ý thức khoảng 30 giây lúc làm việc (động kinh nhỏ - petit mal) + Cơn giật rung cơ: co thắt bất ngờ, ngắn (khoảng 30 giây) giới hạn chi, vùng, toàn thể + Cơn co cứng - giật rung toàn thể (động kinh lớn - grand mal) 1.2 Cách tác dụng thuốc chữa động kinh Các thuốc chữa động kinh tác động theo ba chế sau: - Làm tăng dẫn truyền ức chế hệ GABA – ergic - Làm giảm dẫn truyền kích thích, thường hệ glutamatergic - Làm thay đổi dẫn truyền ion qua màng nơron tác động kênh Na+ phụ thuộc điện thế, kênh Ca++ typ T Vì chế bệnh sinh động kinh chưa hoàn toàn biết rõ thuốc chữa động kinh ức chế triệu chứng bệnh khơng dự phòng điều trị bệnh Thuốc phải sử dụng lâu dài, dễ có nhiều tác dụng khơng mong muốn Do cần giám sát nghiêm ngặt CÁC THUỐC CHÍNH Sau trình bày thuốc có danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam lần thứ (2005) 2.1 Dẫn xuất hydantoin: Diphenylhydantoin (Phenytoin, Dilantin) Diphenylhydantoin thuốc có tác dụng t ốt chữa thể động kinh, trừ động kinh thể khơng có co giật 2.1.1 Tác dụng chế Phenytoin có tác dụng chống động kinh khơng gây ức chế tồn hệ thần kinh trung ương Liều độc gây kích thích Tác dụng co giật động kinh giống phenobarbital, không gây an thần ngủ Phenytoin có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh tim, làm giảm luồng Na+ hiệu hoạt động khử cực chất hóa học (ức chế kênh Na+ cảm ứng với điện thế) 2.1.2 Dược động học Phenytoin acid yếu, có pKa = 8,3 tan nước Hấp thu qua đường tiêu hóa chậm đơi khơng hồn tồn Nồng độ tối đa máu uống từ - 12 Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ thần kinh trung ương tương đương nồng độ huyết tương Phần lớn chuyển hóa gan thải trừ qua thận dạng liên hợp, 5% dạng khơng chuyển hóa Thời gian bán thải từ -24 2.1.3 Tác dụng không mong muốn - Da niêm mạc: viêm lợi sản, mẩn da, lupus ban đỏ - Máu: thiếu máu hồng cầu to thiếu acid folic (do thuốc phong tỏa hấp thu acid folic ruột), giảm bạch cầu - Tiêu hóa: nơn, đau bụng cấp - Thần kinh-tâm thần: liên quan đến nồng độ thuốc máu: ≤ 20 μg/ml có tác dụng điều trị = 30 μg/ml làm rung giật nhãn cầu = 40 μg/ml gây phối hợp động tác > 40 μg/ml gây rối loạn tâm thần - Xương: còi xương mềm xương, rối loạn chuyển hóa vitamin D, phối hợp với phenobarbital 2.1.4 Tương tác thuốc Cloramphenicol, dicumaro l, isoniazid, cimetidin làm tăng nồng độ phenytoin huyết tương làm giảm chuyển hóa Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin huyết tương Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoi n vị trí gắn vào protein huyết tương 2.1.5 Áp dụng điều trị Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30 -100mg; ống tiêm 50mg/ml Liều đầu 3-5mg/kg (300mg/ngày) Theo dõi nồng độ thuốc máu, đạt nồng độ có tác dụng, nghỉ tuần Liều cao 30 0mg/ngày khoảng cách đợt điều trị tuần Có thể dùng liều lần/ngày Phenytoin tiêm tĩnh mạch không vượt 50mg/phút, pha lỗng NaCl 0,9% thuốc có pH base, kích thích Khơng tiêm bắp, gây tổn thương tổ chức 2.2 Phenobarbital (Gardenal, Luminal) Phenobarbital thuộc nhóm barbiturat, thuốc dùng điều trị động kinh (1912) Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống co giật động kinh với liều chưa gây an thần ngủ Thuốc giới hạn lan truyền co giật nâng ngưỡng kích thích gây co giật Phenobarbital pentobarbital tác dụng receptor GABA -A làm tăng trình ức chế Ngồi chẹn kênh Ca++ trước xinap nên làm giảm giải ph óng chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt glutamat nên làm giảm mạnh q trình kích thích thần kinh trung ương Vì độc giá rẻ nên tương đối dùng rộng rãi, có nhược điểm gây an thần, ngủ gà có xu hướng làm rối loạn hành vi trẻ em nên cần thận trọng Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - mg/kg) Không ngừng thuốc đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục 2.3 Dẫn xuất Iminostilben: Carbamazepin 2.3.1 Tác dụng chế Tuy động vật thực nghiệm