Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại và tỉ lệ nhiễm cytomegalovirus ở bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Teo đường mật bẩm sinh (TĐMBS) bệnh lý đặc trưng gián đoạn thiếu hụt hệ thống đường mật gan dẫn đến cản trở dòng chảy mật Với tỉ lệ mắc bệnh 1,36 – 1,65/ 10.000 trẻ sinh sống [1], TĐMBS thuộc nhóm bệnh gặp, song nguyên nhân gây vàng da ứ mật thường gặp trẻ em Châu Á [2] Các triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng TĐMBS vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, phân bạc màu, tăng bilirubin triệu chứng thường gặp bệnh lý vàng da ứ mật khác Vì trẻ TĐMBS thường dễ bị chẩn đoán nhầm viêm gan sơ sinh vàng da sinh lý kéo dài Chẩn đoán sớm điều trị phẫu thuật nối rối gan với hỗng tràng theo phương pháp Kasai để kịp thời giải tình trạng ứ mật phương pháp điều trị áp dụng cho bệnh nhân TĐMBS tháng đầu đời [3], [4], [5], [6] Cho tới nguyên nhân gây TĐMBS chưa rõ ràng Nhiều giả thiết nguyên nhân gây bệnh TĐMBS đưa rối loạn điều hòa miễn dịch, chế tự miễn, di truyền, nhiễm virus gây ảnh hưởng tới phát triển đường mật, tổn thương đường mật thời gian trước sau sinh Trong đó, vai trò Cytomegalovirus (CMV) xem tác nhân quan trọng chuỗi phản ứng miễn dịch gây phá hủy dần ống dẫn mật nhỏ, đường mật gan xơ hóa đường mật tiến triển nhiều tác giả ủng hộ [7], [8], [9], [10], [11] Tỉ lệ nhiễm CMV bệnh nhân TĐMBS cao Theo nghiên cứu Sooomro cộng tỉ lệ nhiễm CMV nhóm TĐMBS 42% [12] Tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh nhân TĐMBS có nhiễm CMV nghiên cứu trước Nguyễn Thị Diệu Vinh 46% [13], Hoàng Thị Thu Hằng 21,7% [14] Theo số tác giả, bệnh nhân TĐMBS có nhiễm CMV thường có diễn biến sau phẫu thuật phức tạp bệnh nhân không mang virus Theo Shen, trẻ bị TĐMBS có nhiễm CMV có tỉ lệ hết vàng da thấp hơn, tỉ lệ nhiễm trùng đường mật sau mổ cao mức độ xơ hóa gan nặng nề so với trẻ khơng nhiễm CMV [11] Từ thực tế lâm sàng đặt câu hỏi nghiên cứu: - Tỉ lệ nhiễm CMV bệnh nhân TĐMBS bao nhiêu? - Có khác biệt đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân TĐMBS có nhiễm khơng nhiễm CMV hay khơng? - Tình trạng nhiễm CMV có gây ảnh hưởng đến diễn biến sau mổ bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh? Xuất phát từ câu hỏi trên, tiến hành đề tài nghiên cứu “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh” với mục tiêu nghiên cứu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phân loại teo đường mật bẩm sinh Xác định tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan teo đường mật bẩm sinh 1.1.1 Khái niệm Teo đường mật bẩm sinh hậu tình trạng phá hủy tự phát, viêm tiến triển hệ thống đường mật ngồi gan dẫn tới xơ hóa, làm tắc đường mật tiến triển thành xơ gan [3], [15], [16] 1.1.2 Lịch sử nghiên cứu [4], [6], [7], [9] - TĐMBS tác giả Burke mô tả lần vào năm 1817 - Năm 1916, tác giả