Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại và tỉ lệ nhiễm cytomegalovirus ở bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh

Xuất phát từ những câu hỏi trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại và tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus ở bệnh nhân teo đường mật bẩm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Teo đường mật bẩm sinh (TĐMBS) là bệnh lý đặc trưng bởi sự gián đoạn hoặc thiếu hụt của hệ thống đường mật ngoài gan dẫn đến cản trở dòng chảy của mật Với tỉ lệ mắc bệnh 1,36 – 1,65/ 10.000 trẻ sinh sống [1], TĐMBS thuộc nhóm bệnh hiếm gặp, song đây là một trong những nguyên nhân gây vàng

da ứ mật thường gặp ở trẻ em Châu Á [2]

Các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng TĐMBS như vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, đi ngoài phân bạc màu, tăng bilirubin cũng là các triệu chứng thường gặp trong các bệnh lý vàng da ứ mật khác Vì vậy các trẻ TĐMBS thường dễ bị chẩn đoán nhầm là viêm gan sơ sinh hoặc vàng da sinh

lý kéo dài Chẩn đoán sớm và điều trị phẫu thuật nối rối gan với hỗng tràng theo phương pháp Kasai để kịp thời giải quyết tình trạng ứ mật hiện vẫn là phương pháp điều trị chính được áp dụng cho các bệnh nhân TĐMBS trong những tháng đầu đời [3], [4], [5], [6]

Cho tới nay nguyên nhân gây TĐMBS vẫn chưa rõ ràng Nhiều giả thiết về nguyên nhân gây bệnh TĐMBS đã được đưa như rối loạn điều hòa miễn dịch, cơ chế tự miễn, di truyền, nhiễm virus gây ảnh hưởng tới sự phát triển đường mật, tổn thương đường mật trong thời gian trước và sau sinh

Trong đó, vai trò của Cytomegalovirus (CMV) được xem như một tác nhân

quan trọng trong chuỗi các phản ứng miễn dịch gây phá hủy dần các ống dẫn mật nhỏ, các đường mật trong gan và xơ hóa đường mật tiến triển được nhiều

tác giả ủng hộ [7], [8], [9], [10], [11]

Tỉ lệ nhiễm CMV ở các bệnh nhân TĐMBS khá cao Theo nghiên cứu của Sooomro và cộng sự tỉ lệ nhiễm CMV trong nhóm TĐMBS là 42% [12] Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân TĐMBS có nhiễm CMV trong các nghiên cứu trước đây của Nguyễn Thị Diệu Vinh là 46% [13], Hoàng Thị Thu Hằng là 21,7% [14]

Theo một số tác giả, bệnh nhân TĐMBS có nhiễm CMV thường có các diễn biến sau phẫu thuật phức tạp hơn các bệnh nhân không mang virus này Theo Shen, trẻ bị TĐMBS có nhiễm CMV sẽ có tỉ lệ hết vàng da thấp hơn, tỉ

lệ nhiễm trùng đường mật sau mổ cao hơn và mức độ xơ hóa gan nặng nề hơn

so với trẻ không nhiễm CMV [11]

Từ thực tế lâm sàng trên chúng tôi đặt ra các câu hỏi nghiên cứu:

- Tỉ lệ nhiễm CMV trên bệnh nhân TĐMBS là bao nhiêu?

- Có sự khác biệt gì về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân TĐMBS có nhiễm và không nhiễm CMV hay không?

- Tình trạng nhiễm CMV có gây ảnh hưởng gì đến diễn biến sau mổ của các bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh?

Xuất phát từ những câu hỏi trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại và tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus ở bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh” với các mục tiêu

nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại teo đường mật bẩm sinh

2 Xác định tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus ở các bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về teo đường mật bẩm sinh

1.1.1 Khái niệm

Teo đường mật bẩm sinh là hậu quả của tình trạng phá hủy tự phát, viêm tiến triển của hệ thống đường mật trong và ngoài gan dẫn tới xơ hóa, làm tắc các đường mật và tiến triển thành xơ gan [3], [15], [16]

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu [4], [6], [7], [9]

- TĐMBS được tác giả Burke mô tả lần đầu tiên vào năm 1817

- Năm 1916, tác giả Holmes đã chia TĐMBS thành 2 loại: chữa được và không chữa được

- Năm 1928, tác giả Ladd là người đầu tiên phẫu thuật thành công loại TĐMBS chữa được

- Năm 1953, Gross đã chỉ ra TĐMBS là nguyên nhân phổ biến nhất gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ và chủ yếu thuộc loại không chữa được

- Năm 1957 đánh dấu một mốc quan trọng trong lịch sử điều trị TĐMBS khi Kasai lần đầu tiên giới thiệu kỹ thuật nối rốn gan với hỗng tràng

để mổ các trường hợp trước đây vốn coi là không chữa được

- Năm 1994, kỹ thuật mổ Kasai được áp dụng tại Bệnh viện Nhi Trung Ương

1.1.3 Dịch tễ học [2], [4], [15], [16]

- Tỉ lệ mắc TĐMBS trên toàn thế giới: 1/10000 - 1/20000

- TĐMBS là bệnh phổ biến ở khu vực Châu Á và Tây Thái Bình Dương Tỉ lệ TĐMBS tại Đài Loan và Nhật Bản lần lượt là là 1,3 - 1,5 /15000, 1/ 10000 trong khi đó tỉ lệ này tại Anh, Pháp, Mỹ 1/ 17000 - 1/19000

- Ở Việt Nam chưa có thống kê tỉ lệ mắc TĐMBS trong cộng đồng nhưng theo nghiên cứu gần đây tỉ lệ nhập viện vì TĐMBS tại Bệnh viện Nhi Trung Ương khoảng 10- 15% trong tổng số bệnh gan mật

- Giới: nữ mắc nhiều hơn nam

1.1.4 Giải phẫu và phôi thai học gan - đường mật

1.1.4.1 Sự hình thành gan và đường mật trong thời kỳ bào thai [17]

Vào khoảng tuần thứ 3, nội bì ở đoạn xa của ruột trước dày lên tạo thành một mầm trước gọi là mầm gan nguyên thủy Tế bào nội bì của mầm gan tăng sinh tạo các dây tế bào gan Các dây tế bào gan tiến vào vách ngang,

là vách nằm giữa khoang màng ngoài tim và cuống noãn hoàng, để ngăn khoang cơ thể thành khoang bụng và khoang ngực Ở đó, các dây tế bào gan phối hợp với những xoang máu phát sinh từ các tĩnh mạch noãn hoàng và tĩnh mạch rốn để tạo thành nhu mô gan Còn mô liên kết của gan phát sinh từ trung mô vách ngang Lúc đầu, các dây tế bào gan và các mao mạch sắp xếp hỗn độn, không theo chiều hướng nào Về sau, chúng được tổ chức lại để tạo

ra những tiểu thùy gan [17]

Từ cuống của mầm gan nảy ra một mầm khác gọi là mầm sau, là mầm nguyên thủy của các đường dẫn mật Mầm này dần dần tách rời khỏi mầm gan nguyên thủy và được nối với cuống của mầm gan bằng một cuống riêng của nó Mầm nguyên thủy của mầm dẫn mật nở to tạo ra túi mật và cuống của

nó trở thành ống túi mật Khi gan chia thành thùy phải và trái thì cuống mầm gan nguyên thủy chia thành 2 nhánh tiến vào 2 thùy và trở thành ống gan Trong gan, 2 nhánh này tiếp tục phân chia nhiều lần tạo ra các ống mật Ðoạn dưới của cuống mầm gan nguyên thủy nằm dưới chỗ miệng ống túi mật mở vào dài ra và trở thành ống mật chủ, miệng ống này mở vào tá tràng [17]

Khi có sự phát triển bất thường sẽ dẫn đến tịt đường mật Thoạt tiên, mầm của túi mật và các đường dẫn mật rỗng, về sau do sự tăng sinh của các tế bào biểu mô, lòng của túi mật và của các đường dẫn mật bị lấp kín Lòng vĩnh viễn của chúng tạo ra do sự không bào hóa của các dây tế bào biểu mô đặc Nếu sự không bào hóa ấy không xảy ra, túi mật và các đường dẫn mật đặc, không phát triển và gây ra tịt túi mật hay tịt các đường dẫn mật Trong trường

hợp teo tịt các đường dẫn mật, đoạn bị lấp kín sẽ trở thành dây xơ đặc Đôi khi teo tịt các đường dẫn mật giới hạn ở một đoạn ngắn của ống mật chủ Lúc

đó túi mật, những đoạn ống gan và ống túi mật nằm trên chỗ bị lấp kín sẽ nở

to ra và khi ra đời trẻ sẽ bị tật vàng da do tắc mật bẩm sinh [17], [18]

