Đánh giá kết quả điều trị vô sinh nam do tinh trùng ít, yếu và dị dạng bằng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia

DANH MỤCCÁCCHỮ CÁI VIẾT TẮT ACTH : Adrenocorticotropic hormone Hormone kích vỏ thượng thận ADN : Deoxyribonucleic acid AMH : Anti-Müllerian hormone Hormon kháng ống Muller ART : Assist

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRỊNH THỊ THÚY

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH NAM DO TINH TRÙNG ÍT, YẾU VÀ DỊ DẠNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP TIÊM TINH TRÙNG VÀO BÀO TƯƠNG NOÃN TẠI TRUNG TÂM HỖ

TRỢ SINH SẢN QUỐC GIA

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRỊNH THỊ THÚY

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÔ SINH NAM DO TINH TRÙNG ÍT, YẾU VÀ DỊ DẠNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP TIÊM TINH TRÙNG VÀO BÀO TƯƠNG NOÃN TẠI TRUNG TÂM HỖ

TRỢ SINH SẢN QUỐC GIA

LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp Với lòng biết

ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Phụ Sản – Trường Đại Học

Y Hà Nội

Ban giám đốc bệnh viện, tập thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Ban giám đốc, tập thể cán bộ Trung tâm Hỗ trợ Sinh sản Quốc gia

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu Tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:

Tiến sỹ Hồ Sỹ Hùng, Phó Giám Đốc Trung Tâm Hỗ Trợ Sinh Sản, Bộ môn Phụ Sản trường Đại Học Y Hà Nội, người thầy kính yêu đã dìu dắt, giúp

đỡ, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học thông qua đề cương, hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu, hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y khoa Tập thể cán bộ nhân viên bộ môn Phụ sản – trường Đại học Y Dược Thái Bình đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu luận văn Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2017

Trịnh Thị Thúy

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trịnh Thị Thúy, học viên lớp Cao học khóa XXIV, Trường Đại

học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Hồ Sỹ Hùng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 19 tháng 08 năm 2017

Người viết cam đoan

Trịnh Thị Thúy

DANH MỤCCÁCCHỮ CÁI VIẾT TẮT

ACTH : Adrenocorticotropic hormone (Hormone kích vỏ thượng thận)

ADN : Deoxyribonucleic acid

AMH : Anti-Müllerian hormone (Hormon kháng ống Muller)

ART : Assisted Reproductive Technologies

(các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản)

CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy)

EAU :European Association of Urology(hiệp hội tiết niệu châu Âu)

ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology

(Hiệp hội Sinh sản người và phôi học châu Âu)

E2 : Estradiol

FSH : Follicle-Stimulating Hormone (Hormon kích thích nang noãn)

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon (Hormon giải phóng)

hCG : Human Chorionic Gonadotropin (Hormon rau thai người)

HIV : Human immunodeficiency virus

ICSI : Intra Cytoplasmic Sperm Injection

(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)

IVF : In Vitro Fertilisation (Thụ tinh trong ống nghiệm)

IU : International Unit (Đơn vị quốc tế)

KRNN : Không rõ nguyên nhân

KTBT : Kích thích buồng trứng

LH : Luteinizing Hormon (Hormon hoàng thể hóa)

NST : Nhiễm sắc thể

OAT : Oligo-astheno-teratozoospermia

(thiểu, nhược năng, dị dạng tinh trùng)

OR : Odd Ratio (Tỷ suất chênh)

PLCζ : Phospholipase C zeta

PZD : Partial Zona Dissection (Tách một phần màng trong suốt)

PR : Progressive (di động tiến tới)

NP : Non - Progressive (di động không tiến tới)

SUZI : Subzonal Sperm Injection (Tiêm tinh trùng vào dưới màng zona)

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

TTTON : Thụ tinh trong ống nghiệm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Một số khái niệm về vô sinh và vô sinh nam giới 3

1.2 Giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam 4

1.2.1 Đặc điểm giải phẫu cơ quan sinh dục nam 4

1.2.2 Sinh lý quá trình sinh tinh 5

1.2.3 Những hormon có ảnh hưởng tới cơ quan sinh dục nam 8 1.3 Tình hình nghiên cứu vô sinh, vô sinh nam trên thế giới và Việt Nam 8

1.3.1 Tình hình vô sinh và vô sinh nam trên thế giới 8

1.3.2 Tình hình vô sinh và vô sinh nam ở Việt Nam 9

1.4 Nguyên nhân vô sinh nam và hội chứng Oligo-Asteno-Teratozoospermia 10 1.4.1 Nguyên nhân vô sinh nam 10

1.4.2 Hội chứng Oligo-astheno-teratozoospermia 16

1.5 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 19

1.5.1 Chỉ định tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 20

1.5.2 Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 20

1.5.3 Kiểm tra thụ tinh sau làm ICSI, chuyển phôi và theo dõi 21

1.6 Một số yếu tố ảnh hưởng đến phương pháp ICSI 21

1.6.1 Ảnh hưởng của số lượng, chất lượng tinh trùng 22

1.6.2 Nguyên nhân vô sinh 23

1.6.3 Tuổi của người vợ 24

1.6.4 Chất lượng noãn 24

1.6.5 Số lượng phôi chuyển 25

1.6.6 Cách chuyển phôi 25

1.6.7 Một số yếu tố khác 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 27

2.4 Thiết kế và quy trình nghiên cứu 27

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.4.2 Quy trình nghiên cứu 28

2.5 Biến số và chỉ số nghiên cứu 29

2.6 Kỹ thuật và công cụ trong nghiên cứu 30

2.6.1 Xét nghiệm tinh dịch đồ 30

2.6.2 Các tiêu chuẩn liên quan đến nghiên cứu 30

2.6.3 Quy trình lọc rửa tinh trùng 31

2.6.4 Thụ tinh trong ống nghiệm bằng phương pháp ICSI 31

2.7 Phân tích và xử lý số liệu 33

2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 33

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 34

3.1.1 Đặc điểm người chồng 34

3.1.2 Đặc điểm người vợ của đối tượng nghiên cứu 38

3.1.3 Đặc điểm kích thích buồng trứng 39

3.2 Kết quả điều trị hội chứng OAT bằng phương pháp IVF/ICSI 40

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả ICSI 42

3.3.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả ICSI 42

3.3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả chuyển phôi 47

3.3.3 Liên quan của một số yếu tố đến tỷ lệ có thai 50

3.3.4 Liên quan của một số yếu tố đến tỷ lệ thai ngừng phát triển 52

Chương 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Bàn luận đặc điểm các cặp vợ chồng vô sinh do chồng bị hội chứng OAT 59

4.1.1 Đặc điểm người chồng vô sinh bị hội chứng OAT 59

4.1.2 Một số đặc điểm về người vợ của bệnh nhân OAT 64

4.2 Bàn luận về kết quả điều trị hội chứng OAT bằng phương pháp IVF/ICSI 67

4.2.1 Số noãn thụ tinh và tỷ lệ thụ tinh 67

4.2.2 Số phôi tạo thành, tỷ lệ tạo phôi và tỷ lệ phôi tốt 68

4.2.3 Số phôi chuyển, tỷ lệ làm tổ 68

4.3 Bàn luận về một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị hội chứng OAT bằng phương pháp IVF/ICSI 72

4.3.1 Phác đồ kích thích buồng trứng 72

4.3.2 Ảnh hưởng của mật độ tinh trùng 73

4.3.3 Ảnh hưởng của tổng số tinh trùng 75

4.3.4 Ảnh hưởng của khả năng di động của tinh trùng 77

4.3.5 Ảnh hưởng của hình thái tinh trùng 78

4.3.6 Liên quan giữa chất lượng phôi chuyển và tỷ lệ có thai 80

KẾT LUẬN 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Tuổi của người chồng 34

Bảng 3.2 Thời gian vô sinh của đối tượng nghiên cứu 34

Bảng 3.3 Thể tích tinh dịch 35

Bảng 3.4 Mật độ tinh trùng 36

Bảng 3.5 Tổng số tinh trùng 36

Bảng 3.6 Tỷ lệ tinh trùng di động tiến tới 37

Bảng 3.7 Tỷ lệ tinh trùng hình thái bình thường 37

Bảng 3.8 Tuổi của người vợ 38

Bảng 3.9 Dự trữ buồng trứng của người vợ 38

Bảng 3.10 Kết quả kích thích buồng trứng 39

Bảng 3.11 Kết quả tiêm tinh trùng vào bào tương noãn, nuôi cấy phôi và chuyển phôi 40