Holmes chia TĐMBS thành loại: chữa không chữa - Năm 1928, tác giả Ladd người phẫu thuật thành công loại TĐMBS chữa - Năm 1953, Gross TĐMBS nguyên nhân phổ biến gây vàng da ứ mật trẻ nhỏ chủ yếu thuộc loại không chữa - Năm 1957 đánh dấu mốc quan trọng lịch sử điều trị TĐMBS Kasai lần giới thiệu kỹ thuật nối rốn gan với hỗng tràng để mổ trường hợp trước vốn coi không chữa - Năm 1994, kỹ thuật mổ Kasai áp dụng Bệnh viện Nhi Trung Ương 1.1.3 Dịch tễ học [2], [4], [15], [16] - Tỉ lệ mắc TĐMBS toàn giới: 1/10000 - 1/20000 - TĐMBS bệnh phổ biến khu vực Châu Á Tây Thái Bình Dương Tỉ lệ TĐMBS Đài Loan Nhật Bản là 1,3 - 1,5 /15000, 1/ 10000 tỉ lệ Anh, Pháp, Mỹ 1/ 17000 - 1/19000 - Ở Việt Nam chưa có thống kê tỉ lệ mắc TĐMBS cộng đồng theo nghiên cứu gần tỉ lệ nhập viện TĐMBS Bệnh viện Nhi Trung Ương khoảng 10- 15% tổng số bệnh gan mật - Giới: nữ mắc nhiều nam 1.1.4 Giải phẫu phôi thai học gan - đường mật 1.1.4.1 Sự hình thành gan đường mật thời kỳ bào thai [17] Vào khoảng tuần thứ 3, nội bì đoạn xa ruột trước dày lên tạo thành mầm trước gọi mầm gan nguyên thủy Tế bào nội bì mầm gan tăng sinh tạo dây tế bào gan Các dây tế bào gan tiến vào vách ngang, vách nằm khoang màng ngồi tim cuống nỗn hồng, để ngăn khoang thể thành khoang bụng khoang ngực Ở đó, dây tế bào gan phối hợp với xoang máu phát sinh từ tĩnh mạch noãn hồng tĩnh mạch rốn để tạo thành nhu mơ gan Còn mơ liên kết gan phát sinh từ trung mô vách ngang Lúc đầu, dây tế bào gan mao mạch xếp hỗn độn, không theo chiều hướng Về sau, chúng tổ chức lại để tạo tiểu thùy gan [17] Từ cuống mầm gan nảy mầm khác gọi mầm sau, mầm nguyên thủy đường dẫn mật Mầm tách rời khỏi mầm gan nguyên thủy nối với cuống mầm gan cuống riêng Mầm nguyên thủy mầm dẫn mật nở to tạo túi mật cuống trở thành ống túi mật Khi gan chia thành thùy phải trái cuống mầm gan nguyên thủy chia thành nhánh tiến vào thùy trở thành ống gan Trong gan, nhánh tiếp tục phân chia nhiều lần tạo ống mật Ðoạn cuống mầm gan nguyên thủy nằm chỗ miệng ống túi mật mở vào dài trở thành ống mật chủ, miệng ống mở vào tá tràng [17] Khi có phát triển bất thường dẫn đến tịt đường mật Thoạt tiên, mầm túi mật đường dẫn mật rỗng, sau tăng sinh tế bào biểu mơ, lòng túi mật đường dẫn mật bị lấp kín Lòng vĩnh viễn chúng tạo khơng bào hóa dây tế bào biểu mơ đặc Nếu khơng bào hóa không xảy ra, túi mật đường dẫn mật đặc, không phát triển gây tịt túi mật hay tịt đường dẫn mật Trong trường hợp teo tịt đường dẫn mật, đoạn bị lấp kín trở thành dây xơ đặc Đơi teo tịt đường dẫn mật giới hạn đoạn ngắn ống mật chủ Lúc túi mật, đoạn ống gan ống túi mật nằm chỗ bị lấp kín nở to đời trẻ bị tật vàng da tắc mật bẩm sinh [17], [18] 1.1.4.2 Cấu trúc tiểu thùy gan [19] Gan tạo thành chủ yếu tế bào gan, tế bào hợp thành dây tế bào nối với thành đơn vị gọi tiểu thùy gan Mỗi tiểu thùy gan khối đa diện, đường kính