1.1.4.2 Cấu trúc các tiểu thùy gan [19]

Gan tạo thành chủ yếu bởi những tế bào gan, những tế bào đó hợp thành những dây tế bào và nối với nhau thành một đơn vị gọi là tiểu thùy gan Mỗi tiểu thùy gan là khối đa diện, đường kính khoảng 1-2 mm Ở trung tâm mỗi tiểu thùy có một nhánh tận cùng của tĩnh mạch gan gọi là tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy, tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy lớn dần từ 50- 500 µm, ra khỏi tiểu thùy tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy mở vào tĩnh mạch trên gan Từ tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy tỏa ra những dây tế bào nối với nhau thành lưới gọi

là bè Remak Trong bè Remak có những khe rất nhỏ thông với nhau và chen giữa các tế bào gan gọi là những vi quản mật (vi quản mật không có thành riêng, thành vi quản mật là màng bào tương của các tế bào gan có các vi nhung mao) Xen giữa các bè Remak có những mao mạch nối với nhau tạo thành lưới, gọi là mao mạch nan hoa với thành phần 2 loại tế bào: tế bào nội

mô và tế bào Kupffer Các mao mạch nan hoa vừa nhận máu từ các động mạch gan, vừa nhận máu từ tĩnh mạch cửa đổ vào cho nên trong mao mạch nan hoa có sự pha trộn máu Từ chu vi tiểu thùy, các mao mạch tiến vào giữa

để mở vào các tĩnh mạch trung tâm

1.1.4.3 Đường dẫn mật trong và ngoài gan [18], [19]

- Dịch mật được bài tiết ra từ các tế bào gan, đổ vào mạng lưới vi quản mật bao quanh tế bào Vi quản mật không có thành riêng rẽ mà được hình thành bởi các khe giữa các tế bào gan, có đường kính 1,5 µm đến 1,8 µm

- Đường mật trong gan bắt đầu từ các vi quản mật, chúng tập trung đổ vào các ống trung gian Hering (tiểu quản mật) và hợp thành ống tiểu thùy có

đường kính từ 50µm đến 500 µm Các ống mật cùng với động mạch gan, tĩnh mạch cửa tạo thành khoảng cửa (khoảng Kiernan)

- Các ống tiểu thùy đổ vào các ống hạ phân thùy và qua ống phân thùy đến ống gan phải và ống gan trái

+ Ống gan phải là hợp nhất của ống gan phân thùy trước và phân thùy sau + Ống gan trái được tạo bởi sự hợp nhất của ba ống mật: ống mật của phân thùy giữa và hai ống mật của phân thùy bên

- Khoảng cửa chính là ranh giới xác định đường mật trong và ngoài gan Đường mật trong gan tính từ khoảng của trở lên và từ khoảng cửa trở xuống là đường mật ngoài gan Như vậy đường mật ngoài gan bao gồm: ống gan, ống mật chủ, ống túi mật và được chia thành:

+ Đường mật chính gồm: ống gan và ống mật chủ

+ Đường mật phụ gồm: ống túi mật và túi mật

1.1.5 Cơ chế bệnh sinh [20]

1.1.5.1 Giả thuyết teo mật là bệnh bẩm sinh di truyền [16], [21]

Theo thuyết cổ điển của Yotsuyanogil, TĐMBS được xem là một bất thường bẩm sinh do sự không thông trở lại của ống mật gây ra bởi tăng sinh tế bào biểu mô đường mật trong giai đoạn sớm của thời kỳ bào thai dẫn đến bít tắc đường mật Bằng chứng cho giả thuyết này được thực hiện ở súc vật thí nghiệm bằng cách thắt ống mật chủ ở bào thai chó và cừu, thấy vàng da xuất hiện ngay

từ lúc đẻ [16] Các nghiên cứu trên trẻ em cho thấy, ở trẻ sơ sinh triệu chứng vàng da và phân bạc màu xuất hiện muộn hơn Hơn một nửa số trẻ có phân bình thường trong một vài ngày đầu sau sinh Khi mổ tử thi ở trẻ sinh non do các nguyên nhân khác hoặc thai chết lưu Blanc và cộng sự ít thấy tắc đường mật ngoài gan Ngoài ra, các tác giả còn thấy dấu vết còn lại của đường mật là một dây xơ khi cắt rốn gan Điều này cho thấy biểu mô đường mật đã xuất hiện sau

đó lại biến mất, có thể do tổn thương bào thai ở giai đoạn muộn [16]

Davenport cho rằng TĐMBS liên quan tới các quá trình phát triển bất thường trong thai kỳ, gây các dị dạng ở đường mật do có khoảng 10-20% các trường hợp TĐMBS có kèm theo các bất thường bẩm sinh khác như không có tĩnh mạch chủ dưới, đảo ngược phủ tạng được gọi là hội chứng teo đường mật bất thường lách (Biliary atresia splenic malformation syndrome - BASM) [3] Những bất thường này do đột biến gen và bất thường của tấm ống, đột biến gen CFC1 (mã hóa cho protein xác định việc thuận tay thuận trong quá trình phát triển thai nhi) dẫn tới bất thường về hình thái và chức năng của đường mật và sự khiếm khuyết trong quá trình sửa chữa của tấm ống dẫn tới không

đủ trung mô bao quanh đường mật vùng rốn gan hậu quả dẫn tới nứt, viêm và

xơ hóa gây teo ống mật vùng rốn gan Người ta đã quan sát thấy đột biến dị hợp tử gen CFC1 tìm thấy ở 5 trẻ trong 10 trẻ mắc hội chứng BASM và tần số mắc đột biến này ở bệnh nhân BASM gấp 2 lần ở những trẻ bình thường Do

đó đột biến gen CFC1 có thể ảnh hưởng đến BASM nhưng không đủ để gây bệnh [16], [21]

1.1.5.2 Giả thuyết teo đường mật bẩm sinh do virus:

Qua nghiên cứu các trường hợp bệnh nhân TĐMBS ở các địa điểm và thời gian khác nhau nhận thấy nguyên nhân gây TĐMBS có thể do virus Nghiên cứu trên 249 trường hợp teo mật trong khoảng thời gian 16 năm ở New York, Caton AR nhận thấy tỉ lệ mắc TĐMBS thay đổi theo vùng và theo mùa Tỉ lệ TĐMBS cao nhất ở nhóm trẻ sinh vào mùa xuân tại New York trong khi đó ở những trẻ sinh ra tại các thành phố khác lại có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn vào các tháng mùa thu [9]

Cho đến nay có rất nhiều loại virus được cho là có liên quan đến

TĐMBS như: CMV, reovirus, rotavirus nhóm C…

- Reovirus: vai trò của reovirus typ3 đã được khẳng định trong nhiều

nghiên cứu và ngày càng được quan tâm nhiều Theo nghiên cứu của Glaser

và cộng sự cho thấy 62% trẻ sơ sinh và bú mẹ bị teo mật có kháng thể kháng

reovirus trong huyết thanh Những nghiên cứu tiến hành ở các bà mẹ mang thai thấy xuất hiện của các kháng thể kháng IgG kháng reovirus trong huyết

thanh của mẹ trong 6 tháng đầu của thai kỳ và sự lây truyền cho trẻ sơ sinh có thể xảy ra Nghiên cứu của Ffaer thấy 20- 40% trẻ mắc bệnh gan mật bẩm

sinh bao gồm cả TĐMBS có kháng thể kháng reovirus typ IgM [22] Caton và cộng sự đã phát hiện ARN của reovirus trong mô gan và túi mật của 55%

bệnh nhân teo mật [9] Tất cả nghiên cứu đã chỉ ra rằng đường mật ngoài gan

là một mô dễ mẫn cảm với reovirus nên được virus sử dụng để nhân ARN và

sinh sôi [9], [22]

- Rotavirus: theo nghiên cứu trên chuột thực nghiệm, rotavirus được

sử dụng để gây nhiễm cho các con chuột khỏe mạnh, 86% các con chuột đó phát triển thành TĐMBS Gần đây Allen và cộng sự đã xác định được 2 chuỗi RRV và SA11 là căn nguyên trực tiếp gây tổn thương đường mật [23]

- Cytomegalovirus: có khả năng gây biến đổi biểu mô đường mật

Năm 2005, nghiên cứu của Fjear và De Tommaso đã tìm thấy ADN CMV trong 30- 40 % mô đường mật ngoài gan của trẻ TĐMBS và không thấy ở các bệnh đường mật khác [22] Trong nghiên cứu của Fishler thì CMV AND thấy

ở 50% bệnh nhân TĐMBS nhưng cũng có ở 43% các bệnh lý khác [10]

- HBV: theo tác giả Tanaka và cộng sự thấy các kháng nguyên virus

viêm gan B trong bào tương của tế bào gan bệnh nhân bị TĐMBS Tuy nhiên tác giả cũng thấy kháng nguyên này ở bệnh nhi viêm gan sơ sinh và u nang ống mật chủ do cùng một nguyên nhân [22]

1.1.5.3 Giả thuyết teo mật do nhiễm độc tố

Bằng chứng teo mật do nhiễm độc được ghi nhận từ 3 vụ dịch năm

1964, 1988, 2007 Trong mỗi vụ dịch các nhà nghiên cứu đều nhận thấy tỉ lệ những con cừu non có biểu hiện vàng da, phân bạc màu và được chẩn đoán

TĐMBS khi bị chết được sinh ra từ những con cừu cái thả rông trên những vùng đất bị ngập lụt trước đây Nguyên nhân có thể do cừu cái khi mang thai đã ăn phải độc chất khi được chăn thả trên vùng đất bị ngập nước trước đó [24]

- Nhiễm độc ngoại sinh [9], [22]