Bảng 3.12 Kết quả chuyển phôi 41

Bảng 3.13 Số lượng thai lâm sàng 41

Bảng 3.14 Diễn biến thai nghén 42

Bảng 3.15 Kết quả ICSI theo phác đồ KTBT 42

Bảng 3.16 Kết quả phương pháp ICSI theo mật độ tinh trùng 43

Bảng 3.17 Kết quả phương pháp ICSI theo tổng số tinh trùng 44

Bảng 3.18 Kết quả phương pháp ICSI theo sự di động của tinh trùng 45

Bảng 3.19 Kết quả phương pháp ICSI theo hình thái tinh trùng 46

Bảng 3.20 Kết quả chuyển phôi theo phác đồ KTBT 47

Bảng 3.21 Kết quả chuyển phôi theo mật độ tinh trùng 47

Bảng 3.22 Kết quả chuyển phôi theo tổng số tinh trùng 48

Bảng 3.23 Kết quả chuyển phôi theo tỷ lệ tinh trùng di động tiến tới 48

Bảng 3.24 Kết quả chuyển phôi theo tỷ lệ tinh trùng hình thái bình thường 49

Bảng 3.25 Mối tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ tạo phôi, tỷ lệ phôi tốt và tỷ lệ làm tổ với số lượng và chất lượng tinh trùng 49

Bảng 3.26 Liên quan giữa mật độ tinh trùng và tỷ lệ có thai 50Bảng 3.27 Liên quan giữa tổng số tinh trùng và tỷ lệ có thai 50Bảng 3.28 Liên quan giữa độ di động tiến tới của tinh trùng và tỷ lệ có thai 51Bảng 3.29 Liên quan giữa hình thái tinh trùng và tỷ lệ có thai 51Bảng 3.30 Liên quan giữa phác đồ kích thích buồng trứng và tỷ lệ có thai 51Bảng 3.31 Liên quan giữa số lượng phôi tốt chuyển và tỷ lệ có thai 52Bảng 3.32 Liên quan giữa mật độ tinh trùng và tỷ lệ thai ngừng phát triển 53Bảng 3.33 Liên quan giữa tổng số tinh trùng và tỷ lệ thai ngừng phát triển 53Bảng 3.34 Liên quan giữa độ di động của TT và tỷ lệ thai ngừng phát triển 53Bảng 3.35 Liên quan giữa hình thái TT và tỷ lệ thai ngừng phát triển 54Bảng 4.1 So Sánh tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ thai

ngừng phát triển các trường hợp IVF/ICSI giữa các nghiên cứu 72

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Loại vô sinh và tiền sử vô sinh 35Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ áp dụng phác đồ kích thích buồng trứng 39

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ cấu trúc của tinh hoàn 5

Hình 1.2 Quá trình hình thành tinh trùng 6

Hình 1.3 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn 21

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh nói chung và vô sinh nam nói riêng là một vấn đề sức khỏe sinh sản gây ảnh hưởng lớn tới cuộc sống của nhiều cặp vợ chồng Tỷ lệ vô sinh trên thế giới hiện nay khoảng 8%-12%, tương đương 60-80 triệu người [1] Trong đó vô sinh do nữ chiếm 40%, do nam chiếm 40% và do cả vợ và chồng là 20%[2]

Theo Tremellen (2008), cứ 20 người đàn ông thì có một người liên quan đến hiếm muộn Nguyên nhân hiếm muộn do nam giới có thể do tinh trùng ít, yếu, bất thường hình thái tinh trùng, nhiễm khuẩn, xuất tinh ngược dòng, hoặc không có tinh trùng Trong đó vô sinh do hội chứng Oligo-Astheno-Teratozoospermie ( OAT – thiểu, nhược năng, dị dạng tinh trùng) khá phổ biến,chiếm khoảng 34,6% trong tổng số trường hợp vô sinh nam [3]

Nguyên nhân của hội chứng OAT có thể do bất thường nhiễm sắc thể, tinh hoàn lạc chỗ, giãn tĩnh mạch thừng tinh, rối loạn nội tiết,viêm sinh dục, thoát vị bẹn, đái tháo đường, thừa cân, suy dinh dưỡng hoặc trường hợp bệnh nhân nghiện rượu, thuốc lá, ma túy…

Kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) cổ điển được xem là kỹ thuật đem lại hiệu quả thành công cao nhất đối với các cặp vợ chồng hiếm muộn – vô sinh Tuy nhiên, kỹ thuật này cũng trở nên bất lực trước nhiều trường hợp, đặc biệt là những trường hợp vô sinh không có tinh trùng trong tinh dịch hoặc bệnh nhân có bất thường tinh trùng nặng như hội chứng OAT [4], [5], [6] Do đó, kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI – intracytoplasmic sperm injection) được áp dụng để giải quyết vấn đề này

Kỹ thuật ICSI được Palermo báo cáo đầu tiên năm 1992 tại Bỉ, đã mở

ra một kỷ nguyên mới cho điều trị vô sinh, đặc biệt là vô sinh nam Kỹ thuật này được áp dụng trong điều trị vô sinh nam do bất thường tinh dịch đồ nặng

(số lượng ít, yếu, bất thường); xuất tinh ngược dòng; mẫu tinh trùng lấy từ mào tinh, tinh hoàn;hoặc tiền sử thụ tinh kém ở những lần thụ tinh trong ống nghiệm trước đó [7] Với ICSI, tinh trùng được chọn lọc và tiêm trực tiếp vào bào tương của noãn, vì vậy,chỉ cần 1 tinh trùng là đủ để có thể thụ tinh với noãn,nâng tỷ lệ thụ tinh của noãn lên xấp xỉ 70% [8], tạo một bước đột phá mới trong điều trị vô sinh

Với hiệu quả vượt trội mà ICSI mang lại, ngày nay hầu hết các trung tâm

hỗ trợ sinh sản trên thế giới đều áp dụng kỹ thuật ICSI thay thế dần kỹ thuật IVF

cổ điển Theo thống kê của Hiệp hội Sinh sản người và Phôi học châu Âu (ESHRE) vào năm 2006 cho thấy khoảng 1 – 4% trẻ em sinh ra ở Châu Âu là từ các chu kỳ ICSI,số chu kỳ thực hiện ICSI chiếm khoảng 60% tổng chu kỳ hỗ trợ sinh sản của toàn bộ châu Âu, đến năm 2009, tỷ lệ này là 66% và đến năm 2012 con số này là 70% Hiện nay, ở hầu hết các trung tâm, tỷ lệ chu kỳ thực hiện ICSI đã chiếm tới gần 100% [9], [10], [11]

Ở Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả củaphương pháp IVF/ICSI, nhưngchưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phương pháp này trên các trường hợp bất thường tinh dịch đồ nặng như hội chứng

OAT Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị vô sinh nam do tinh trùng ít, yếu và dị dạng bằng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn tại trung tâm hỗ trợ sinh sản Quốc gia”với hai mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị vô sinh nam do tinh trùng ít, yếu và dị dạng bằng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãntại trung tâm hỗ trợ sinh sản Quốc gia

2 Xác định một số yếu tốliên quan đến kết quả phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số khái niệm về vô sinh và vô sinh nam giới

Vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không có thai sau một năm chung sống, sinh hoạt tình dục thường xuyên, không dùng bất cứ một biện pháp tránh thai nào [12], [13] Trong trường hợp nguyên nhân vô sinh đã rõ ràng thì việc tính thời gian không đặt ra nữa Đối với các cặp vợ chồng đã lớn tuổi hoặc có các yếu tố nguy cơ thì nên thăm dò sớm để có kế hoạch can thiệp điều trị, tiết kiệm thời gian vì khi phụ nữ càng lớn tuổi thì khả năng có thai

càng khó khăn [14]

Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I là trường hợp người phụ

nữ chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát hay còn gọi là vô sinh II là trước

đó người phụ nữ đã có thai ít nhất một lần

Vô sinh nữ là vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, còn vô sinh nam là vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn do người chồng Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp cặp vợ chồng đã được làm tất cả các xét nghiệm thăm dò hiện có nhưng không tìm được nguyên nhân vô sinh

Vô sinh nam vô căn là trường hợp nam giới không tìm thấy yếu tố liên quan đến vô sinh, không có tiền sử mắc các bệnh ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, thể chất hoàn toàn bình thường, các xét nghiệm nội tiết, di truyền và sinh hóa bình thường Tuy nhiên, kết quả phân tích tinh dịch đồ cho thấy có dấu hiệu bất thường [15]

Hội chứng OAT: là chữ viết tắt của Oligo-Astheno-Teratozoospermie Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2010 là trường hợp tinh dịch

đồ có tổng số (hoặc mật độ, tùy thuộc vào kết quả báo cáo) tinh trùng, tỷ lệ di động tiến tới và hình dạng bình thường của tinh trùng thấp hơn ngưỡng tham khảo