khoảng 1-2 mm Ở trung tâm tiểu thùy có nhánh tận tĩnh mạch gan gọi tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy, tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy lớn dần từ 50- 500 µm, khỏi tiểu thùy tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy mở vào tĩnh mạch gan Từ tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy tỏa dây tế bào nối với thành lưới gọi bè Remak Trong bè Remak có khe nhỏ thơng với chen tế bào gan gọi vi quản mật (vi quản mật khơng có thành riêng, thành vi quản mật màng bào tương tế bào gan có vi nhung mao) Xen bè Remak có mao mạch nối với tạo thành lưới, gọi mao mạch nan hoa với thành phần loại tế bào: tế bào nội mô tế bào Kupffer Các mao mạch nan hoa vừa nhận máu từ động mạch gan, vừa nhận máu từ tĩnh mạch cửa đổ vào mao mạch nan hoa có pha trộn máu Từ chu vi tiểu thùy, mao mạch tiến vào để mở vào tĩnh mạch trung tâm 1.1.4.3 Đường dẫn mật gan [18], [19] - Dịch mật tiết từ tế bào gan, đổ vào mạng lưới vi quản mật bao quanh tế bào Vi quản mật khơng có thành riêng rẽ mà hình thành khe tế bào gan, có đường kính 1,5 µm đến 1,8 µm - Đường mật gan vi quản mật, chúng tập trung đổ vào ống trung gian Hering (tiểu quản mật) hợp thành ống tiểu thùy có đường kính từ 50µm đến 500 µm Các ống mật với động mạch gan, tĩnh mạch cửa tạo thành khoảng cửa (khoảng Kiernan) - Các ống tiểu thùy đổ vào ống hạ phân thùy qua ống phân thùy đến ống gan phải ống gan trái + Ống gan phải hợp ống gan phân thùy trước phân thùy sau + Ống gan trái tạo hợp ba ống mật: ống mật phân thùy hai ống mật phân thùy bên - Khoảng cửa ranh giới xác định đường mật ngồi gan Đường mật gan tính từ khoảng trở lên từ khoảng cửa trở xuống đường mật gan Như đường mật gan bao gồm: ống gan, ống mật chủ, ống túi mật chia thành: + Đường mật gồm: ống gan ống mật chủ + Đường mật phụ gồm: ống túi mật túi mật 1.1.5 Cơ chế bệnh sinh [20] 1.1.5.1 Giả thuyết teo mật bệnh bẩm sinh di truyền [16], [21] Theo thuyết cổ điển Yotsuyanogil, TĐMBS xem bất thường bẩm sinh không thông trở lại ống mật gây tăng sinh tế bào biểu mô đường mật giai đoạn sớm thời kỳ bào thai dẫn đến bít tắc đường mật Bằng chứng cho giả thuyết thực súc vật thí nghiệm cách thắt ống mật chủ bào thai chó cừu, thấy vàng da xuất từ lúc đẻ [16] Các nghiên cứu trẻ em cho thấy, trẻ sơ sinh triệu chứng vàng da phân bạc màu xuất muộn Hơn nửa số trẻ có phân bình thường vài ngày đầu sau sinh Khi mổ tử thi trẻ sinh non nguyên nhân khác thai chết lưu Blanc cộng thấy tắc đường mật ngồi gan Ngồi ra, tác giả thấy dấu vết lại đường mật dây xơ cắt rốn gan Điều cho thấy biểu mô đường mật xuất sau lại biến mất, tổn thương bào thai giai đoạn muộn [16] Davenport cho TĐMBS liên quan tới trình phát triển bất thường thai kỳ, gây dị dạng đường mật có khoảng 10-20% trường hợp TĐMBS có kèm theo bất thường bẩm sinh khác khơng có tĩnh mạch chủ dưới, đảo