người, carbamazepin có nhiều điểm giống phenytoin, nhưng: - Tác dụng chống co giật gây pentylentretazol lại mạnh - Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể trường hợp lithium khơng tác dụng - Có tác dụng chống niệ u làm giảm nồng độ ADH huyết tương Các chế chưa rõ Các dẫn xuất iminostilben ức chế kênh Na+ phenytoin 2.3.2 Dược động học Carbamazepin hấp thu chậm qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa máu đạt sau - giữ tới 24 Gắn vào protein huyết tương 75% phân phối vào mô Nồng độ dịch não tuỷ tương đương với dạng tự huyết tương Bị chuyển hóa gan, cho 10 - 11 epoxid hoạt tính Dưới 3% thải qua thận dạng không đổi Thời gian bán thải từ 10 đến 20 Dùng với phenobarbital phenytoin, thời gian bán thải giảm -10 2.3.3 Tác dụng khơng mong muốn - Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, động tác, buồn nơn, nơn - Ngồi ra, gặp: rối loạn tạo máu, t ổn thương nặng da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim Vì vậy, trình điều trị cần kiểm tra chức phận - Phản ứng dị ứng 2.3.4 Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: + Cơn động kinh thể tâm thần vận động + Cơn co giật cứng giật run g cục toàn thân + Tác dụng giảm đau đặc hiệu viêm dây thần kinh tam thoa - Chế phẩm: Carbamazepin (Tegretol) viên nén 100 -200mg Liều đầu 200mg x2 lần/ngày Tăng dần liều tới 600 -1200mg Trẻ em 20 -30mg/kg Nên chia liều hàng ngày làm – lần để giữ nồng độ định máu 2.4 Acid valproic 2.4.1 Tác dụng dược lý chế - Tác dụng loại động kinh - Rất tác dụng an thần tác dụng phụ - Các giả thiết cho valproat ức chế kênh Na + nhạy cảm với điện (MacDonald, 1988) làm tăng tích luỹ GABA (Luwscher, 1985) Những tác dụng giống với tác dụng phenytoin carbamazepin Ngồi làm giảm dòng Ca++ qua kênh 2.4.2 Dược động học Hấp thu nhanh hồn tồn qua tiêu hóa Nồng độ tối đa tr ong huyết tương đạt sau - Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ dịch não tuỷ tương đương huyết tương Hầu hoàn tồn bị chuyển hóa gan, có chất chuyển hóa -propyl-2-pentanoic acid hoạt tính chất mẹ Thời gian bán thải 15 2.4.3 Tác dụng khơng mong muốn - Khoảng 16% có triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị - Khi dùng liều cao -30 mg/kg gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an thần, run, hói, giảm prothrombin 2.4.4 Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: động kinh loại, đặc biệt thể khơng có co giật - Chế phẩm: Acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250mg; sirơ 5ml có 250mg hoạt chất Liều đầu 15mg/kg, tăng dần hàng tuần - 10mg/kg 60mg/kg Nồng độ điều trị máu từ 30 đến 100μg/ml NHỮNG VẤN ĐỀ TRONG SỬ DỤNG THUỐC 3.1 Nguyên tắc dùng thuốc - Chỉ dùng thuốc có chẩn đốn lâm sàng chắn - Lúc đầu dùng thuốc - Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với - Không ngừng thuốc đột ngột - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống hàng ngày, không quên - Cấm uống rượu trình dùng thuốc - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu điều trị: + Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin + Hai ba tuần với phenobarbital, phenytoin + Vài tuần với valproic acid - Hiểu rõ tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn thuốc để theo dõi kịp thời - Nếu có thể, kiểm tra nồng độ thuốc máu cần 3.2 Điều trị động kinh thai nghén Tỷ lệ thai nhi có dị dạng tử vong người mẹ có động kinh điều trị cao người bình thường - lần Các động kinh thường tăng lên có thai, nồng độ thuốc huyết tương giảm Khi có thai khơng ngừng thuốc, nhiên, tuỳ theo trường hợp, giảm liều, tháng đầu Trẻ đẻ người mẹ điều trị phenobarbital, primidon phenytoin gặp tai biến chảy máu thiếu vitamin K, cần bổ sung dự phòng trước vitamin K Thuốc chống động kinh ngày đa dạng phong phú, việc lựa chọn thuốc điều trị cho phù hợp với tình trạng bệnh, khả kinh tế bệnh nhân tác dụng phụ quan trọng để bệnh nhân điều trị lâu