Để hiểu rõ hơn cơ chế bệnh sinh của vô sinh nam chúng tôi trình bày một số nội dung về giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam có liên quan

đến vô sinh nam

1.2 Giải phẫu và sinh lý cơ quan sinh dục nam

1.2.1 Đặc điểm giải phẫu cơ quan sinh dục nam

Bộ máy sinh sản nam gồm dương vật, bìu trong có chứa tinh hoàn là tuyến sinh dục nam có hai chức năng chính là nội tiết (tiết ra các nội tiết sinh dục) và ngoại tiết (tạo ra tinh trùng), ống dẫn tinh, túi tinh và một số tuyến sinh dục phụ như tuyến tiền liệt, tuyến hành niệu đạo có nhiệm vụ bài tiết dịch hào lẫn với tinh trùng để tạo thành tinh dịch

Ở người, tinh hoàn gồm một cặp hình bầu dục cùng với mào tinh hoàn nằm trong bìu, ngoài ổ bụng nhiệt độ ở vùng bìu luôn thấp hơn so với nhiệt

độ cơ thể trên 20

C Hai tinh hoàn thường có kích thước như nhau (khoảng 5x2x3cm ở người trưởng thành) [32]

Mỗi tinh hoàn có từ 200-500 tiểu thùy, phân cách nhau bởi các dải xơ

mô Trong mỗi tiểu thùy có khoảng 1-3 ống sinh tinh xoắn, chiều dài mỗi ống khoảng 30-80cm khi duỗi xoắn Ống sinh tinh là cấu trúc giải phẫu quan trọng, là nơi diễn ra quá trình hình thành tinh trùng, gồm các thành phần: màng đáy, biểu mô sinh tinh, các tế bào Sertoli Do đó, dựa vào thể tích tinh hoàn, người ta có thể dự đoán khả năng sinh tinh của tinh hoàn [32]

Các ống sinh tinh sẽ tạo thành những vòng cung nối với nhau một đầu, đầu còn lại đổ vào lưới tinh hoàn (rete testis) nằm gần sát với mào tinh hoàn

Từ lưới tinh hoàn sẽ đổ vào hệ thống ống dẫn đi, thường có từ 3-8 ống dẫn đi kết hợp tạo thành ống dẫn xoắn gọi là mào tinh hoàn

Mào tinh là một ống nhỏ xoắn, dài khoảng 5-7m khi tháo xoắn, chạy dọc theo đầu trên và bờ sau của tinh hoàn Mào tinh chính là nơi diễn ra quá trình trưởng thành về mặt chức năng của tinh trùng

Ống mào tinh hoàn đi ra tạo thành ống dẫn tinh Ống dẫn tinh là ống dài khoảng 35cm từ mào tinh đến tuyến tiền liệt, sau đó hợp với ống dẫn từ túi tinh để hình thành ống phòng tinh Ống dẫn tinh là một ống cơ dày có nhiều lớp, có khả năng nhu động mạnh

Thừng tinh là một cấu trúc bao gồm một động mạch tinh, lưới tĩnh mạch thừng tinh và ống dẫn tinh đi từ ổ bụng xuống bìu Hệ thống tĩnh mạch tinh hoàn có vai trò như bộ trao đổi nhiệt độ ngược chiều có hiệu quả cao, giúp làm mát động mạch tinh hoàn trước khi ra bìu, còn máu tĩnh mạch được làm ấm trước khi trở về ổ bụng Một số ý kiến cho rằng hiện tượng giãn tĩnh mạch thừng tinh, nhất là khi ở cấp độ nặng, có thể ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh

Hình 1.1 Sơ đồ cấu trúc của tinh hoàn [33]

1.2.2 Sinh lý quá trình sinh tinh

Quá trình sinh tinh diễn ra trong lòng các ống sinh tinh, bao gồm quá trình phân bào và biệt hóa của các tế bào sinh tinh Quá trình này kéo dài khoảng 70±4 ngày [34], bao gồm 3 giai đoạn chính là giai đoạn tinh nguyên bào, giai đoạn tinh bào và giai đoạn tinh tử

1.2.2.1.Giai đoạn tinh nguyên bào [32]

Ở giai đoạn này, các tinh nguyên bào nguyên phân liên tục để gia tăng

số lượng tế bào Tinh nguyên bào được chia thành ba dạng với các chức năng khác nhau là: tinh nguyên bào dạng A, tinh nguyên bào trung gian và tinh nguyên bào dạng B

1.2.2.2 Giai đoạn tinh bào [32]

Các tinh bào I được hình thành ở lần phân chia của nguyên phân cuối cùng của các tinh nguyên bào B Tiếp theo, tinh bào I sẽ trải qua giai đoạn prophase của giảm phân 1, kết quả của quá trình này là từ một tinh bào I sẽ có hai tinh bào II được hình thành Mỗi tinh bào II sẽ hoàn tất quá trình giảm phân và tạo ra hai tinh tử Như vậy, qua hai kỳ phân bào của giảm phân, từ một tinh bào I sẽ có bốn tinh tử được hình thành

Hình 1.2 Quá trình hình thành tinh trùng [33]

1.2.2.3 Giai đoạn tinh tử [32]

Giai đoạn này được gọi là giai đoạn hậu phân bào hay giai đoạn biệt hóa Toàn bộ giai đoạn này được đặc trưng bởi hai sự kiện quan trọng là sự hình thành của thể cực đầu và đuôi tinh trùng

Thể cực đầu được hình thành từ sự biệt hóa của thể Golgi, bên trong chứa các men thủy phân acrosin, phosphatase, neuraminidase giúp tinh trùng xâm nhập vào noãn dễ dàng trong quá trình thụ tinh

Đuôi tinh trùng được hình thành từ sự di chuyển của hai trung tử về phía sau nhân Trung tử giữa và phần gần giữ của sợi trục nằm ở đoạn giữa của tinh trùng được bao quanh bởi ty thể Các ty thể biệt hóa thành những cấu trúc hình ống xếp dọc theo sợi trục, đống vai trò là cơ quan năng lượng cho đuôi tinh trùng hoạt động

Màng bào tương biến đổi Phần bào tương còn lại bị loại khỏi tinh tử

Bộ gen bị bất hoạt, nhiễm sắc thể nén lại, thuận lợi cho quá trình di chuyển và đảm bảo an toàn cho các nhiễm sắc thể

Kết thúc quá trình này, tinh trùng được hình thành với hình dạng và cấu trúc đặc thù ở mức độ biệt hóa cao, đảm bảo việc thực hiện chức năng của giao tử đực ở người

1.2.2.4 Sự trưởng thành của tinh trùng trong mào tinh [32]

Trong quá trình di chuyển trong mào tinh, tinh trùng trải qua quá trình trưởng thành sau cùng với những biến đổi về hình thái, sinh hóa, sinh lý và chuyển hóa: tiếp tục loại bỏ các túi bào tương thừa, hình thái và kích thước cực đầu ổn định, nhiễm sắc thể trong nhân nén cựa đại; thay đổi cấu trúc glycoprotein của màng tinh trùng để dễ nhận diện noãn và xúc tiến các phản ứng khi gặp noãn; di động nhanh hơn và có định hướng… Sự trưởng thành của tinh trùng trong mào tinh có thể chỉ đơn thuần là cung cấp khả năng tự di chuyển, khả năng nhận diện và tự thụ tinh với noãn trong đường sinh dục nữ

Như vậy, tổng cộng phải mất khoảng 10-12 tuần để sự hình thành trùng

từ tinh nguyên bào dự trữ trong ống sinh tinh đến giai đoạn trưởng thành hoàn toàn và chuẩn bị để xuất tinh ở mào tinh

1.2.3 Những hormon có ảnh hưởng tới cơ quan sinh dục nam

Có hai hormone ảnh hưởng tới cơ quan sinh dục nam là FSH và LH, được tiết ra dưới sự ảnh hưởng của GnRH ở vùng dưới đồi

FSH kích thích ống sinh tinh sản sinh ra tinh trùng LH kích thích tế bào Leydig tiết ra hormon nam testosteron Bên cạnh tác dụng tạo ra nam tính, testosteron còn kéo theo sự sản sinh tinh trùng

Lượng LH tiết ra chịu ảnh hưởng của nồng độ testosterone lưu hành trong máu, nếu nồng độ testosteron tụt xuống thì sự chế tiết LH tăng lên, nhằm đưa nồng độ testosteron trở về bình thường Sự chế tiết FSH chịu sự ảnh hưởng của một hormone đặc trưng là inhibin Lượng inhibin tiết ra được điều phối bởi

số lượng tinh trùng tạo ra trong ống sinh tinh Nếu sự sản sinh tinh trùng giảm,

sự chế tiết inhibin cũng giảm, do đó nồng độ FSH sẽ tăng lên [26]