ngược phủ tạng gọi hội chứng teo đường mật bất thường lách (Biliary atresia splenic malformation syndrome - BASM) [3] Những bất thường đột biến gen bất thường ống, đột biến gen CFC1 (mã hóa cho protein xác định việc thuận tay thuận trình phát triển thai nhi) dẫn tới bất thường hình thái chức đường mật khiếm khuyết trình sửa chữa ống dẫn tới không đủ trung mô bao quanh đường mật vùng rốn gan hậu dẫn tới nứt, viêm xơ hóa gây teo ống mật vùng rốn gan Người ta quan sát thấy đột biến dị hợp tử gen CFC1 tìm thấy trẻ 10 trẻ mắc hội chứng BASM tần số mắc đột biến bệnh nhân BASM gấp lần trẻ bình thường Do đột biến gen CFC1 ảnh hưởng đến BASM khơng đủ để gây bệnh [16], [21] 1.1.5.2 Giả thuyết teo đường mật bẩm sinh virus: Qua nghiên cứu trường hợp bệnh nhân TĐMBS địa điểm thời gian khác nhận thấy nguyên nhân gây TĐMBS virus Nghiên cứu 249 trường hợp teo mật khoảng thời gian 16 năm New York, Caton AR nhận thấy tỉ lệ mắc TĐMBS thay đổi theo vùng theo mùa Tỉ lệ TĐMBS cao nhóm trẻ sinh vào mùa xuân New York trẻ sinh thành phố khác lại có tỉ lệ mắc bệnh cao vào tháng mùa thu [9] Cho đến có nhiều loại virus cho có liên quan đến TĐMBS như: CMV, reovirus, rotavirus nhóm C… - Reovirus: vai trò reovirus typ3 khẳng định nhiều nghiên cứu ngày quan tâm nhiều Theo nghiên cứu Glaser cộng cho thấy 62% trẻ sơ sinh bú mẹ bị teo mật có kháng thể kháng reovirus huyết Những nghiên cứu tiến hành bà mẹ mang thai thấy xuất kháng thể kháng IgG kháng reovirus huyết mẹ tháng đầu thai kỳ lây truyền cho trẻ sơ sinh xảy Nghiên cứu Ffaer thấy 20- 40% trẻ mắc bệnh gan mật bẩm sinh bao gồm TĐMBS có kháng thể kháng reovirus typ IgM [22] Caton cộng phát ARN reovirus mô gan túi mật 55% bệnh nhân teo mật [9] Tất nghiên cứu đường mật ngồi gan mơ dễ mẫn cảm với reovirus nên virus sử dụng để nhân ARN sinh sôi [9], [22] - Rotavirus: theo nghiên cứu chuột thực nghiệm, rotavirus sử dụng để gây nhiễm cho chuột khỏe mạnh, 86% chuột phát triển thành TĐMBS Gần Allen cộng xác định chuỗi RRV SA11 nguyên trực tiếp gây tổn thương đường mật [23] - Cytomegalovirus: có khả gây biến đổi biểu mô đường mật Năm 2005, nghiên cứu Fjear De Tommaso tìm thấy ADN CMV 30- 40 % mơ đường mật ngồi gan trẻ TĐMBS không thấy bệnh đường mật khác [22] Trong nghiên cứu Fishler CMV AND thấy 50% bệnh nhân TĐMBS có 43% bệnh lý khác [10] - HBV: theo tác giả Tanaka cộng thấy kháng nguyên virus viêm gan B bào tương tế bào gan bệnh nhân bị TĐMBS Tuy nhiên tác giả thấy kháng nguyên bệnh nhi viêm gan sơ sinh u nang ống mật chủ nguyên nhân [22] 1.1.5.3 Giả thuyết teo mật nhiễm độc tố Bằng chứng teo mật nhiễm độc ghi nhận từ vụ dịch năm 1964, 1988, 2007 Trong vụ dịch nhà nghiên cứu nhận thấy tỉ lệ cừu non có biểu vàng da, phân bạc màu chẩn đoán TĐMBS bị chết sinh từ cừu thả rông vùng đất bị ngập lụt trước Nguyên nhân cừu mang thai ăn phải độc chất chăn thả vùng