+ Tiền sử dùng thuốc tránh thai của người mẹ và ảnh hưởng của thuốc trong thời kỳ mang thai đã được ghi nhận

+ Tỉ lệ mẹ của trẻ teo mật bị đái tháo đường cũng cao hơn trẻ bình thường

- Nhiễm độc nội sinh [9], [22]

+ Các tác giả thấy rằng ở trẻ có hội chứng ứ mật thiếu C24,7 alphahydroxylase nên không chuyển 3 betahydroxy 5 cholennocaid thành chondeoxychonicaid

+ Sự ứ đọng acid mật bất thường (3 beta hydroxyl 5 cholenic làm tổn thương đường mật và gây teo mật

+ Trẻ teo mật có bất thường chuyển hóa acid amin

1.1.5.4 Giả thuyết teo mật do yếu tố miễn dịch

Theo tác giả Cara Mack cho rằng teo đường mật có thể là hậu quả của độc chất và nhiễm virus làm biểu mô đường mật bị tổn thương và biến đổi tính chất, trở thành kháng nguyên bề mặt của các tế bào đường mật Các kháng nguyên này được các tế bào Lympho T nhận biết và khi đó, một phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào được phát động Đường mật bị xơ hóa, teo đét do các phản ứng miễn dịch và dần trở nên mất chức năng [25]

1.1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh của gan và đường mật

1.1.6.1 Đại thể [4], [16]

Hình 1.1 Tổn thương đại thể Gan

Mật độ và màu sắc của gan thay đổi tùy thuộc theo thời gian tiến triển của bệnh Trong giai đoạn sớm gan chỉ ứ mật nhẹ, mật độ gan còn tương đối mềm nhưng gan có thể trở nên ứ mật nặng, chắc hoặc cứng chắc, mặt gan ghồ ghề, lỗ chỗ ở giai đoạn muộn

Đường mật ngoài gan

Đường mật ngoài gan có thể teo toàn bộ hoặc một phần, túi mật có thể bình thường hoặc chỉ là dây xơ hoặc cục xơ [4], [16]

1.1.6.2 Vi thể [26], [27], [28], [29], [30]

Trong các tiểu thùy gan, các bè gan có những vùng tế bào nhu mô gan

bị thoái hóa với các mức độ khác nhau, biểu hiện bằng các hình ảnh như: nhân teo nhỏ, bào tương rộng không đều có màu sáng đục hoặc lấm tấm hạt Nhiều bè gan có những vùng thoái hóa hạt, thoái hóa nước, chuyển dạng tế bào khổng lồ nhiều nhân trên diện rộng chúng chèn ép và che lấp mao mạch nan hoa cùng với hiện tượng xâm nhập các tế bào viêm một nhân trong nhu

mô gan Ngoài ra còn thấy hình ảnh ứ mật trong tế bào gan, hình ảnh các cục mật ứ đọng làm tắc nghẽn ống mật gian tiểu thùy

Quan sát khoảng cửa thấy hình ảnh khoảng cửa xơ hóa, trên nền xơ có thâm nhiễm nhiều bạch cầu đơn nhân và xuất hiện các ống mật tân tạo với nhiều kích cỡ khác nhau, ngoài ra hình ảnh đường mật bị tổn thương với các mức độ khác nhau bao gồm hình ảnh: các tế bào biểu mô đường mật thay đổi, biểu mô tăng sinh gây hẹp lòng ống dẫn mật và xâm nhập tế bào viêm Đây là những hình ảnh có giá trị chẩn đoán TĐMBS

Xơ gan ở các mức độ khác nhau quan sát thấy ở các bệnh nhân Sự xơ hóa gan do sự phát triển của tổ chức liên kết ở khoảng cửa, các bè xơ tăng sinh mạnh từ khoảng cửa sẽ tỏa ra chen vào giữa tế bào nhu mô gan, khoanh vòng và phân lập nhu mô gan thành đảo tương đối tròn kích thước không đều

Hình 1.2 Tổn thương vi thể

A- Sự mở rộng khoảng cửa

B- Sự mở rộng khoảng cửa, viêm phù nề, phản ứng tạo vi quản mật, nút mật trong vi quản

C- Phản ứng tạo vi quản mật, nút mật trong vi quản

D- Xơ hóa khoảng cửa

E- Hình ảnh ứ mật điển hình, sự chuyển dạng tế bào khổng lồ

1.1.7 Phân loại teo mật

1.1.7.1 Phân loại theo lâm sàng

TĐMBS có khả năng không phải là bệnh đơn lẻ và cũng không phải do một căn nguyên gây ra Vì vậy biểu hiện bệnh TĐMBS có thể cùng do nhiều nguyên nhân hoặc chỉ do một nguyên nhân Dựa theo biểu hiện lâm sàng chia TĐMBS ra thành 4 nhóm lớn như sau [3]

TĐMBS có bất thường kèm theo: chia thành 2 nhóm

- TĐMBS nằm trong bệnh cảnh hội chứng bất thường bẩm sinh như: hội chứng BASM còn gọi TĐMBS có dị tật lách gặp 10 - 15% bệnh nhân bao gồm dị tật không có tĩnh mạch chủ dưới, đảo ngược phủ tạng, không có lách,

dị tật tim Bệnh thường có tiên lượng kém

- TĐMBS kết hợp cùng với dị tật bẩm sinh khác như: teo thực quản bẩm sinh, teo tá tràng …

TĐMBS có nang: nang thường được thấy vị trí trên chỗ đường mật bị

tắc, đây là nhóm có tiên lượng sau mổ tốt do vẫn còn một số kết nối với đường mật trong gan

TĐMBS có liên quan CMV: đó là những trẻ có kháng thể IgM CMV

dương tính, sự nhiễm CMV này có thể xảy ra trong suốt giai đoạn chu sinh

TĐMBS không kèm theo bất thường hoặc dị tật bẩm sinh khác: là

nhóm lớn nhất

1.1.7.2 Phân loại theo hiệp hội phẫu thuật nhi khoa Nhật Bản 1976 [3]

- Loại I: teo ống mật chủ

- Loại II: teo ống gan chung

- Loại III: teo ống mật vùng rốn gan

Hình 1.3 Phân loại TĐMBS theo hiệp hội phẫu thuật nhi Nhật Bản 1.1.8 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng

+ Triệu chứng phân bạc màu xuất hiện sau khi trẻ thải hết phân su, thường xuất hiện từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 4 sau đẻ Phân bạc màu là do bất kỳ nguyên nhân nào làm acid mật không bài tiết được xuống ruột Phân trắng như cứt cò hay

xi măng và xuất hiện liên tục là triệu chứng đặc hiệu, biểu hiện tắc đường mật ngoài gan hoàn toàn Màu phân hay gặp trên lâm sàng là màu vàng nhạt hoặc vàng chanh Để đánh giá màu phân cần theo dõi liên tục, thu thập lại tất cả các bãi phân của trẻ trong thời gian ít nhất 3 ngày để đối chiếu và so sánh

Túi mật có nang chứa dịch mật Quan sát thấy đường mật tại cuống gan

Loại 3 > 90%

Teo túi mật và đường mật bị tắc

Teo túi mật và không có ống mật chủ

Túi mật chứa dịch nhày và không có ống mật chủ

+ Gan to và mật độ gan thay đổi tùy theo giai đoạn tiến triển của bệnh : gan to và mật độ mềm gặp trong giai đoạn sớm do hiện tượng ứ mật, kích thước gan lớn dần theo tuổi của trẻ Trong giai đoạn muộn gan to, rắn chắc kèm theo lách to có dịch trong ổ bụng, tuần hoàn bàng hệ

- Một điểm đáng lưu ý là trẻ TĐMBS có sự phát triển thể chất và cân nặng hoàn toàn bình thường trong những tháng đầu, thậm chí cho đến lúc phẫu thuật Tuy nhiên vẫn có một số trẻ có tình trạng suy dinh dưỡng, thiếu máu hay chậm phát triển

- Các triệu chứng kèm theo: các triệu chứng của giảm tỉ lệ Prothrombin do tình trạng kém hấp thu vitamin tan trong dầu như chảy máu nội sọ, chảy máu

ngoài da…

1.1.8.2 Sinh hóa máu [15], [16]

- Bilirubin tăng chủ yếu bilirubin trực tiếp

- Transamine tăng: AST, ALT tăng nhẹ

- GGT (Gamma Glutamyl Transpeptidese) tăng cao

- ALP (Phosphatase kiềm) tăng

- Tỉ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc giảm

- Chỉ số AST/tiểu cầu (aspartate aminotransferase to platelet ratio index - APRI) tăng cao khi xơ gan TĐMBS là nguyên nhân xơ gan thường gặp nhất ở trẻ em Quá trình xơ hóa gan tiến triển ngay cả khi phẫu thuật Kasai thành công Mặc dù sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ gan nhưng đây là thủ thuật xâm lấn và có thể gây ra nhiều biến chứng Chỉ số AST/tiểu cầu là chỉ số đánh giá mức độ xơ hóa gan dựa trên số lượng tiểu cầu

và nồng độ AST ở máu ngoại vi theo công thức:

AST bệnh nhân APRI = Ngưỡng trên bình thường của AST

x100

Số lượng tiểu cầu

Đây là phương pháp đơn giản thuận tiện và không xâm lấn Đã có rất nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của chỉ số này trong việc đánh giá mức độ xơ hóa gan khá cao khi so sánh với các phương pháp khác (sinh thiết gan đánh giá xơ gan theo thang điểm METAVIR, FibroScan, Fibrotest) ở những bệnh nhân có bệnh gan mãn tính như viêm gan C, TĐMBS… [31], [32], [33]

Bảng 1.1: Một số ngưỡng biến đổi sinh hóa trong bệnh TĐMBS [16]

Các chỉ số Ngưỡng biến đổi Giá tri bình thường

Siêu âm được tiến hành tại ba thời điểm để đánh giá sự co bóp, đường kính và chiều dài túi mật: lúc trẻ đói (sau bú 4h), sau khi trẻ bú 15 phút và sau bú 1h Mục đích của siêu âm tại 3 thời điểm là nếu có túi mật

và không teo đường mật thì túi mật sẽ tăng co bóp theo đáp ứng sinh lý bình thường sau khi trẻ bú Ngoài ra siêu âm có thể hữu ích trong trường

hợp TĐMBS có nang [34]

Bảng 1.2 Kích thước túi mật bình thường

Kích thước túi mật Khi đói (cm) Sau bú (cm) Sau bú 30-60

phút (cm)

Chiều dài túi mật 2,05 ± 0, 34 2,35 ± 0,45 1,20 ± 0,25 Đường kính túi mật 0,65 ± 0,23 0,80 ± 0,15 0,45 ± 0,15

Các tổn thương phát hiện thấy trên siêu âm ở bệnh nhân TĐMBS có thể là:

- TĐMBS có nang: là giãn một phần đường mật ngoài gan thành hình trụ hoặc hình cầu

- Các nhóm TĐMBS khác hình ảnh siêu âm giống nhau là: không thấy túi mật hoặc túi mật teo nhỏ, hầu như không thay đổi kích thước trước và sau

bú Trong trường hợp đường kính túi mật có thay đổi tại các thời điểm trước

và sau bú song nếu chiều dài và đường kính túi mật nhỏ hơn so với bình thường và sự thay đổi kích thước nhỏ hơn 30% thì cũng không thể loại trừ chẩn đoán TĐMBS

- Dấu hiệu TC (triangular cord sign) > 3mm được coi là có giá trị trong chẩn đoán TĐMBS

Theo nghiên cứu của Lin và cộng sự, siêu âm là một phương pháp có giá trị để chẩn đoán TĐMBS với độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác lần lượt là 86,7%, 77,1% và 79,4% [36]

1.1.8.4 Chụp SPECT [36]

- Chụp SPECT là phương pháp thăm dò chẩn đoán nhằm phát hiện sự đào thải các chất đồng vị phóng xạ qua đường mật xuống ruột Phương pháp này có giá thành cao và chỉ áp dụng được ở một số cơ sở y tế

- Bệnh nhân được uống thuốc kích bài tiết dịch mật như phenolbarbital 5mg/kg/d hoặc cholestyramine 8g/d uống ít nhất 7 ngày trước chụp

- Bệnh nhân nhịn ăn trước chụp 4 giờ, được tiêm chất đồng vị phóng xạ Tc 99

và đánh giá hoạt độ phóng xạ trong thời gian ghi hình 1 h, 2 h, 3 h và 24 h

- Bình thường, chất đồng vị phóng xạ được tế bào gan hấp thu, bài tiết

và đào thải xuống mật Trong teo mật bẩm sinh chất đồng vị này được hấp thu

ở gan nhưng không được bài tiết xuống ruột Chụp SPECT dương tính khi không thấy chất đồng vị phóng xạ xuống ruột sau 24h

- Đây là phương pháp có giá trị chẩn đoán cao Theo nghiên cứu của Lin và cộng sự độ nhạy của xét nghiệm là 100%, độ đặc hiệu 87,5%, giá trị chẩn đoán 90,5% [36] Trong một nghiên cứu khác, Dehghani nhận thấy độ nhạy cao đạt tới 84,5% trong khi đó độ đặc hiệu chỉ đạt 47,8 % và giá trị chẩn đoán 84,4% [37] Tuy nhiên trong những trường hợp hội chứng mật đặc hay trong trường hợp thiểu sản đường mật xét nghiệm này ít giúp cho chẩn đoán phân biệt

1.1.8.5 Sinh thiết gan [38]

- Có giá trị chẩn đoán phân biệt giữa tắc mật trong gan và ngoài gan

- Sinh thiết gan có giá trị tiên lượng bệnh qua mức độ tổn thương gan và đường mật trên vi thể Tuy nhiên độ chính xác của mô bệnh học phụ thuộc vào vị trí, thời điểm làm sinh thiết và kinh nghiệm của bác sĩ làm giải phẫu bệnh

- Tổn thương vi thể: cấu trúc tiểu thùy gan vẫn còn mặc dù có xơ hóa ở khoảng cửa và quanh tiểu thùy gan Hai tổn thương đặc trưng là tăng sinh các ống mật tân tạo xung quanh khoảng cửa và xuất hiện các cục mật làm nghẽn các ống mật Ngoài ra các tổn thương không đặc hiệu khác bao gồm các tế bào khổng lồ, viêm xâm nhiễm quanh khoảng cửa, hình ảnh thoái hóa của các tế bào gan và tế bào biểu mô đường mật hoặc hình ảnh hoại tử tế bào gan [16]

- Giá trị chẩn đoán của mô bệnh học gan cao Độ chính xác, độ nhạy

và độ đặc hiệu của mô bệnh học được ghi nhận lên tới 94% trong một phân tích gộp Tuy nhiên Azar [38] nhận thấy nếu tiến hành sinh thiết gan quá sớm

có thể thấy tổn thương không điển hình, vì vậy nếu nghi ngờ TĐMBS trẻ cần

được sinh thiết lại ở lứa tuổi lớn hơn

1.1.8.6 Chụp đường mật [16]

- Chụp đường mật trong mổ: khi trên lâm sàng và các xét nghiệm thăm

dò không loại trừ được TĐMBS, thì nên tiến hành phẫu thuật mổ thăm dò chụp toàn bộ đường mật, đây là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán Chụp đường mật trong mổ nhằm đánh giá xem chất màu có chảy bình thường vào ống tiêu hóa hay không Nếu trẻ bị bệnh TĐMBS chất màu sẽ không thể chảy khỏi túi mật do đường mật bị tắc nghẽn lại Có thể loại trừ TĐMBS nếu đường mật bình thường hoặc thông suốt Nếu xác định TĐMBS thì bệnh nhân nên được

áp dụng phẫu thuật Kasai

- Ngày nay ít áp dụng chụp đường mật qua da hoặc chụp đường mật ngược dòng qua nội soi do kỹ thuật này phức tạp đòi hỏi không chỉ chuyên môn, trang thiết bị cao mà bệnh nhân vẫn phải trải qua cuộc phẫu thuật Kasai nếu được chẩn đoán TĐMBS [16]

1.1.8.7 Chẩn đoán xác định

- Các biểu hiện lâm sàng:

+ Hội chứng vàng da tắc mật sớm rất điển hình: vàng da ứ mật kéo dài hơn 2 tuần, phân bạc màu, nước tiểu sẫm màu

+ Gan, lách to

+ Biến chứng của ứ mật kéo dài: lách to, cổ chướng và có tuần hoàn bàng hệ biểu hiện của TALTMC thường thấy ở những trường hợp đến muộn

- Xét nghiệm:

+ Bilirubin máu tăng cao

+ ALT, AST, ALP, GGT tăng

+ Siêu âm: không thấy túi mật hoặc túi mật teo nhỏ, túi mật không co bóp, dấu hiệu TC dương tính

- Lưu ý với các trường hợp có sự không tương xứng giữa lâm sàng và siêu âm (có hội chứng ứ mật rõ, phân bạc màu nhưng trên siêu âm vẫn có túi mật) cần áp dụng các biện pháp chẩn đoán cận lâm sàng khác như chụp SPECT, phẫu thuật mổ thăm dò để xác định chẩn đoán

1.1.8.8 Chẩn đoán phân biệt

Vàng da sinh lý: một số trường hợp vàng da tăng bilirubin kéo dài hơn

so với bình thường, trên lâm sàng thường vàng da sáng, trẻ không có đi ngoài phân bạc màu, nước tiểu không sẫm màu và gan lách không to Kết quả xét nghiệm cho thấy tăng bilirubin gián tiếp là chủ yếu, không tăng transaminase

và phân không bạc màu

Ngoài teo đường mật, có nhiều nhân khác có thể gây ứ mật trong gan như viêm gan sơ sinh, thiếu hụt citrin, thiếu hụt anpha1 antitrypsin…Trên thực tế lâm sàng, có những trường hợp rất khó chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân gây vàng da khác và vàng da do tắc mật Việc quan sát và nhận xét sự thay đổi tính chất, màu sắc phân hàng ngày rất quan trọng trong chẩn đoán