Như vậy, bất kỳ một bất thường về cấu trúc giải phẫu hay rối loạn sinh

lý nào về quá trình sinh tinh và bài tiết tinh trùng cũng đều ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới ở các mức độ khác nhau

1.3 Tình hình nghiên cứu vô sinh, vô sinh nam trên thế giới và Việt Nam

1.3.1 Tình hình vô sinh và vô sinh nam trên thế giới

Theo Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ, khoảng 6,1 triệu người Mỹ bị vô sinh, một phần ba là do nữ, một phần ba là do nam giới, phần còn lại là do cả hai hoặc không rõ nguyên nhân(KRNN) [16] Một nghiên cứu khác tại Hoa Kỳ cho thấy, có khoảng 10% số cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ bị vô sinh [17]

Ở Châu Phi, Larsen và cộng sựnăm 2000, khi nghiên cứu ở 10 trong

số 28 quốc gia trong khu vực đã công bố tỷ lệ vô sinh nguyên phát chiếm 3% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản, còn tỷ lệ vô sinh thứ phát cao hơn nhiều [18]

Ở Châu Âu, vô sinh nam chiếm 20% [19] Tại Pháp, tỷ lệ vô sinh chiếm 13,5% các cặp vợ chồng Theo Thonneau (1991), có khoảng 15% các cặp vợ chồng không thể có con sau một năm, trong đó do nam giới chiếm 20% [20] Ali Hellani cũng cho rằng khoảng 10%-15% cặp vợ chồng vô sinh, nguyên nhân do nam chiếm 50% và khoảng 30%-40% vô sinh nam KRNN [21] Theo Irvine (2002), vô sinh chiếm 14%-17%, trong đó nguyên nhân do nam giới khó xác định [22] Krauz và cs cũng cho rằng nguyên nhân gây vô sinh do nam khoảng 50% Trong đó, khoảng 40% - 50% những người này là

do có bất thường về số lượng và chất lượng tinh trùng [23]

Ở các nước Châu Á: Takahashi và cộng sự (1990) nghiên cứu trên 173 mẫu tinh dịch của các bệnh nhân vô sinh nam giới tại Nhật Bản cho thấy có 35,8% vô tinh, 19,6% có số lượng tinh trùng giảm nghiêm trọng,9,8% giảm vừa và 34,7%

có tinh dịch đồ bình thường [24] Theo Aribarg (1995), vô sinh ở Thái Lan chiếm 12% các cặp vợ chồng ở lứa tuổi sinh đẻ [25] Nhìn chung, tỷ lệ vô sinh thay đổi

từ 10% - 20%, trong đó nguyên nhân vô sinh do nam và nữ tương đương nhau, tỷ

lệ này có xu hướng ngày càng tăng, tỷ lệ vô sinh KRNN còn nhiều

1.3.2 Tình hình vô sinh và vô sinh nam ở Việt Nam

Ở Việt Nam, một số công trình nghiên cứu về vô sinh cho thấy tỷ lệ vô sinh có xu hướng tăng Theo kết quả điều tra dân số năm 1980, tỷ lệ này là 7% - 10%, đến năm 1982, tỷ lệ vô sinh chung ở Việt Nam lên đến 13%, trong

đó vô sinh nữ 54%, vô sinh nam 36%, vô sinh KRNN 10% [26]

Nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cs tại Viện Bảo vệ Bà Mẹ và trẻ

sơ sinh từ năm 1993 - 1997 trên 1.000 trường hợp vô sinh cho thấy tỷ lệ sinh

vô nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam chiếm 35,6%, vô sinh KRNN là 10% [12]

Ngô Gia Hy (2000) nhận định rằng trong số các cặp vợ chồng vô sinh thì nguyên nhân do người chồng là 40%, do người vợ là 50% và do cả hai vợ chồng là 10% [27]

Theo Trần Thị Trung Chiến và cộng sự (2002) tỷ lệ vô sinh là 5%, trong đó vô sinh do nam giới chiếm 40,8% [26]

Theo Trần Quán Anh và Nguyễn Bửu Triều, cứ 100 cặp vợ chồng thì

có khoảng 15 cặp vợ chồng không thể có con, trong đó trên 50% nguyên nhân

là do nam giới và tỷ lệ này đang có chiều hướng gia tăng mạnh [28]

Theo Trần Thị Phương Mai (2001), vô sinh nguyên nhân do nữ giới khoảng 30% - 40% Vô sinh nam giới khoảng 30% các trường hợp Khoảng 20% các trường hợp tìm thấy nguyên nhân vô sinh ở cả hai vợ chồng Bên cạnh đó, có khoảng 20% các cặp vợ chồng không tìm thấy nguyên nhân [29]

Báo cáo của Nguyễn Viết Tiến tại Hội thảo quốc tế “Cập nhật về hỗ trợ sinh sản” (2013) tại Hà Nội cho thấy kết quả điều tra ở Việt Nam thì tỷ lệ vô sinh là 7,7% Trong đó, nguyên nhân do nam giới chiếm 25 - 40%, do nữ 40 - 55%, còn lại do cả hai vợ chồng và KRNN [30]

1.4 Nguyên nhân vô sinh nam và hội chứng Oligo-Astheno-Teratozoospermia (OAT)

1.4.1 Nguyên nhân vô sinh nam

Theo hiệp hội tiết niệu châu Âu (EAU), trong tất cả các cặp vợ chồng

vô sinh có khoảng 50% liên quan đến nam giới với thông số tinh dịch bất thường Khả năng sinh sản của nam giới giảm có thể là do hậu quả của:

- Bất thường niệu – sinh dục bẩm sinh hoặc mắc phải

- Khối u ác tính

- Nhiễm trùng đường niệu sinh dục

- Tăng nhiệt độ bìu (có thể là hậu quả của giãn tĩnh mạch thừng tinh)

- Bất thường về di truyền

- Các yếu tố miễn dịch

Trong vô sinh nam, khoảng 30 – 40 % các trường hợp không tìm được các yếu tố liên quan đến vô sinh (vô sinh nam vô căn) Các giả thiết được đưa

ra có thể là do ô nhiễm môi trường, thuốc gây phản ứng oxy hóa hoặc các bất thường di truyền [15]

1.4.1.1 Nguyên nhân trước tinh hoàn

* Nguyên nhân do rối loạn chức năng vùng dưới đồi tuyến yên [27]

Trong hội chứng Kallmann hay hội chứng thiếu gonadotropin đơn độc: với tính chất di truyền gen trội, hormon GnRH của vùng dưới đồi không có, nhưng cho GnRH ngoại sinh làm tuyến yên bài tiết FSH và LH Biểu hiện của hội chứng này là: tinh hoàn của bệnh nhân nhỏ, dậy thì muộn, mất khứu giác Hội chứng thiếu LH đơn độc hay hội chứng “loạn thị có sinh sản”: tinh hoàn có kích thước lớn nhưng ít tinh trùng, thường kết hợp với tuyến vú to; nồng độ FSH bình thường, nhưng nồng độ LH và testosteron thấp

Hội chứng giảm FSH đơn độc: bệnh nhân có hình tính và tinh hoàn, nồng độ LH và testosteron bình thường; nhưng số lượng tinh trùng rất thấp (vô tinh hay thiểu tinh nặng); nồng độ FSH thấp và không phản ứng với GnRH ngoại sinh

Trong hội chứng giảm GnRH bẩm sinh có hội chứng Prader – Willi và hội chứng Laurence – Moon – Barder – Biedl mà nguyên nhân có thể do rối loại chức năng vùng dưới đồi dẫn đến thiếu GnRH; bệnh có thể điều trị được bằng GnRH

* Nguyên nhân rối loạn chức năng tuyến yên [27]

Chức năng tuyến yên thường bị suy giảm do bướu, do bức xạ gây hậu quả là nhược tuyến sinh dục và giảm sắc dục, rối loại chức năng tuyến giáp và tuyến thượng thận, đôi khi bất lực Đặc biệt là bướu tuyến yên tăng prolactin

vi thể hay đại thể, làm giảm testosteron rõ rệt; đồng thời nồng động LH và FSH xuống thấp Bệnh nhân có tuyến vú to, rối loại sinh tinh, thường bị bất lực và mất sắc dục

Bệnh nhiễm sắc tố sắc với ngưng đọng sắc tố tại tuyến yên và gan, đôi khi tại tinh hoàn thường làm nhược tuyến sinh dục thứ phát và vô sinh (80%)