đất bị ngập nước trước [24] - Nhiễm độc ngoại sinh [9], [22] + Tiền sử dùng thuốc tránh thai người mẹ ảnh hưởng thuốc thời kỳ mang thai ghi nhận + Tỉ lệ mẹ trẻ teo mật bị đái tháo đường cao trẻ bình thường - Nhiễm độc nội sinh [9], [22] + Các tác giả thấy trẻ có hội chứng ứ mật thiếu C24,7 alphahydroxylase nên không chuyển betahydroxy cholennocaid thành chondeoxychonicaid + Sự ứ đọng acid mật bất thường (3 beta hydroxyl cholenic làm tổn thương đường mật gây teo mật + Trẻ teo mật có bất thường chuyển hóa acid amin 1.1.5.4 Giả thuyết teo mật yếu tố miễn dịch Theo tác giả Cara Mack cho teo đường mật hậu độc chất nhiễm virus làm biểu mô đường mật bị tổn thương biến đổi tính chất, trở thành kháng nguyên bề mặt tế bào đường mật Các kháng nguyên tế bào Lympho T nhận biết đó, phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào phát động Đường mật bị xơ hóa, teo đét phản ứng miễn dịch dần trở nên chức [25] 10 1.1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh gan đường mật 1.1.6.1 Đại thể [4], [16] Hình 1.1 Tổn thương đại thể Gan Mật độ màu sắc gan thay đổi tùy thuộc theo thời gian tiến triển bệnh Trong giai đoạn sớm gan ứ mật nhẹ, mật độ gan tương đối mềm gan trở nên ứ mật nặng, cứng chắc, mặt gan ghồ ghề, lỗ chỗ giai đoạn muộn Đường mật ngồi gan Đường mật ngồi gan teo tồn phần, túi mật bình thường dây xơ cục xơ [4], [16] 1.1.6.2 Vi thể [26], [27], [28], [29], [30] Trong tiểu thùy gan, bè gan có vùng tế bào nhu mơ gan bị thối hóa với mức độ khác nhau, biểu hình ảnh như: nhân teo nhỏ, bào tương rộng khơng có màu sáng đục lấm hạt Nhiều bè gan có vùng thối hóa hạt, thối hóa nước, chuyển dạng tế bào khổng lồ nhiều nhân diện rộng chúng chèn ép che lấp mao mạch nan hoa với tượng xâm nhập tế bào viêm nhân nhu mơ gan Ngồi thấy hình ảnh ứ mật tế bào gan, hình ảnh cục mật ứ đọng làm tắc nghẽn ống mật gian tiểu thùy 25 Trần Văn K Ng 13289618 Thanh Hóa 26 Nguyễn Thu Th 13013112 Yên Bái 27 Chu Thị Lưu L 10306006 Bắc Giang 28 Đinh Thị Tr M 11145072 Tuyên Quang 29 Trần Linh Tr 10289642 Ninh Bình 30 Vũ Ngọc Th L 11152924 Hưng Yên 31 Nguyễn Thi Nh Y 11967678 Quảng Ninh 32 Nguyễn Thị Th H 10122385 Yên Bái 33 Nguyễn Nguyên V 11033009 Thái Bình 34 Nguyễn Bảo H 10729379 Hà Nội 35 Phan Thi Th Ng 11008030 Nghệ An 36 Phạm Hoàng M 11079439 Thái Nguyên 37 Nguyễn Quỳnh Nh 11278579 Nghệ An 38 Phạm Vũ Th M 11078270 Hà Nội 39 Lê Văn Th 11079519 Hà Nam 40 Phạm Thị Th D 12290033 Bắc Giang 41 Nguyễn Đức L V 11185365 Hà Nội 42 Nguyễn Bùi M S 10266634 Hà Nội 43 Vũ Thành L 11016706 Lạng Sơn 44 Bùi Mai Th 11174560 Hải Phòng 45 Nguyễn Mai Ph 11302209 Bắc Ninh 46 Đỗ Thảo L 11197352 Hải Phòng 47 Nguyễn Hồng P 11115409 Nam Định 48 Trần Anh Q 11196361 Thái Bình 49 Nguyễn Tiến H 11160595 Bắc Ninh 50 Trịnh Minh C 1132054 Thái Bình 51 Nguyễn Hà L 11082642 Yên Bái 52 Đào Nguyên K 11381468 Hà Nội 53 Nguyễn Diệu