1.1.9 Phẫu thuật Kasai [3], [5], [39]

Phẫu thuật Kasai do Morio Kasai thực hiện trên các bệnh nhân TĐMBS lần đầu tiên năm 1957 Phẫu thuật này loại bỏ đoạn đường mật bị tổn thương

và sử dụng một đoạn quai ruột để thay thế dẫn lưu mật thẳng xuống ruột Mặc

dù đây là phẫu thuật có tính tạm thời nhưng giúp làm giải phóng mật đọng tại gan, làm giảm tổn thương do ứ đọng mật lâu ngày đồng thời mật xuống ruột giúp cho quá trình tiêu hóa và hấp thu thức ăn

Các bước tiến hành:

- Chụp đường mật trong mổ giúp khẳng định chẩn đoán

- Giải phóng gan đưa ra ngoài

- Cắt túi mật, phẫu tích bộc lộ các mạch máu rốn gan

- Bộc lộ và cắt xơ rốn gan rộng rãi

- Nối rốn gan với hỗng tràng Roux- en- Y

Đánh giá kết quả của phẫu thuật Kasai [4], [5]

- Loại thành công: có phân vàng liên tục, hết vàng da trên lâm sàng, xét nghiệm bilirubin huyết thanh < 34 mmol/l

- Loại trung bình: màu sắc phân có sự thay đổi sau phẫu thuật nhưng phân vàng không hoàn toàn và không liên tục, còn vàng da trên lâm sàng, xét nghiệm bilirubin huyết thanh có giảm nhưng còn trên >34 mmol/l

- Loại phẫu thuật thất bại: màu sắc phân không có sự thay đổi sau phẫu thuật, vàng da tiến triển trên lâm sàng, xét nghiệm bilirubin huyết thanh không giảm sau phẫu thuật

Viêm đường mật sớm làm cho dẫn lưu mật bị ngừng trệ, viêm đường mật tái phát làm cho xơ gan nặng thêm và dẫn tới suy gan vì vậy cần điều trị tích cực bằng sử dụng kháng sinh và chống viêm phù hợp

1.1.10.3 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa (TALTMC)

TALTMC là biến chứng nặng xuất hiện cả khi trẻ không còn vàng da sau

mổ với các biểu hiện lâm sàng như xuất huyết tiêu hóa, cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, lách to, tiểu cầu giảm Siêu âm Doppler mạch hệ cửa chủ thấy dòng chảy bị đảo chiều, tuần hoàn bàng hệ Nội soi tiêu hóa trên có các biểu hiện của giãn tĩnh mạch thực quản

Trong nghiên cứu của tác giả Shneider BL trên 167 trẻ TĐMBS, tác giả

đã đưa ra hai tiêu chuẩn chẩn đoán sớm TALTMC dựa trên lâm sàng đó là những trẻ có tiền sử bị biến chứng TALTMC (xuất huyết tiêu hóa do giãn tĩnh mạch thực quản, cổ chướng, hội chứng gan phổi) hoặc có dấu hiệu lâm sàng (lách to > 2cm dưới bờ sườn và tiểu cầu giảm < 150G/L), số bệnh nhân được chẩn đoán TALTMC là 80 (chiếm 49%) Bên cạnh đó tác giả cũng nhận thấy mối liên quan giữa triệu chứng lách to và tiểu cầu giảm với biến chứng TALTMC 80% bệnh nhân có biến chứng xuất huyết tiêu hóa hoặc cổ chướng đều có tiểu cầu thấp và lách to, hội chứng gan phổi chỉ xảy ra trên bệnh nhân

có cả lách to và tiểu cầu thấp Các biến chứng hiếm xảy ra trên bệnh nhân không có lách to và tiểu cầu bình thường Như vậy, dấu hiệu lách to và số lượng tiểu cầu thấp rất hữu ích cho dự đoán nguy cơ xuất hiện các biến chứng TALTMC [62]

1.1.10.4 Thiếu hụt các vitamin tan trong dầu

Do không có mật trong đường tiêu hóa trước khi mổ và lượng mật trong đường tiêu hóa sau mổ thấp hơn các trẻ bình thường nên hấp thu các vitamin tan trong dầu A, D, E, K bị thiếu hụt và các biến do thiếu hụt các vitamin này có thể xảy ra ở các bệnh nhân sau mổ

Thiếu hụt vitamin tan trong dầu rất phổ biến ở bệnh nhân TĐMBS Theo nghiên cứu trên 29 bệnh nhân TĐMBS sau mổ Kasai thành công và

có biểu hiện thiếu vitamin A, E trên lâm sàng và bằng chứng còi xương

thiếu vitamin D trên X quang Tác giả nhận thấy thiếu hụt vitamin này thường phổ biến ở bệnh nhân còn ứ mật sau phẫu thuật (bilirubin > 2mg/dl) Do đó, trẻ sau phẫu thuật Kasai cần theo dõi triệu chứng thiếu vitamin để được bổ sung kịp thời [41]

1.1.10.5 Xơ gan mất bù

Biểu hiện lâm sàng với hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, có thể giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hội chứng hủy hoại tế bào gan, hội chứng suy tế bào gan biểu hiện nặng nề Trong trường hợp này bệnh nhân cần được chỉ định ghép gan sớm

1.1.10.6 Giãn đường mật trong gan

Biến chứng này thường xảy ra muộn, gặp 20% trẻ sau mổ Kasai Sự giãn đường mật càng làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng đường mật sau phẫu thuật

1.1.10.7 Hội chứng gan phổi

Lâm sàng bệnh nhân thường có biểu hiện suy hô hấp, chứng xanh tím, ngón tay dùi trống Tình trạng này sẽ mất đi sau ghép gan mặc dù những thông mạch có thể tồn tại sau đó vài tuần tới vài tháng

1.1.11 Các yếu tố tiên lượng sau phẫu thuật Kasai [5], [6], [39]

Tuổi của trẻ khi phẫu thuật

Tuổi của trẻ khi được phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh, tuổi càng nhỏ tiên lượng sau phẫu thuật càng khả quan Kết quả phẫu thuật tốt hơn khi phẫu thuật trước 60 ngày tuổi và kết quả kém hơn khi phẫu thuật sau

90 ngày tuổi Kết quả từ một số nghiên cứu ghi thấy trên 80% dòng chảy của mật được tái lập ở trẻ sơ sinh khi trẻ được phẫu thuật trước 60 ngày tuổi Tỉ lệ thành công của phẫu thuật Kassai giảm xuống chỉ còn 20% khi tuổi phẫu thuật lớn hơn 90 ngày Trong một nghiên cứu khác các tác giả ghi nhận thấy tỉ lệ sống sau 4 năm tương ứng với các thời điểm phẫu thuật trước 30 ngày, từ 31 – 90 ngày và lớn hơn 90 ngày lầ lượt là 49%, 36%, và 23% [42], [43]

Kích thước và số lượng các ống mật tại vùng rốn gan

Kích thước đường mật tại rốn gan > 100 µm mang lại kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật tốt hơn được ghi nhận trong nghiên cứu của Suruga [30]

Sự tăng sinh đường mật tân tạo, mức độ tổn thương đường mật cũng được xác định có liên quan đến tiên lượng bệnh nhân sau phẫu thuật

Dẫn lưu mật sau phẫu thuật

Tiên lượng lâu dài của bệnh nhân sau phẫu thuật phụ thuộc vào sự phục hồi dòng chảy của mật Trong một nghiên cứu, Schreiber RA nhận thấy ở nhóm bệnh nhân có nồng độ bilirubin sau 3 tháng phẫu thuật Kasai < 2mg/ dl

có tỉ lệ sống sau 2 năm là 84% trong khi đó tỉ lệ sống chỉ đạt 16% ở nhóm trẻ

có nồng độ bilirubin > 6 mg/dl [42]

Trung tâm phẫu thuật và trình độ của phẫu thuật viên

Thành công của phẫu thuật Kasai phụ thuộc vào chuyên môn của các trung tâm và bác sĩ phẫu thuật Tỉ lệ thành công được đánh giá bằng khả năng sống gan tự nhiên sau 5 – 10 năm phẫu thuật tốt hơn được ghi nhận thấy tại các trung tâm thực hiện ít nhất 5 phẫu thuật Kasai mỗi năm

Loại TĐMBS được mô tả tại thời điểm phẫu thuật

Teo hoàn toàn đường mật ngoài gan thì tiên lượng xấu sớm dẫn đến xơ

và suy gan Teo một phần đường mật ngoài gan thì tiên lượng tốt hơn

Các yếu tố khác:

Một số yếu tố như: tỉ lệ NTĐM, suy dinh dưỡng, TALTMC… có giá trị tiên lượng cho bệnh nhân sau phẫu thuật Kasai

1.2 Tổng quan Cytomegalovirus

1.2.1 Lịch sử nghiên cứu và cấu trúc Cytomegalovirus [44]

Cytomegalovirus lần đầu tiên được chú ý vào năm 1881 bởi Ribbert H

Thuật ngữ ‘Cytomegalia’ được Goodpasture giới thiệu năm 1921 để nhấn mạnh sự to lên tự nhiên của những tế bào bị nhiễm Năm 1956 - 1957 Human

CMV được phân lập và nuôi cấy bởi 3 nhà khoa học Weller, Smith và Rowe Năm 1960, Weller đã xác định rõ CMV là ADN virus thuộc họ Herpesviridae chỉ có ở người và là nguồn bệnh quan trọng với nhiều biểu hiện khác nhau