dài thuốc có hội phục hồi khả lao động học tập  Phenobarbital (gardenal) Đây thuốc ngủ nhóm barbituric có tác dụng điều trị động kinh lớn động kinh cục Tuy nhiên, liều độc thuốc gần với liều điều trị, dễ gây tai nạn điều trị, gây tử vong cho bệnh nhân Hơn nữa, hiệu thuốc không cao, tác dụng phụ nhiều nguyên nhân khiến bác sĩ hạn chế sử dụng thuốc Tác dụng phụ "đáng sợ" gardenal làm giảm trí tuệ bệnh nhân sau thời gian dài dùng thuốc Các nghiên cứu gần rằng, bệnh nhân 10 dùng gardenal để điều trị động kinh có số IQ thấp, chuyển sang điều trị động kinh thuốc khác valproat, carbamazepin IQ tăng lên thêm 15 - 20 điểm trở mức bình thường Như thuốc gardenal khiến bệnh nhân "đần độn" nhiều bệnh động kinh, thuốc thủ phạm gây khả lao động cho bệnh nhân Tiếc thay, nhiều lý khác nhau, đến gardenal dùng phổ biến lâm sàng để điều trị bệnh động kinh  Phenytoin (sodanton) Thuốc có hiệu điều trị động kinh cục bộ, động kinh lớn tốt gardenal Nhưng thuốc có nhiều tác dụng phụ Tác dụng phụ hay gặp ham muốn tình dục nữ liệt dương nam sau thời gian dài điều trị Ngồi ra, gardenal, thuốc gây giảm trí tuệ rõ rệt bệnh nhân, dần khiến họ trở thành "đần độn", ngày thuốc sử dụng lâm sàng  Valproat (depakin, encorat) Đây thuốc chống động kinh có hiệu tốt đa số bệnh nhân động kinh cục bộ, lớn, bé hay lựa chọn sử dụng lâm sàng Thuốc tác dụng phụ, khơng gây giảm trí tuệ bệnh nhân động kinh Mặt khác, thuốc có tác dụng chỉnh khí sắc, có hiệu điều trị rối loạn cảm xúc bệnh nhân động kinh Tác dụng phụ đáng lưu ý gây dị tật đốt sống cổ cho thai nhi người mẹ động kinh điều trị valproat Vì thế, người ta khuyến cáo không nên sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai, tháng đầu Nếu bắt buộc phải dùng phải giảm liều tối đa (khơng 400mg/ngày) Thuốc đóng viên 200mg, 300mg, 500mg Liều trung bình 800mg/ngày, chia làm lần (sáng 400mg, tối 400mg) 11  Carbamazepin (tegretol) Đây thuốc chống động kinh tốt cho động kinh cục bộ, động kinh lớn, khơng có tác dụng cho động kinh bé Ngồi ra, thuốc dùng để điều trị đau dây thần kinh số V, rối loạn cảm xúc lưỡng cực, đái tháo nhạt Tuy nhiên, thuốc hay gây dị ứng chậm (xuất 10-15 ngày sau bắt đầu dùng thuốc), tình trạng dị ứng thường nặng nề Để tránh dị ứng, người ta cần tăng liều thuốc từ từ, tuần đầu dùng 400mg/ngày Nếu thấy dị ứng thuốc ngừng thuốc dùng corticoid để điều trị dị ứng Do dùng liều thấp nên dị ứng không nặng nề Sau tuần, khơng có dị ứng tăng liều đến liều đủ đáp ứng điều trị (thường 800mg/ngày)  Oxcarbazepin (oxetol) Đây thuốc chống động kinh mới, có hiệu cao với động kinh cục bộ, động kinh lớn So với carbamazepin thuốc gây dị ứng, hiệu cao hẳn Ngồi ra, thuốc dùng để điều trị rối loạn cảm xúc lưỡng cực, đau dây thần kinh số V Thuốc đóng viên 150mg 300mg, ngày dùng từ 600mg đến 1.200mg, chia làm lần (sáng, tối) Thuốc khơng ảnh hưởng đến trí tuệ bệnh nhân  Toprimac (topamax) Đây thuốc chống động kinh mới, có tác dụng cục bộ, lớn, bé Thuốc có tác dụng bệnh nhân động kinh điều trị thuốc chống động kinh khác thất bại Thuốc khơng ảnh hưởng đến trí tuệ bệnh nhân Đóng viên 25mg 50mg Liều dùng 100mg-200mg/ngày, chia làm lần sáng tối 12  Lamotrigin (lamotor) Đây thuốc chống động kinh có hiệu tốt cục bộ, lớn kể các trường hợp động kinh kháng trị Thuốc không ảnh hưởng đến trí tuệ bệnh nhân Thuốc đóng viên 25 50mg, ngày dùng 200mg400mg, chia làm lần sáng tối  Levetiracetam (keppra) Thuốc chống động kinh mới, có tác dụng điều trị trường hợp động kinh cục lớn, kể trường hợp kháng điều trị Thuốc khơng ảnh hưởng đến trí tuệ bệnh nhân Thuốc đóng viên 500mg, ngày dùng trung bình 1.000mg, chia làm lần (sáng tối) Nói chung, bệnh nhân động kinh cần điều trị lâu dài, dùng thuốc phối hợp 2-3 loại thuốc chống động kinh với để tăng hiệu điều trị Bệnh nhân cần phải khám làm điện não kiểm tra định kỳ để điều chỉnh thuốc hợp lý xác =====HẾT===== 13