B Ng 12171109 Hải Phòng 54 Nguyễn Thị Th Th 12074534 Hải Dương 55 Lê Văn D 12336577 Nam Định 56 Nguyễn Đắc S 12107771 Hà Nội 57 Phạm Minh Q 11351717 Hà Nội 58 Hoàng Thu H 12352720 Nam Định 59 Văn Thế T M 11236772 Thanh Hóa 60 Nguyễn Phương T 12065778 Hà Nội 61 Trần Khánh L 12038413 Hà Nội 62 Hoàng Quốc H 12144297 Hà Nội 63 Trịnh Uyên N 12290666 Hà Nội 64 Cao Khánh L 11115204 Nghệ An 65 Nguyễn Linh G 10309815 Hà Nội 66 Đỗ Thị Minh T 12357171 Nam Định 67 Vũ Mạnh D 12214463 Phú Thọ 68 Lê Nan H 11326139 Thanh Hóa 69 Đỗ Linh C 11300369 Hà Nội 70 Bùi Thị Kh X 12079948 Phú Thọ 71 Trần Hữu N 12149780 Thái Bình 72 Nguyên Việt A 12029271 Thái Nguyên 73 Nguyễn Hà P 02093565 Hà Nội 74 Tạ Việt H 12216036 Hà Nội 75 Vũ Thị N A 11322502 Hà Nội 76 Nguyễn Thị B Ng 13416915 Hà Nội 77 Hoàng Minh A 13403064 Hà Nội 78 Trương Thi B Ng 13431881 Hải Phòng 79 Đào Thanh Th 13415204 Hà Nội 80 Vũ Anh T 13426372 Hà Nội 81 Hoàng Huyền L 13384760 Hà Nội 82 Phạm Thị Q C 13371462 Lai Châu 83 Lê Đức D 13349739 Quang Ninh 84 Nguyễn Hồng Q 13236689 Hưng Yên 85 Ngô Quốc Đ 13356858 Hà Nội 86 Phạm Ngọc B 13979645 Hà Nội 87 Trần Nh 11821111 Nam Định 88 Nguyen Thi T U 11244588 Vĩnh Phúc 89 Đỗ Ngọc Kh L 11527473 Hưng Yên 90 Nguyễn Mạnh K 11192713 Nghệ An 91 Hà Thúy B U 11266716 Nghệ An 92 Lê Duy H 11645355 Quảng Bình 93 Lê Thị T Ng 10294688 Thanh Hóa 94 Võ Lê B Tr 11223933 Quảng Bình 95 Đỗ Phi T 13128595 Bắc Giang 96 Trần Gia B 11090556 Hà Nội 97 Nguyễn Chí M 10296080 Hà Nội 98 Nguyễn Hoàng P 11337567 Bắc Giang 99 Nguyễn Hồng N 11262905 Hà Nam 100 Nguyên Khắc H 11129342 Hải Phòng 101 Nguyễn Lâm N A 11252084 Nghệ An 102 Nguyễn Tiến Q 11038735 Hà Nam 103 Phan Luong S V 11032839 Lào Cai 104 Vũ Thế B 10276095 Hà Nội 105 Ngơ Bích N 11349617 Hà Nội 106 Ngơ Tiến T 11350612 Hải Phòng 107 Nguyễn Hồng B Y 11925151 Hà Nội 108 Chử Thị Kh H 11350963 Hà Nội 109 Trần Ngọc M 12140106 Hà Nội 110 Lê Minh G 12091884 Lai Châu 111 Phạm Văn Đ A 12213264 Quang Ninh 112 Nguyễn Quang M 12088728 Hưng Yên 113 Nguyễn Phạm A T 11336792 Hà Nội Xác nhận giáo viên hướng dẫn Xác nhận phòng KHTH Bệnh viện Nhi Trung ương LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới: TS Nguyễn Phạm Anh Hoa, TS Nguyễn Thị Việt Hà, hai người thầy trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt nhiệt tình bảo tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu khoa học Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: - Các thầy cô giáo Bộ môn Nhi Đại học Y Hà Nội - Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội - Ban Giám Đốc, khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung Ương Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn Tơi bày tỏ lòng biết ơn tới: - Tập thể khoa Gan mật bệnh viện Nhi Trung Ương nơi công tác, động viên khích lệ tinh thần tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập công tác - Tập thể khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Trung Ương, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Nhi Trung Ương giúp tơi có kết báo cáo luận văn Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn tới người thân gia đình, bạn bè đồng nghiệp quan tâm động viên giúp đỡ tơi mặt để tơi hồn thành luận văn Hà Nội, tháng 09 năm 2014 Hoàng Thị Xuyến LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Thị Xuyến học viên lớp cao học khóa 21 chuyên nghành nhi khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Nguyễn Phạm Anh Hoa, TS Nguyễn Thị Việt Hà Công trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, tháng 09 năm 2014 Người viết cam đoan Hoàng Thị Xuyến CHỮ VIẾT TẮT ALP : Alkaline phosphatase ALT : Ananine Aminotranferase AST : Asparto-aminotranferase Bilirubin GT : Bilirubin gián tiếp Bilirubin TP : Bilirubin toàn phần Bilirubin TT : Bilirubin trực tiếp Chỉ số APRI : Aspartate aminotransferase – to- platelet ratio index CMV : Cytomegalovirus GGT : Gamma-glutamyl transferase GPB : Giải phẫu bệnh NTĐM : Nhiễm trùng đường mật PT : Prothrombin SDD : Suy dinh dưỡng TALTMC : Tăng áp lực tĩnh mạch TC Sign : Triangular cord sign TĐMBS : Teo mật bẩm sinh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HC Y H NI HONG TH XUYN Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus bệnh nhân teo đ-ờng mật bẩm sinh Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 60 72 0135 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Nguyễn Phạm Anh Hoa TS Nguyễn Thị Việt Hà HÀ NỘI – 2014 MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan teo đường mật bẩm sinh 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Lịch sử nghiên cứu 1.1.3 Dịch tễ học 1.1.4 Giải phẫu phôi thai học gan - đường mật 1.1.5 Cơ chế bệnh sinh 1.1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh gan đường mật 10 1.1.7 Phân loại teo mật 12 1.1.8 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 13 1.1.9 Phẫu thuật Kasai 19 1.1.10 Biến chứng 20 1.1.11 Các yếu tố tiên lượng sau phẫu thuật Kasai 22 1.2 Tổng quan Cytomegalovirus 23 1.2.1 Lịch sử nghiên cứu cấu trúc Cytomegalovirus 23 1.2.2 Các định nghĩa 24 1.2.3 Đường lây truyền 25 1.2.4 Giải phẫu bệnh 26 1.2.5 Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm CMV 27 1.2.6 Mối liên quan CMV TĐMBS 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 30 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 30 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 30 2.3 Phương pháp nghiên cứu 30 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 30 2.3.