CMV thuộc nhóm Beta- herpesvirus [34 q virus] Virus có cấu trúc đối xứng hình khối, vỏ bên ngoài là lipoprotein Nucleocapsid chứa ADN chuỗi đôi CMV có bộ gen lớn nhất trong gia đình virus Herpes, khoảng 230 – 240 cặp kilo base

Hình 1.5 Cấu trúc Cytomegalovirus 1.2.2 Các định nghĩa [45]

Nhiễm CMV (CMV infection): được xác định khi phân lập được virus

CMV, khi phát hiện được các protein, acid nucleic của virus trong dịch hoặc

mô của cơ thể ví dụ như: huyết tương, máu toàn phần, bạch cầu máu ngoại vi,dịch não tủy, nước tiểu

Nhiễm CMV nguyên phát (Primary CMV Infection): là khi phát hiện

nhiễm CMV từ người trước đó bình thường CMV âm tính trong huyết thanh (có chuyển đổi huyết thanh từ âm tính thành dương tính)

Nhiễm CMV tái phát (Recurrent Infection): được định nghĩa khi phát hiện

đợt nhiễm CMV mới ở một bệnh nhân đã nhiễm CMV trước đây và không phát hiện thấy nhiễm virus trong khoảng thời gian ít nhất 4 tuần trong quá trình theo dõi Nhiễm CMV tái phát có thể là kết quả từ sự tái hoạt động của virus tiềm ẩn (nội sinh) hoặc có thể tái nhiễm (ngoại sinh)

- Tái nhiễm (Reinfection): được định nghĩa khi phát hiện thêm một chủng

CMV mới khác biệt với chủng CMV gây nhiễm bệnh ban đầu của bệnh nhân

- Nhiễm CMV tái hoạt (Reactivation): đó là sự tái hoạt động lại của

virus CMV gây bệnh ban đầu đang tồn tại dạng thể ẩn trong cơ thể b khi có

yếu tố kích thích như: tình trạng nhiễm trùng nặng, nhiễm virus herpes…

Bệnh CMV (CMV disease): khi có các dấu hiệu sau [46]

Đường lây truyền do virus từ cơ thể mẹ xâm nhập qua bánh rau vào trong bào thai nơi virus được nhân rộng và gây tổn thương ở nhiều mô cơ quan

Những phụ nữ nhiễm CMV nguyên phát có thể truyền virus cho thai nhi trong 32% các trường hợp, có đến 1,4% thai nhi sẽ biểu hiện bệnh, tỉ lệ cao hơn nếu thụ thai xảy trong vòng 2 năm sau khi người mẹ phát hiện nhiễm bệnh Trong các nghiên cứu gần đây, tác giả phát hiện thấy 20% bệnh nhân sau 6 tháng được chẩn đoán nhiễm CMV nguyên phát vẫn còn tồn tại AND của virus trong máu Vì vậy tác giả đã khuyến cáo người phụ nữ nên chờ ít nhất 6 tháng sau khi phát hiện nhiễm virus mới thụ thai [47], [48]

Những bà mẹ nhiễm CMV nguyên phát và nhiễm CMV tái phát trong quá trình mang mai đều có khả năng gây nhiễm CMV bẩm sinh cho thai nhi và nguy

cơ truyền virus cho thai nhi cao nhất là vào 3 tháng cuối của thai kỳ [40] Khả

năng truyền virus cho con ở bà mẹ nhiễm CMV nguyên phát cao gấp 40 lần những bà mẹ nhiễm virus tái phát Những trẻ sinh ra từ những bà mẹ nhiễm CMV nguyên phát thường có triệu chứng khi sinh và để lại di chứng về sau [40], [49]

1.2.3.2 Nhiễm CMV chu sinh

Trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm CMV trong lúc sinh khi ngang qua âm đạo người mẹ hoặc sau sinh khi bú sữa mẹ hay tiết xúc với các chất dịch tiết khác

từ người mẹ

Trong một nghiên cứu tại Đức, ở nhóm các phụ nữ đang cho con bú và

có kháng thể trong huyết thanh dương tính với CMV, tác giả nhận thấy có 37% các bà mẹ truyền virus cho con và trẻ sinh non có nguy cơ bị nhiễm cao nhất Đồng thời virus cũng xuất hiện trong sữa sớm hơn ở các bà mẹ này (trung bình 3,5 ngày) so với các bà mẹ không truyền virus cho con [40]

1.2.3.3 Các đường lây truyền khác

Lây truyền virus có thể xảy ra từ người này sang người khác thông qua

sự tiếp xúc với dịch thể nhiễm CMV (nước tiểu, nước bọt, nước mắt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo…)

CMV có thể lây truyền qua các chế phẩm máu (do bạch cầu và CD13

là nơi tập trung chủ yếu của virus) và qua cấy ghép nội tạng

1.2.4 Giải phẫu bệnh [44]

Trong tổn thương gan do nhiễm CMV:

- Tổn thương đặc trưng gồm các tế bào (tế bào nội mô, tế bào gan, tế bào biểu mô đường mật) phồng to gồm nhiều hạt ưu kiềm trong nguyên sinh chất và nhân to lên Các thể vùi trong nhân tế bào được bao quanh bởi một quầng sáng trong hình ảnh như mắt cú

- Ngoài ra còn thấy hình ảnh hoại tử tế bào gan thành ổ, thâm nhiễm tế bào viêm khoảng của, chuyển dạng tế bào khổng lồ nhiều nhân, ứ mật, xơ hóa khoảng của và tăng sinh ống mật mới

Hình 1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh do Cytomegalovirus

1.2.5 Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm CMV

1.2.5.1 Xét nghiệm huyết thanh (ELISA)

- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm huyết thanh là khá cao

- Chẩn đoán CMV cấp tính có thể xảy ra trong trường hợp:

- Kháng thể IgG thường không được phát hiện cho đến khi khởi phát bệnh 2- 3 tuần

1.2.5.2 Nuôi cấy

- CMV được phân lập từ nhiều nguồn như: máu, nước tiểu, dịch hầu họng, dịch não tủy, dịch rửa phế quản, mẫu sinh thiết

- Tuy nhiên phương pháp nuôi cấy có một số hạn chế:

+ CMV phát triển chậm trong môi trường nuôi cấy tế bào thường 1- 6 tuần

+ Do CMV có thể thải từ nước tiểu và dịch hầu họng liên tục trong vài tháng sau khi nhiễm CMV cấp tính nên việc phát hiện CMV trong nuôi cấy chỉ khẳng định rằng có nhiễm virus mà không xác định được bệnh có đang hoạt động hay không [49]

1.2.5.3 Xét nghiệm xác định kháng nguyên [49]

- Xác định các protein của CMV trong bạch cầu máu ngoại vi

- Kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng gắn với protein trọng lượng phân tử thấp pp65 trên tế bào bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại vi

- Kết quả dương tính dựa trên số lượng tế bào nhuộm trên tổng số tế

bào đếm được

1.2.5.4 Phản ứng khuếch đại chuỗi gen PCR [50], [51], [52]

- Là kỹ thuật phổ biến trong sinh học phân tử nhằm khuếch đại (tạo ra nhiều bản sao) một đoạn AND

- PCR CMV là phương pháp có giá trị nhất trong chẩn đoán nhiễm CMV Theo nghiên cứu Demmler [52] thấy PCR trong nước tiểu có độ nhậy

là 93% và độ đặc hiệu là 100% khi chẩn đoán nhiễm CMV bẩm sinh PCR CMV thực hiện trên phương pháp real time PCR, tùy theo phương pháp chạy mẫu bệnh phẩm có AND của CMV hay không (định tính) hoặc có bao nhiêu phân tử DNA CMV trong mẫu đó (định lượng), tuy nhiên giá trị này là bao nhiêu thì có biểu hiện lâm sàng hiện nay vẫn chưa được nghiên cứu kỹ PCR

sẽ cho kết qủa (+) khi có > 100 copies/ml [79]

1.2.5.5 Chẩn đoán nhiễm CMV (CMV infection): khi có một trong các dấu

hiệu sau [46]

- Có sự chuyển đổi huyết thanh với sự xuất hiện kháng thể CMV IgM

- Nồng độ kháng thể CMV IgG tăng gấp 4 lần so với lần trước

- Có xét nghiệm kháng nguyên CMV pp65

- Tìm thấy CMV DNA bằng các phương pháp sinh học phân tử

- Phân lập virus bằng cách nuôi cấy bằng cách nuôi cấy dịch họng, nước tiểu

1.2.6 Mối liên quan CMV và TĐMBS

Mối liên quan giữa CMV và bệnh lý TĐMBS cũng chưa thực sự biết rõ Tuy nhiên có nhiều nghiên cứu nhận thấy tỉ lệ nhiễm CMV ở bệnh nhân teo mật

là khá cao theo Hoàng Thị Thu Hằng là 21,7% [14], Sooomro là 42% [12]

Tác giả Fischler đã tìm thấy CMV DNA trong 50% mẫu sinh thiết gan trẻ TĐMBS [10], còn nghiên cứu của Fjear và De Tommaso thấy ADN CMV trong 30- 40% trong biểu mô đường mật ngoài gan của trẻ TĐMBS và không thấy ở các trẻ có bệnh lý đường mật khác, từ đó tác giả cho rằng CMV có khả năng gây biến đổi biểu mô đường mật, gây phá hủy ống dẫn mật [22]