* Những rối loại nằm ngoài trục dưới đồi tuyến yên [27]

Rối loại chức năng tuyến giáp giảm hay tăng chức năng tuyến giáp đều

có ảnh hưởng tới sinh sản nhưng do cơ chế nào chưa biết rõ

Rối loại đa nội tiết: một số hội chứng rối loạn chức năng nhiều tuyến nội tiết thường gây vô sinh: đó là hội chứng Schmidt với giảm chức năng tuyến thượng thận, tuyến cận giáp, tuyến giáp và tuyến sinh dục, làm giảm các hormone sinh dục, còn gọi là hội chứng phì – nhược tuyến sinh dục

Rối loại chức năng tuyến thượng thận: một số khối u vỏ tuyến thượng thận bài tiết quá nhiều estrogen với hậu quả là rối loạn chức năng vùng dưới đồi kéo theo nhược tuyến sinh dục thứ phát.Một số khối u tuyến thượng thận khác, nhất là tật bẩm sinh tăng sinh vỏ tuyến thượng thận bài tiết quá nhiều androgen.Trong tật bẩm sinh này thiếu 21 – hydroxylaza để tổng hợp cortison đồng thời có quá nhiều ACTH với kết quả là androgen tăng quá cao gây ức chế gonadotropin làm tinh hoàn không trưởng thành được và rất nhỏ, trong khi đó đặc tính sinh dục thứ phát sớm phát triển với dương vật lớn Cortison

có thể điều trị được tăng triển tuyến thượng thận bẩm sinh với điều kiện là chẩn đoán chính xác

Rối loại chức năng gan: xơ gan thường gây teo tinh hoàn, bất lực và tuyến vú to; nồng độ testosteron giảm, còn LH và FSH, estrogen tăng

Urê huyết cao do suy thận có thể làm nhược tuyến sinh dục và gây bất lực, rối loạn sinh tinh và tuyến vú to, testosteron huyết tương giảm, gonadotropin tăng; khám tinh hoàn thấy tinh trùng không chín muồi; ghép thận có thể tăng sinh tinh và chức năng tinh hoàn

Bệnh hồng cầu hình liềm (Sickle cell) cũng thường gây nhược tuyến sinh dục: dậy thì muộn, rối loạn phát triển hệ xương, tinh hoàn nhỏ, số lượng tinh trùng thấp, nồng độ testosteron thấp, còn LH và FSH bình thường

1.4.1.2 Nguyên nhân tại tinh hoàn

* Bất thường nhiễm sắc thể [27]

Tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể gây vô sinh khoảng 6,2%, đối với những trường hợp vô tinh thì tỉ lệ này là 21% Có bốn hội chứng bất thường nhiễm sắc thể gây vô sinh là hội chứng Klinefelter, hội chứng đảo ngược giới, hội chứng XYY và hội chứng Noonan tức hội chứng Turner nam

Hội chứng Klinefelter ở nam có đặt tính thừa nhiễm sắc thể X, với những kiểu nhiễm sắc thể 47XXY, 48XXXY, 49XXXXY, 49XXXYY hay kiểm khảm 46XY/47XXY Đây là loại lưỡng tính giả nam với vô tinh và nam tính giảm hay phát triển chậm do tinh hoàn nhỏ, loạn triển, ống sinh tinh bị xơ hoá và hyalin hoá đồng thời có tuyến vú to Xét nghiệm nội tiết thấy FSH tăng cao, testosteron thấp và estrogen tăng, những rối loạn đặc tính sinh dục chỉ xuất hiện vào tuổi dậy thì nên chẩn đoán thường muộn Hội chứng Klinefelter

có thể kết hợp với các rối loạn nội tiết khác như đái tháo đường, viêm tuyến giáp hoặc với kém phát triển trí tuệ Vô sinh trong hội chứng Klinefelter có thể điều trị bằng hormon nam

Một số hội chứng tương tự như hội chứng Klinefelter cũng gây vô sinh như hội chứng Reifenstein, hội chứng khảm Sandberg 46XY/47XXY, hội chứng Ford 46XX/47XXY

Hội chứng đảo ngược giới là một dạng hội chứng Klinefelter nhưng với kiểu nhiễm sắc thể 46XX, dáng người thấp hơn bình thường và lỗ đái lệch thấp Hội chứng XXY, tương đối hiếm, bệnh nhân cao lớn quá cỡ, đôi khi có hành vi chống đối xã hội; nồng độ LH và testosteron trong đa số trường hợp bình thường, nồng độ FSH thay đổi tùy theo mức thương tổn tế bào mầm; sinh tinh bị rối loạn từ thiểu tinh tới vô tinh

Hội chứng Noonan hay hội chứng Turnur nam: LH cao, khả năng sinh tinh giảm Về sinh thái học, hội chứng Noonan giống như hội chứng Turnur (XO): thân thể thấp, cổ bạnh, xương trụ vẹo ngoài, vài tai thấp, có bất thường

ở mắt (sa mí mắt) và tim mạch.Sự sinh tinh giảm trầm trọng và tinh hoàn thường lạc chỗ

* Bất thường về cấu trúc mô học tinh hoàn [27]

Hội chứng chỉ có tế bào Sertoli (hội chứng bất triển tế bào mầm).Sinh thiết tinh hoàn chỉ thấy tế bào Sertoli và không có tế bào mầm nên bệnh nhân

bị vô tinh, dù rằng vẫn có hùng tính, nồng độ testosteron và LH bình thường, riêng có FSH thường cao, tinh hoàn có mật độ và kích thước tương đối bình thường và không có nhũ nữ hoá

Teo tinh hoàn hay thiếu tinh hoàn, tinh hoàn nhập một trong hố chậu, tinh hoàn và mào tinh hoàn rời nhau bẩm sinh Đều đưa đến vô sinh và vô tinh, vô sinh do tinh hoàn nữ hoá với nhiễm sắc thể 46XY có thể xếp vào loại này

* Bất thường về vị trí tinh hoàn [27]

Tinh hoàn ẩn hay lạc chỗ từ hai tuổi trở đi làm rối loại sinh tinh vì giảm phát triển mô tinh hoàn, xơ hoá quanh ống sinh tinh, tinh trùng thoái hoá vì tinh trùng không chịu được nhiệt độ cao quá 34o

C

* Rối loạn tuần hoàn tinh hoàn:

Phẫu thuật làm xoắn thừng tinh hay thương tổn động mạch tinh hoàn làm thiếu máu và teo tinh hoàn

Giãn tĩnh mạch thừng tinh có thể dẫn đến rối loạn điều hòa nhiệt độ ở tinh hoàn, giảm lượng máu vào động mạch tinh hoàn do tăng áp lực tĩnh mạch

có thể dẫn đến tổn thương thế bào sinh tinh Ngoài ra tổn thương động mạch tinh hoàn như xoắn tinh hoàn cũng có thể để lại di chứng hẹp động mạch tinh hoàn, dẫn đến teo tinh hoàn, làm ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh

Nang nước tinh mạc(varicodèle) gây hiếm muộn qua nhiều cơ chế: tăng nhiệt độ tinh hoàn do tăng áp xuất tĩnh mạch và hiện tượng xuất tinh ngược dòng Trường hợp chấn thương tinh hoàn:tinh trùng tràn ra ngoài ống tinh có thể gây phản ứng miễn dịch, cơ thể tạo kháng thể làm ngưng kết tinh trùng Tinh hoàn rất cần sự dinh dưỡng đầy đủ để hoàn thành chức năng sinh tinh Nếu đói kéo dài sẽ làm teo tinh hoàn Thiếu fructose, arginin, vitamin A,

B, C, D và nhất là vitamin E dễ làm giảm sinh lực tinh trùng

Viêm tinh hoàn do virus quai bị, do giang mai, dễ làm tổn thươngnhu mô tinh hoàn

* Nhiễm độc tinh hoàn:

Thuốc chống ung thư làm hủy hoại tế bào mầm và cả tế bào Leydig của tinh hoàn nhất là thuốc alkylant như chlorambucil, cryclophosphamide, nitrogen mustard.Những thuốc ức chế tổng hợp testosteron, hay kháng androgen như cyroterone, ketoconazole, spironolactone, cimetidine cũng có thể gây vô sinh.Thuốc ma tuý loại marihuana, heroine, mathadine dùng lâu ngày giảm nồng độ testosteron, và gây vô sinh

Tế bào mầm của tinh hoàn rất hay nhạy cảm với bức xạ, quá 600 rad, các

tế bào này bị hủy hoại vĩnh viễn Tế bào Leydig có sức đề kháng cao hơn tế bào mầm