Trong nghiên cứu 18 trẻ, Fischer nhận thấy ở bệnh nhân TĐMBS nhiễm CMV có sự lắng đọng immunoglobulin trên các tế bào tiểu quản mật, biểu mô đường mật ngoài gan cao hơn bệnh nhân teo mật không nhiễm CMV Tác giả đã nêu giả thuyết phải chăng chính tình trạng nhiễm CMV đã khởi động một quá trình đáp ứng miễn dịch gây ra TĐMBS [10]

Cùng thống nhất với quan điểm của tác giả Fischer, tác giả Caton đưa

ra giả thuyết: TĐMBS có thể là hậu quả của quá trình nhiễm virus làm biểu

mô đường mật bị tổn thương và biến đổi tính chất, trở thành kháng nguyên bề mặt của các tế bào đường mật Các kháng nguyên này được các tế bào Lympho T nhận biết và khi đó một phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào được phát động dẫn tới đường mật bị xơ hóa, teo đét, bị chết theo chương trình và trở nên mất chức năng [9]

Nhiều nghiên cứu khác cũng chỉ ra những diễn biến về lâm sàng, xét nghiệm và tổn thương giải phẫu bệnh ở bệnh nhân TĐMBS có nhiễm CMV

có xu hướng không thuận lợi như nhóm teo mật đơn thuần Theo Shen và cộng sự, trẻ nhiễm CMV sẽ có tỉ lệ hết vàng da thấp hơn, tỉ lệ nhiễm trùng đường mật sau mổ cao hơn và mức độ xơ hóa gan cũng nặng nề hơn so với trẻ không nhiễm CMV [11]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Lựa chọn các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được chẩn đoán xác định TĐMBS trong thời gian tiến hành nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

- Các bệnh nhân TĐMBS được chẩn đoán xác định dựa vào các tiêu

chuẩn sau:

o Lâm sàng: vàng da ứ mật, phân bạc màu, gan lách to

o Xét nghiệm máu: bilirubin máu, AST, ALT, GGT, ALP tăng

o Siêu âm gan mật có hình ảnh tổn thương của TĐMBS

o Được phẫu thuật Kasai, xác định có TĐMBS và phân loại TĐMBS

trong phẫu thuật

o Mô bệnh học xác định hình ảnh tổn thương của TĐMBS

- Các bệnh nhân được xét nghiệm chẩn đoán kiểm tra tình trạng nhiễm

CMV trước phẫu thuật

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân TĐMBS không được phẫu thuật

- Bệnh nhân TĐMBS không được làm xét nghiệm kiểm tra tình trạng nhiễm CMV

- Bệnh nhân TĐMBS có kèm bệnh rối loạn chuyển hóa hoặc các dị tật bẩm sinh phức tạp

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu: nghiên cứu được tiến hành từ 1/2011 đến 1/2014 tại Khoa Gan mật Bệnh viện Nhi Trung ương

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, chọn tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

2.3.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.3.1.Sơ đồ nghiên cứu

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước phẫu thuật

- Đặc điểm tổn thương GPB gan, dải xơ rốn gan và túi mật

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau phẫu thuật

-

Loại khỏi nghiên cứu

2.3.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Thu thập các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán trên siêu

âm gan mật trước phẫu thuật

- Thu thập phân loại thể TĐMBS trong mổ theo phân loại hội phẫu thuật nhi khoa Nhật Bản

- Ghi nhận các đặc điểm tổn thương mô bệnh học của gan, dải xơ rốn gan, túi mật từ các bệnh phẩm sinh thiết trong phẫu thuật

- Theo dõi và đánh giá các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân sau phẫu thuật theo các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng và đến thời điểm kết thúc nghiên cứu

Bước 3:

So sánh một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước và sau phẫu

thuật của 2 nhóm TĐMBS nhiễm CMV và không nhiễm CMV

2.3.4 Các biến số nghiên cứu

2.3.4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

- Tuổi vào viện: biến định lượng, tính theo ngày tuổi Dựa vào ngày tháng năm sinh của trẻ Tuổi vào viện tính bằng cách lấy ngày tháng năm trẻ vào viện trừ đi ngày tháng năm sinh của trẻ

Tuổi vào viện được chia thành các nhóm:

+ < 30 ngày tuổi

+ ≥ 30 - 59 ngày tuổi

+ ≥ 60 - < 90 ngày tuổi

+ ≥ 90 ngày tuổi

- Tuổi phẫu thuật: biến định lượng, tính theo ngày tuổi Dựa vào ngày tháng năm sinh của trẻ Tuổi tính bằng cách lấy ngày tháng năm trẻ được phẫu thuật trừ đi ngày tháng năm sinh của trẻ

- Giới: biến định tính, nam và nữ

- Cân nặng tính theo kg: cân trẻ bằng cân điện tử SECA với độ chính xác 10g Cân được kiểm tra và chỉnh trước khi sử dụng

- Đánh giá tình trạng suy dinh dưỡng (SDD) theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới năm 2006 [53]

- Ghi nhận thời điểm xuất hiện vàng da: thời điểm gia đình phát hiện trẻ

có triệu chứng vàng da trên lâm sàng

- Tiến triển của triệu chứng vàng da: tăng dần, giảm dần, không thay đổi

- Mức độ vàng da: theo đánh giá của bác sĩ điều trị ghi nhận trong bệnh án

Phân bạc màu: ghi nhận các đặc điểm màu sắc phân [54]

- Phân vàng: phân có màu vàng hoặc có phân màu xanh

- Phân vàng nhạt: phân nhạt mầu hơn bình thường song không hoàn toàn trắng như cứt cò, còn ánh vàng nhạt hoặc vàng chanh

- Phân bạc màu: phân mô tả có màu trắng như cứt cò, không có ánh vàng

- Phân bạc màu không liên tục: ghi nhận có thời điểm phân vàng hoặc phân xanh song chỉ thoáng qua 1,2 ngày rồi sau đó trở thành phân bạc màu hoàn toàn hoặc vàng nhạt

Nước tiểu: đánh giá màu sắc nước tiểu: trong, vàng, sẫm màu

Gan: đánh giá triệu chứng gan to, kích thước và mật độ gan [54]

+ Kích thước gan:

o Gan không to:

o Gan to: bờ dưới gan vượt qua bờ sườn phải trên 2cm theo đường giữa đòn phải 2cm

+ Mật độ gan: Mật độ mềm/ Mật độ chắc

Lách: đánh giá kích thước lách [54]

+ Lách không to

+ Lách to: lách to khi sờ thấy lách dưới bờ sườn

- Các dấu hiệu khác: phù, cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ

2.3.4.3 Cận lâm sàng [55]

- Công thức máu ngoại biên: Sử dụng máy Beckman coulter LH 78, xét

nghiệm làm tại khoa Xét nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương

+ Huyết sắc tố (g/dl): biến định lượng, bình thường: 11 – 14 g/dl [56], [57] + Bạch cầu máu (G/l): biến định lượng, bình thường: 4 – 10 G/l [57] + Tiểu cầu (G/l): biến định lượng, bình thường 150 – 400 G/l [57]

- Tỉ lệ Prothrombin [57]: Sử dụng máy ACL Elite Pro, xét nghiệm làm tại

khoa xét nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương

Biến định lượng, tính phần trăm Tỉ lệ prothrombin bình thường  70%

- Các xét nghiệm sinh hóa: xét nghiệm được làm tại khoa sinh hóa Bệnh viện Nhi Trung Ương

+ Bilirubin trong máu [57]:

o Bilirubin TP (μmol/l): biến định lượng, giá trị bình thường < 17 μmol/l

o Bilirubin TT (μmol/l): biến định lượng, giá trị bình thường < 7 μmol/l

o Bilirubin GT (μmol/l): biến định lượng, giá trị bình thường < 17 μmol/l

+ Phân loại mức độ tăng bilirubin toàn phần [57], [58,]

o Tăng bilirubin mức độ nhẹ: 17mol/L  Bilirubin TP  170mol/L:

o Tăng bilirubin mức độ vừa: 170mol/L < bilirubin TP  340mol/L:

o Tăng bilirubin mức độ nặng: bilirubin TP >340 mol/L

+ AST (Asparto-aminotranferase): biến định lượng [16], [57]

AST bình thường: AST  40 U/L

Chia 3 khoảng: AST < 80 U/l; AST: 80 – 200 U/l; AST > 200 U/l

+ ALT (Ananine Aminotranferase): biến định lượng [16], [57]

ALT bình thường: AST  40 U/L

Chia 3 khoảng: AST < 80 U/l; AST: 80 – 200 U/l; AST > 200 U/l

+ ALP (Alkaline phosphatase): biến định lượng [16], [57]

Giá trị bình thường 35-135 U/L

Chia 2 khoảng ALP > 600 U/l và ALP ≤ 600 U/l

+ GGT (Gamma-glutamyl transferase): biến định lượng [57], [71]

Giá trị bình thường ≤ 40 UL

Chia 2 khoảng GGT > 300 U/l và GGT ≤ 300 U/l

+ Chỉ số AST/tiểu cầu (APRI - aspartate aminotransferase – to - platelet

ratio index): Biến định lượng [32]

AST bệnh nhân APRI = Ngưỡng trên bình thường của AST

x100

Số lượng tiểu cầu

- Xét nghiệm sinh học phân tử: Được làm tại khoa Nghiên cứu sinh học phân tử các bệnh truyền nhiễm bệnh viện Nhi Trung Ương Định lượng nồng độ virus CMV trong máu bằng phương pháp Real time PCR

Chia thành hai nhóm:

+ TĐMBS có nhiễm CMV: khi nồng độ virus CMV trong máu > 100 copies/ml [79]

+ TĐMBS không nhiễm CMV

- Siêu âm: làm tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Nhi Trung Ương

Siêu âm được tiến hành tại 3 thời điểm: khi đói (bệnh nhân nhịn ăn 4 giờ trước siêu âm), sau bú 5 phút và sau bú 60 phút

Đánh giá đặc điểm và kích thước túi mật:

Kích thước túi mật bình thường:

o Hình dáng túi mật bình thường / Hình dáng túi mật bất thường

o Thành túi mật đều/ Thành túi mật dày, không đều

o Không thấy túi mật trên siêu âm

- Đánh giá sự thay đổi kích thước túi mật trước và sau bú

o Túi mật co nhỏ sau bú

o Kích thước túi mật hay đổi ít trước và sau bú

o Kích thước túi mật không thay đổi trước và sau bú

+ Dấu hiệu TC (Triangular Cord Sign): dấu hiệu TC được xem là dương

tính khi độ dày của dải xơ vùng rốn gan trước tĩnh mạch cửa trên 3mm

Các dấu hiệu trên siêu âm gợi ý đến TĐMBS [34], [59]

- Túi mật không quan sát thấy trên siêu âm

- Túi mật thành dày không đều

- Hình dáng túi mật méo mó bất thường

- Túi mật không thay đổi kích thước trước và sau bú

- Dấu hiệu TC dương tính

- Phân loại teo mật: được các bác sĩ ngoại khoa phân loại trong phẫu

thuật dựa theo phân loại của hội phẫu thuật Nhi khoa Nhật Bản 1976 [3]

+ Loại I: teo ống mật chủ

+ Loại II: teo ống gan chung

+ Loại III: teo ống mật vùng rốn gan

- Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh: được làm và đánh giá bởi các

bác sĩ chuyên khoa tại khoa giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Trung Ương

 Các chỉ tiêu đánh giá tổn thương GPB của bệnh nhân TĐMBS bao gồm

[26], [28], [30], [60]

Các hình thái tổn thương: tế bào khổng lồ, tế bào gan thoái hóa hạt, tế bào

gan thoái hóa hốc, xâm nhập viêm trong nhu mô gan, xâm nhập viêm khoảng cửa, ứ mật trong tế bào gan, ứ mật đường mật trong gan, tăng sinh đường mật trong gan, tổn thương đường mật

Các hình thái tổn thương trên chia thành 4 mức độ tổn thương như sau:

o Không có tổn thương

o Tổn thương mức độ ít khi chỉ có một vài tổn thương trên một vài vi trường

o Tổn thương mức độ vừa khi có tổn thương rải rác ở các vi trường quan sát

o Tổn thương mức độ nhiều khi có nhiều tổn thương ở các vi trường quan sát

Đường kính đường mật lớn nhất tại xơ rốn gan: chia 4 mức độ:

o Không có đường mật:

o Đường kính nhỏ hơn 50 µm

o Đường kính từ 50 - 100 µm

o Đường kính lớn hơn 100 µm

Xơ gan: chia 4 mức độ:

o Không xơ gan

o Xơ gan nhẹ: xơ nhẹ, chỉ ở vùng lận cận của bao Glisson, biểu hiện dày

vỏ Glisson (xơ tại khoảng cửa và bắt đầu lan vào vách gian tiểu thùy)

o Xơ gan vừa: xơ vừa, xơ rộng các khoảng cửa, xơ trong tiểu thuỳ (xơ tại khoảng cửa lan rộng vào vách gian tiểu thùy và tạo thành cầu nối xơ)

o Xơ gan nặng: xơ nặng, xơ tiến triển rộng ra làm mất cấu trúc hoặc đảo lộn cấu trúc các tiểu thuỳ (xơ vòng)

 Mức độ tổn thương trên GPB của bệnh nhân TĐMBS theo phân loại của Suruga và Ohya [26], [28], [30]

Tổn thương GPB mức độ nhẹ khi có các đặc điểm sau:

- Tế bào gan phồng to, ít tế bào khổng lồ

- Có đường mật trong gan Đường kính đường mật tại rốn gan lớn hơn 100m

- Ứ mật nhẹ

- Có rất ít ống mật tân tạo ở khoảng cửa

- Có bạch cầu đơn nhân (lymphocyte) với số lượng ít

- Gan xơ hoá nhẹ

Tổn thương GPB mức độ vừa khi có các đặc điểm sau:

- Tế bào gan thoái hoá trong và thấy tế bào khổng lồ mức độ vừa

- Có đường mật trong gan, kích thước đường mật tại rốn gan nhỏ hơn 100m

- Có ứ mật trong một số ống mật

- Có tăng sinh ống mật tân tạo ở khoảng cửa với số lượng ít

- Xâm nhập bạch cầu đơn nhân mức độ vừa

- Xơ hoá nhu mô gan giới hạn tiểu thuỳ (độ II)

Tổn thương GPB mức độ nặng khi có các đặc điểm sau:

- Tế bào gan thoái hoá trong và thoái hóa hốc trên diện rộng

- Nhiều tế bào khổng lồ

- Không thấy còn đường mật trong gan

- Nhiều ống mật tân tạo

- Lắng đọng và ứ mật nhiều trong các tiểu thùy gan và khoảng cửa

- Xâm nhập nhiều bạch cầu đơn nhân

- Gan xơ hóa nặng

C Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng sau phẫu thuật:

 Đánh giá kết quả dẫn lưu mật sau phẫu thuật [4], [13], [61]

+ Loại dẫn lưu mật tốt: bệnh nhân đủ các tiêu chuẩn

- Có phân vàng liên tục sau phẫu thuật Kasai

- Hết vàng da trên lâm sàng tại thời điểm sau phẫu thuật 6 tháng

- Xét nghiệm bilirubin huyết thanh < 34 mmol/l

+ Loại dẫn lưu mật kém: bệnh nhân đủ các tiêu chuẩn

- Màu sắc phân có sự thay đổi sau phẫu thuật nhưng phân vàng không hoàn toàn và không liên tục

- Còn vàng da trên lâm sàng tại thời điểm sau phẫu thuật 6 tháng

- Xét nghiệm bilirubin huyết thanh có giảm nhưng còn trên >34 mmol/l

+ Loại dẫn lưu mật thất bại: bệnh nhân đủ các tiêu chuẩn

- Màu sắc phân không có sự thay đổi sau phẫu thuật

- Vàng da tiến triển trên lâm sàng tại thời điểm sau phẫu thuật 6 tháng

- Xét nghiệm bilirubin huyết thanh không giảm sau phẫu thuật

 Nhiễm trùng đường mật: được xác định khi bệnh nhân có các triệu chứng [4], [13], [61]

Lâm sàng:

- Sốt cao liên tục

- Vàng da tăng hơn so với thời điểm trước sốt

- Phân bạc màu so với thời điểm trước sốt

- Không tìm thấy biểu hiện nhiễm trùng tại các nơi khác

Xét nghiệm:

- Tăng bạch cầu và CRP

- Tăng bilirubin và transaminase so với trước khi có biểu hiện nhiễm trùng

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa [4], [13], [61], [62]

Lâm sàng: bệnh nhân có các triệu chứng

- Lách to

- Cổ chướng

- Tuần hoàn bàng hệ, sao mạch, dấu hiệu bàn tay son…

- Xuất huyết tiêu hóa

Siêu âm Doppler: đánh giá các biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa dựa vào

- Đường kính TMC

- Tốc độ dòng chảy

- Sự đảo chiều của dòng chảy

- Sự có mặt của các tuần hoàn bàng hệ vùng rốn gan

Nội soi dạ dày thực quản: đánh giá triệu chứng giãn TMTQ ở các mức độ

- Giãn TMTQ độ 1: tĩnh mạch thực quản có kích thước nhỏ, thẳng và biến mất khi bơm hơi

- Giãn TMTQ độ 2: tĩnh mạch thực quản có kích thước trung bình, ngoằn ngoèo, dạng chuỗi vừa, chiếm 1/3 khẩu kính thực quản

- Giãn TMTQ độ 3: tĩnh mạch thực quản có kích thước lớn, ngoằn ngoèo, có dạng chuỗi to phình vào trong thực quản chiếm trên 1/3 khẩu kính thực quản

2.4 Sai số và loại trừ sai số

- Sai số chọn: ít xảy ra do các bệnh nhân khi nhập viện đã có chẩn đoán xác định

- Sai số thu thập thông tin: khi trả lời có thể cha mẹ, người thân hoặc

BN không nhớ chính xác thông tin Khắc phục bằng câu hỏi gợi mở qua các

sự kiện để cha mẹ bệnh nhân nhớ lại

2.5 Quản lý và phân tích số liệu

- Các biến số được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

- Số liệu xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0