1.4.1.3 Hiếm muộn và vô sinh sau tinh hoàn

Đường bài tiết của tinh trùng có những bất thường như thiếu ống tinh hay túi tinh hoặc một phần mào tinh và ống tinh không nối liền nhau thường gây vô sinh

Nhiễm trùng đường tiết niệu như các bệnh lây truyền qua đường tình dục gây tắc nghẽn đường dẫn tinh dẫn đến vô sinh Lao mào tinh hoàn cũng dẫn

đến việc hủy hoại mô, gây xơ hóa

Ngoài ra một số phẫu thuật cũng có thể làm chít hẹp ống tinh như phẫu thuật thoát vị bẹn, cắt bỏ nang thừng tinh làm thương tổn ống dẫn tinh…Nạo hạch sau phúc mạc trong điều trị ung thư, nạo hạch hố chậu rộng rãi có thể làm mất nhu động của ống dẫn tinh; cắt bỏ u phì đại tuyến tiền liệt gây phóng tinh ngược dòng; chấn thương cột sống làm rối loạn chuyển vận tinh trùng đều có thể gây hiếm muộn hay vô sinh

Trong hội chứng Kartagener, tinh trùng không có đuôi và bất động phối hợp với viêm xoang mạn tính, giãn phế quản.Viêm nhiễm tinh dịch do E Coli cũng làm bất động tinh trùng [27]

1.4.2 Hội chứng Oligo-astheno-teratozoospermia (OAT)

1.4.2.1 Các nghiên cứu về hội chứng OAT

Người ta tìm thấy trong tinh dịch của bệnh nhân OAT có sự thiếu hụt đáng kể Phospholipase C zeta (PLCζ) [35], một phospholipase đặc hiệu với tinh trùng, được coi là một marker để dự đoán mức sinh sản của nam giới [36], [37] Bằng chứng là khi PLCζ được giải phóng vào tế bào noãn khi có

sự hợp nhất giữa 2 giao tử gây nên một loạt các sự kiện gọi là hiện tượng

"kích hoạt noãn ", bao gồm hoàn thành quá trình giảm phân, hình thành hợp

tử và phân chia phôi [38]

Một khía cạnh của vô sinh nam ít nhận được sự chú ý trước đây là vai trò tiềm ẩn của tinh trùng có lệch bội NST Người ta thấy rằng tỷ lệ tinh trùng

có lệch bội nhiễm sắc thể tăng cao ở bệnh nhân OAT Có mối liên quan giữa khả năng thụ tinh của tinh trùng và bất thường nhiễm sắc thể (NST) Nếu sử dụng các biện pháp hỗ trợ sinh sản sẽ làm gia tăng tỷ lệ thai bất thường cấu trúc hoặc số lượng NST Hassold và cộng sự (1978) ước tính rằng khoảng 50% số trường hợp sảy thai, thai chết lưu trong 3 tháng đầu liên quan đến bất thường NST Trong số đó, 96% có bất thường về số lượng NST, còn lại là bất thường về cấu trúc NST [39] Jacobs và cộng sự (1992) ước tính rằng khoảng 1/300 trẻ sơ sinh có bất thường NST thể lệch bội Bất thường này có thể phát sinh từ quá trình hình thành giao tử của bố mẹ hay trong quá trình phân chia của phôi [40]

Các nghiên cứu mô học được công bố từ những năm 1970 đến những năm 1980 cho thấy tỷ lệ bất thường di truyền học tế bào và bất thường trong quá trình giảm phân hình thành giao tử ở nam giới vô sinh, đặc biệt ở bệnh nhân OAT như lưỡng bội, disomy, nullisomy NST số 1;13;18,X,Y cao hơn nhiều so với nam giới bình thường [41], [42], [43]

Pang M.G và cộng sự (1999) phân tích NST của tinh trùng bệnh nhân

OAT bằng kỹ thuật FISH cho thấy những bệnh nhân này có liên quan đến lệch bội NST 4; 6; 7; 8; 9; 10, 11, 12, 13, 17, 18, 21, X và Y [44]

Một số giả thuyết cho rằng, có sự rối loạn chết tế bào theo chương trình của tế bào mầm sinh tinh ở bệnh nhân OAT, dẫn đến có sự suy giảm nghiêm trọng số lượng tinh trùng và tăng tỷ lệ phân mảnh ADN của tinh trùng [45], [46].Ty thể được cho là điều phối viên của hiện tượng chết tế bào theo chương trình, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa biết được liệu rối loạn chức năng ty lạp thể có ảnh hưởng đến tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ làm tổ không

Nghiên cứu của Liu C.H và cộng sự (2004) cho thấy tinh trùng của bệnh nhân OAT có tỷ lệ phân mảnh ADN, rối loạn chức năng ty thể và lệch bội nhiễm sắc thể cao hơn nam giới có khả năng sinh sản bình thường, đó cũng có thể là nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ thụ tinh của bệnh nhân OAT thấp hơn nhiều so với những trường hợp có tinh dịch đồ bình thường (68,4% so với 84,3%), mặc dù những trường hợp OAT đã được sử dụng kỹ thuật ICSI, còn nhóm có tinh dịch đồ bình thường sử dụng kỹ thuật IVF cổ điển [47]

Một số nghiên cứu khác nhấn mạnh mối liên quan giữa tỷ lệ phân mảnh ADN của tinh trùng với tỷ lệ phân mảnh của phôi sau ICSI, tỷ lệ phân mảnh ADN của tin h trùng trên 27% sẽ làm giảm tỷ lệ có thai và tăng tỷ lệ sảy thai [48], [49], [50] Guérin và cộng sự (2005) cho rằng, nếu tỷ lệ phân mảnh của tinh trùng > 45%, thì dù sử dụng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) nào, thai kỳ cũng không bao giờ thành công [51]

1.4.2.2.Chẩn đoán vô sinh nam do hội chứng OAT

Xét nghiệm tinh dịch đồ là một thăm dò bắt buộc cho tất cả các cặpvợchồng hiếm muộn vì xét nghiệm này đơn giản, dễ làm, không tốn kém,không xâm nhập Không sinh hoạt tình dục từ 2 đến 7 ngày trước xétnghiệm Mẫu tinh dịch được lấy bằng thủ dâm, chờ 30 phút để cho tinhdịch li giải hoàn toàn, sau đó đọc dưới kính hiển vi Tổ chức y tế thế giới đãtái bản cẩm nang về tinh dịch đồ 5 lần Bảng dưới đây trình bày tiêu chuẩnchỉ số tinh dịch đồ bình thường theo WHO năm 2010

Bảng 1.1 Giới hạn tham khảo dưới (bách phân vị thứ 5 với khoảng tin cậy

95%) cho các chỉ số của tinh dịch theo WHO 2010 [52]

* Một số bất thường tinh dịch đồ theo tiêu chuẩn WHO 2010

Bảng 1.2 Mối liên hệ giữa thuật ngữ và chất lượng tinh dịch [52]

Aspermia Không có tinh dịch (không hoặc xuất tinh ngược

Azoospermia Không có tinh trùng trong mẫu xuất tinh

Cryptozoospermia Không thấy tinh trùng trong mẫu tươi nhưng có vài

tinh trùng trong cặn ly tâm

Haemospermia

Có sự hiện diện của hồng cầu trong mẫu xuất tinh Leukospermia Có sự hiện diện của bạch cầu trong mẫu xuất tinh

cao hơn giá trị ngưỡng

Necrozoospermia Tinh trùng có tỷ lệ sống thấp, tỷ lệ bất động cao

trong mẫu xuất tinh (tiêu hủy tinh trùng)

Normozoospermia

Tổng số (hoặc mật độ, tùy thuộc vào kết quả báo cáo) tinh trùng, tỷ lệ di động tiến tới (PR) và hình dạng bình thường của tinh trùng bằng hoặc cao hơn ngưỡng tham khảo

Oligoasthenozoospermia

Tổng số (hoặc mật độ, tùy thuộc vào kết quả báo cáo) của tinh trùng và tỷ lệ di động tiến tới (PR) thấp hơn ngưỡng tham khảo

Oligoasthenoteratozoo-spermia

Tổng số (hoặc mật độ, tùy thuộc vào kết quả báo cáo) tinh trùng, tỷ lệ di động tiến tới và hình dạng bình thường của tinh trùng đều thấp hơn ngưỡng tham khảo

Oligozoospermia Tổng số (hoặc mật độ, tùy thuộc vào kết quả báo

cáo) của tinh trùng thấp hơn ngưỡng tham khảo Teratozoospermia Tỷ lệ hình dạng bình thường của tinh trùng thấp hơn

ngưỡng tham khảo

Căn cứ theo bảng phân loại trên, chẩn đoán hội chứng OAT khi xét nghiệm trong mẫu tinh dịch có các thông số:

- Mật độ tinh trùng<15 triệu/ml hoặc tổng số tinh trùng trong mẫu tinh dịch < 39 x 106 tinh trùng

- Tinh trùng di động tiến tới (PR)<32%hoặc PR + NP < 40%

-Hình dạng tinh trùng bình thường<4%

Oligozoospermia được chia làm 4 mức độ dựa theo mật độ tinh trùng mức độ nhẹ: mật độ 10 – < 15 triệu/ml, trung bình 5 – <10 triệu/ml, nặng 1 –

< 5 triệu/ml, rất nặng < 1 triệu/ml [15], [53]

1.5 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI)

Trong nhóm vô sinh do yếu tố chồng, bất thường thụ tinh có thể xuất hiện vào khoảng 1/3 trường hợp [54] Nhiều biện pháp đã đưa ra để khắc phục tình trạng này như: cấy noãn và tinh trùng trong giọt nhỏ tạo lỗ thủng trên

màng trong suốt (partial zona dissecta – PZD), tiêm tinh trùng vào khoang noãn (subzonal injection – SUZI), nhưng tất cả không mang lại hiệu quả như mong đợi khi số lượng tinh trùng di động tiến tới, hình dạng bình thường quá

ít hay khi người chồng không có tinh trùng [7]

Với ICSI, người chồng có thể có con của chính mình dù bị bất thường tinh trùng nặng, kể cả một số trường hợp không có tinh trùng số liệu cho thấy, từ khi ra đời, nhu cầu xin tinh trùng giảm đáng kể, và có trên 95% các trường hợp vô sinh nam có thể có con của chính mình [55]

1.5.1 Chỉ định tiêm tinh trùng vào bào tương noãn [7], [56]

- Bất thường tinh trùng (nặng hoặc nhẹ)

- Tinh trùng lấy từ mào tinh, tinh hoàn

- Các trường hợp xuất tinh ngược dòng có thể lấy nước tiểu sau khi xuấttinh, ly tâm để lọc lấy tinh trùng

- Các trường hợp chu kỳ IVF trước đó có tỷ lệ thụ tinh thấp

- Các trường hợp vợ lớn tuổi

- Các trường hợp chồng bị nhiễm HIV

Ngày nay, chỉ định của ICSI ngày càng mở rộng Một số trung tâm IVF còn triển khai ICSI cho tất cả các trường hợp nhằm giảm thiểu nguy cơ không thụ tinh hay thụ tinh bất thường [7]

1.5.2 Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn [7]

Kỹ thuật được tiến hành trên kính hiển vi có gắn hệ thống vi thao tác Noãn được hút nhẹ và cố định bằng kim giữ Mặt dưới của noãn sẽ chạm vào đáy đĩa chích nhằm giúp giữ noãn vững hơn trong quá trình ICSI, sao cho thể cực nằm ở vị trí 6-7 giờ hay 11-12 giờ

Kim tiêm sẽ được hạ xuống, chọn vị trí phù hợp nhất bên phải màng bào tương ở mặt phẳng xích đạo, vị trí 3 giờ Sau khi tinh trùng được đưa ra gần đầu kim tiêm, kim tiêm sẽ được đưa qua màng trong suốt, đi vào khoang quanh noãn vào bào tương Khi kim tiêm đã đi vào khoảng phân nửa đường

kính noãn thì dừng lại Sau khi kim tiêm đã nằm trong màng bào tương, cần đảm bảo màng bào tương đã bị vỡ trước khi tiêm tinh trùng Tiếp theo, kim sẽ được rút ra từ từ và màng bào tương vẫn giữ nguyên hình dạng

Sau khi tiêm tinh trùng hoàn tất, các noãn sẽ được chuyển qua môi trường nuôi cấy và cho vào tủ 𝑪𝑶𝟐 tri-gas ở 𝟑𝟕𝟎C

1.5.3 Kiểm tra thụ tinh sau làm ICSI, chuyển phôi và theo dõi

Khoảng 12 đến 17 giờ sau khi thực hiện ICSI sẽ kiểm tra sự thụ tinh,sốlượng và kích thước tiền nhân Đánh giá sự phân chia của phôi sau 24giờ, số lượng và kích thước các phôi bào [57]

Đánh giá sự phát triển phôi vào ngày 1, 2 về số lượng phôi bào, độđồng đều, các mảnh vỡ Chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3 Phôi dư thừasẽđược trữ lạnh Hỗ trợ hoàng thể sau chuyển phôi Xác định có thai bằngxét nghiệm

hCG > 50 đơn vị sau chuyển phôi 2 tuần Thai lâm sàng khisiêu âm có túi thai, âm vang và tim thai

Hình 1.3 Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn [57]

1.6 Một số yếu tố ảnh hưởng đến phương pháp ICSI

Tỷ lệ có thai sau làm thụ tinh trong ống nghiệm phụ thuộc vào rấtnhiều các yếu tố như số lượng và chất lượng tinh trùng, nguyên nhân vô sinh, thời

gian vô sinh, tuổi củangười vợ, phác đồ kích thích buồng trứng, số lượng, chất lượng noãn, sốlượng và chất lượng phôi, kỹ thuật chuyển phôi…

1.6.1 Ảnh hưởng của số lượng, chất lượng tinh trùng

1.6.1.1 Số lượng tinh trùng

Nghiên cứu của Aurélie Chapuis và cộng sự (2017)trên các bệnh nhân ICSI, cho thấy tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ tạo phôi tăng theo sự tăng của mật độ tinh trùng Nhưng tỷ lệ phôi tốt, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sảy thai không có sự liên quan đến mật độ tinh trùng[58]

Nghiên cứu của Miller và cộng sự (2001) cho thấy mật độ tinh trùng có mối tương quan tuyến tính đồng biến đến tỷ lệ phôi chất lượng tốt và tỷ lệ phát triển thành phôi nang, nhưng tổng số tinh trùng lại không có mối tương quan với 2 yếu tố này[59]

Nhiều nghiên cứu cho thấy mật độ tinh trùng, tỷ lệ di động tiến tới cũng như tỷ lệ phân mảnh ADN có ảnh hưởng đến tỷ lệ thụ tinh nhưng không ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi và kết quả nuôi cấy phôi [49], [50], [51]

1.6.1.2.Độ di động của tinh trùng

Nghiên cứu của Jane E Miller và cộng sự năm 2001 cho thấysố lượng và chất lượng phôi của bệnh nhân asthenoteratozoospemia thấp hơn bệnh nhân có tinh dịch dồ bình thường thể hiện như sau: số phôi nang trung bình là 2,16 ± 1,97 phôi so với 5,29 ± 3,64 phôi, p < 0,05;tỷ lệ phôi nang trung bình là 30,3 ± 21,5% so với 51,9 ± 27,9%; p < 0,05; số phôi tốt trung bình là 1,09 ± 1,82 phôi so với 3,33 ± 3,21 phôi, p < 0,05và tỷ lệ phôi chất lượng tốt trung bình là 13,6 ± 21,3% so với 28,2 ± 25,7%; p < 0,05 Mặc dù bệnh nhân asthenozoospermia được sử dụng kỹ thuật ICSI, còn bệnh nhân

có tinh trùng bình thường sử dụng kỹ thuật IVF cổ điển [59] Cũng trong nghiên cứu này, tác giả thấy tỷ lệ tinh trùng di động tiến tới có tương quan tuyến tính đồng biến với tỷ lệ phôi nang và tỷ lệ phôi chất lượng tốt [59]

Nghiên cứu của Aurélie Chapuis và cộng sự (2017) cho thấy những bệnh nhân asthenozoospermia có tỷ lệ thụ tinh thấp hơn bệnh nhân có tinh dịch đồ bình thường (64,82% so với 67,03%; p < 0,05), nhưng tỷ lệ tạo phôi, tỷ lệ phôi tốt, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sảy thai không có sự khác biệt giữa 2

nhóm bệnh nhân [58]

1.6.1.3.Hình thái tinh trùng

Đã có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân teratozoospermia, nhưng đến nay vẫn chưa có sự đồng thuận của các tác giả

về ảnh hưởng của hình thái tinh trùng đến hiệu quả của phương phápICSI

James M Hotaling và cs(2010) đã tiến hành nghiên cứu tổng quan có hệ thống và phân tích gộp 31 nghiên cứu từ năm 1986 đến năm 2009 trên bệnh nhân teratozoospermia được làm IVF/ICSI kết luận nếu chỉ có teratozoospermia đơn độc thì không ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai lâm sàng [63]

Nghiên cứu của Wei Fan và cộng sự (2012) trên bệnh nhân teratozoospermia làm ICSI cũng cho thấy tỷ lệ thụ tinh là 63%, tỷ lệ làm tổ là 24%, tỷ lệ thai lâm sàng là 40%,tỷ lệ sảy thai 16%,tỷ lệ phôi tốt là 62% Không

có sự khác biệt về kết quả IVF/ICSI ở các mức độ teratozoospermia [64]

Nghiên cứu của Yuan Zhu và cs(2013) lại cho thấy teratozoospermia ảnh hưởng đến tỷ lệ thụ tinh ở cả bệnh nhân IVF cổ điển (58,0 ± 23,6% so với 52,2 ± 26,6%, p < 0,05) và ICSI (56,8 ± 24,6% so với 61,8 ± 15,8%, p < 0,05), tuy nhiên tỷ lệ tạo phôi, tỷ lệ phôi tốt và tỷ lệ thai lâm sàng không có sự khác biệt Trong nhómteratozoospemia, tỷ lệ tinh trùng di động tiến có mối tương quan tuyến tính đồng biến với tỷ lệ thụ tinh còn mật độ tinh trùng không có mối tương quan tuyến tính với tỷ lệ thụ tinh [65]

Còn nghiên cứu của Miller và cộng sự (2001) lại cho thấy có mối tương quan tuyến tính đồng biến giữa tỷ lệ tinh trùng hình thái bình thường với tỷ lệ tạo phôi và tỷ lệ phôi tốt [59]

1.6.2 Nguyên nhân vô sinh

Theo Hédon và cs(1998) thì trong số các nguyên nhân vô sinhthì nhóm bệnh nhân bị tắc vòi tử cung tỷ lệ có thai cao nhất, nhóm nguyênnhân vô sinh

do chồng có tỷ lệ thụ tinh và phân chia phôi thấp hơn nhómchồng có tinh dịch

đồ bình thường Nhóm bệnh nhân đáp ứng buồng trứngkém tỷ lệ có thai thấp hơn nhóm đáp ứng bình thường [66]

French và cs(2009) nghiên cứu các cặp vợ chồng làm ICSI vìbất thường hình thái tinh trùng đã kết luận khi chọn tinh trùng bình thườngvề hình thái thì phôi sau thụ tinh phát triển bình thường [67] Ngoài ra mộtsố nguyên nhân vô sinh khác như lạc nội mạc tử cung, tử cung có nhân xơcũng làm giảm tỷ lệ có thai

1.6.3 Tuổi của người vợ

Nhiều nghiên cứu đã kết luận tuổi của phụ nữ ảnh hưởng rõ rệt đến

tỷ lệ có thai trong thụ tinh trong ống nghiệm Về mặt sinh học tuổi phùhợp để một người phụ nữ có thai là trong khoảng 20 đến 30 tuổi, trên 30tuổi khả năng có thai bắt đầu giảm đi và đặc biệt sau 35 tuổi khả năng cóthai giảm đi rất nhanh chưa kể đến tỷ lệ thai bất thường cũng tăng lên

Theo Vivien và cs(1997) thì tỷ lệ có thai ở nhóm tuổi 35-39 là 27% và giảm xuống còn 5,1% ở nhóm bệnh nhân trên 40 tuổi [68]

1.6.4 Chất lượng noãn

Chất lượng phôi thường phụ thuộc nhiều vào chất lượng noãn Chất lượng noãn thường được đánh giá qua tiêu chuẩn hình thái với các yếu tố như: thể cực thứ nhất, kích thước khoang quanh noãn, màu sắc và hình dạng của bào tương (có hạt, màu sậm, không bào), màng trong suốt Theo Nguyễn Thị Thu Lan và csnăm 2010, trong chu kỳ ICSI, tỉ lệ có thai đạt được cao nhất ở nhóm

có phôi chất lượng tốt được hình thành từ noãn có chất lượng tốt [69]

Sự xâm nhập vào màng trong suốt và cách màng bào bào tương bị vỡ

có thể ảnh hưởng lên kết quả ICSI Nghiên cứu cho thấy, noãn có màng bào tương bị vỡ đột ngột khi tiêm tinh trùng sẽ có nguy cơ thoái hóa cao, trong khi khả năng thụ tinh thấp và tỉ lệ phát triển thành phôi thấp [70], [71]

1.6.5 Số lượng phôi chuyển

Tỷ lệ có thai lâm sàng tỷ lệ thuận với số lượng phôi chuyển, theo Botros Rizk (1999) thì tỷ lệ có thai ở nhóm chuyển một phôi là 9,6%, ởnhóm chuyển hai phôi là 15,9%, nhóm chuyển ba phôi là 24,2% và nhómchuyển bốn phôi là 30,65% [72] Tuy nhiên chuyển nhiều phôi sẽ gây đathai, dễ bị sảy thai,

đẻ non hoặc phải giảm thiểu do vậy xu hướng các trungtâm thụ tinh trong ống nghiệm trên thế giới giảm số phôi chuyển xuống cònmột hoặc hai phôi

Ann Thurin và cs(2004) nghiên cứu so sánh nhóm chuyển 1 phôi với nhóm chuyển 2 phôi ở giai đoạn phân chia sớm (ngày 2 hoặc ngày3 sau thụ tinh) nhận thấy tỷ lệ thai lâm sàng là 42,9% ở nhóm chuyển haiphôi so với 38,8% ở nhóm chuyển 1 phôi [73]

1.6.6 Cách chuyển phôi

Cách chuyển phôi có ảnh hưởng đến kết quả có thai, chuyển phôi dễ, catheter không có máu thì tỷ lệ có thai cao hơn các trường hợp chuyển phôikhó, catheter có máu Phân tích 868 chu kỳ IVF/ ICSI tại trung tâm hỗ trợsinh sản bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2005 cho thấy tỷ lệ có thainhóm chuyển phôi dễ là 33,6% so với 19,2% nhóm chuyển phôi khó [74]

1.6.7 Một số yếu tố khác

Ngoài các yếu tố trên còn có một số yếu tố khác có thể ảnh hưởngđến

tỷ lệ có thai là phác đồ kích thích buồng trứng, phác đồ dài thu đượcnhiều nang noãn hơn, noãn đồng đều hơn

Độ dày và đặc điểm của niêm mạc tử cung cũng ảnh hưởng đến kếtquả

có thai Một số nghiên cứu cho thấy khi niêm mạc tử cung dưới 7mmthì không trường hợp nào có thai

Chất lượng phôi cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai, nếu phôi chuyển

có chất lượng tốt thì tỷ lệ có thai cao hơn là chuyển phôi xấu

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu

 Chồng:

- Tất cả các trường hợp điều trị IVF/ICSI tại trung tâm hỗ trợ sinh sản

quốc giacó kết quả tinh dịch đồ thỏa mãn đồng thời các điều kiện:

- Không có bất thườngtử cung

- Nội tiết và độ dày niêm mạc tử cung bình thường

- Không ứ dịch vòi tử cung

- Tất cả noãn đưa vào làm ICSI là noãn MII

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các trường hợp hồ sơ không ghi đầy đủ thông tin cần thiết cho nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia trong thời gian từ tháng 10/2016 đến tháng 10/2017 Số liệu được thu thập là các trường hợp vô sinh do chồng bị hội chứng OAT điều trị tại trung tâm trong khoảng thời gian từ tháng 31/12/2016 trở về

trướccho đến khi đủ cỡ mẫu nghiên cứu

2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Tính theo công thức n = 𝒁(𝟏−𝜶∕𝟐)𝟐 𝛆.𝐩𝐩.𝐪²

Trong đó:

- n: là cỡ mẫu nghiên cứu

- p: là tỷ lệ nam giới hội chứng OAT trong số nam giới vô sinh điều trị tại trung tâm hỗ trợ sinh sản, p = 34,6% theo nghiên cứu củaBjorndahl

L và cộng sự năm 2010 tạiGiessen Reproductive Center [3]

- q = 1 – p; 𝑍(1−𝛼 2 ) = 1,96: hệ số tin cậy ở mức xác suất 95%

- ε.p: là độ chính xác mong muốn; ε là khoảng lệch tương đối cho phép dao động từ 0,1- 0,4 Trong nghiên cứu này chúng tôi lấy ε = 0,2

- Thay các giá trị vào công thức trên ta có n = 182 bệnh nhân Trong nghiên cứu này, chúng tôi nghiên cứu 185 bệnh nhân

2.4 Thiết kế và quy trình nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu mô tả hồi cứu, thu thập dữ liệu từ các hồ sơ bệnh nhân hội chứng OAT làm IVF/ ICSI tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia từ tháng 31/12/2016 trở về tháng 20/12/2012