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 31 2.3.3 Nội dung nghiên cứu 31 2.3.4 Các biến số nghiên cứu 32 2.4 Sai số loại trừ sai số 40 2.5 Quản lý phân tích số liệu 40 2.6 Đạo đức nghiên cứu 41 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 42 3.1.1 Tuổi 42 3.1.2 Giới 42 3.2 Các đặc điểm lâm sàng TĐMBS 43 3.2.1 Lý vào viện 43 3.2.2 Các biểu lâm sàng TĐMBS 43 3.2.3 Thời điểm phát vàng da, phân bạc màu 44 3.2.4 Mức độ vàng da 45 3.2.5 Màu sắc phân 45 3.2.6 Đặc điểm gan to trẻ bị TĐMBS 46 3.2.7 Tình trạng dinh dưỡng 46 3.3 Các đặc điểm cận lâm sàng TĐMBS 47 3.3.1 Nồng độ AST, ALT, GGT, ALP huyết 47 3.3.2 Liên quan số APRI biểu huyết học sinh hóa 48 3.3.3 Mức độ tăng bilirubin toàn phần 49 3.3.4 Hình ảnh túi mật thay đổi siêu âm 49 3.4 Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh 50 3.4.1 Đường kính đường mật trung bình dải xơ rốn gan 50 3.4.2 Các hình thái tổn thương gan đường mật mô bệnh học 51 3.4.3 Mức độ tổn thương gan chung theo phân loại Suruga Ohya 52 3.4.4 Liên quan mức độ xơ gan mô bệnh học số APRI 52 3.4.5 Liên quan mức độ tổn thương mô bệnh học nồng độ bilirubin huyết 53 3.5 Phân loại thể teo mật phẫu thuật 53 3.6 Liên quan tình trạng nhiễm CMV với biểu lâm sàng, cận lâm sàng kết phẫu thuật Kasai 54 3.6.1 Tỉ lệ nhiễm CMV 54 3.6.2 So sánh số đặc điểm lâm sàng trước phẫu thuật nhóm TĐMBS nhiễm khơng nhiễm CMV 54 3.6.3 So sánh số đặc điểm cận lâm sàng trước phẫu thuật nhóm TĐMBS nhiễm khơng nhiễm CMV 57 3.6.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng sau phẫu thuật Kasai 58 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 62 4.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 62 4.1.1 Tuổi 62 4.1.2 Giới 62 4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng TĐMBS trước phẫu thuật 63 4.2.1 Lý vào viện 63 4.2.2 Các triệu chứng lâm sàng TĐMBS 63 4.2.3 Các đặc điểm cận lâm sàng TĐMBS 65 4.3 Liên quan tình trạng nhiễm CMV với biểu lâm sàng, cận lâm sàng kết phẫu thuật Kasai 71 4.3.1 Tỉ lệ nhiễm CMV 71 4.3.2 So sánh số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước phẫu thuật nhóm nhiễm không nhiễm CMV 73 4.3.3 So sánh số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng sau phẫu thuật nhóm nhiễm không nhiễm CMV 74 KẾT LUẬN 78 KIẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số ngưỡng biến đổi sinh hóa bệnh TĐMBS 15 Bảng 1.2 Kích thước túi mật bình thường 16 Bảng 3.1 Tỉ lệ tăng AST, ALT, GGT, ALP 47 Bảng 3.2 Liên quan số APRI với số xét nghiệm 48 Bảng 3.3 Các hình ảnh tổn thương mơ bệnh học 51 Bảng 3.4 Liên quan mức độ tổn thương mô bệnh học nồng độ bilirubin 53 Bảng 3.5 Sự khác biệt số sinh hóa hai nhóm có khơng nhiễm CMV 57 Bảng 3.6 Thay đổi số sinh hóa 2, 3, tháng sau phẫu thuật 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi vào viện 42 Biểu đồ 3.2 Lý vào viện 43 Biểu đồ 3.3 Đặc điểm lâm sàng TĐMBS 43 Biểu đồ 3.4 Tuổi trẻ phát vàng da, phân bạc màu 44 Biểu đồ 3.5 Mức độ vàng da 45 Biểu đồ 3.6 Màu sắc phân 45 Biểu đồ 3.7 Đặc điểm lâm sàng gan to bệnh nhân TĐMBS 46 Biểu đồ 3.8 Tình trạng dinh dưỡng bệnh nhân nhập viện 46 Biểu đồ 3.9 Mức độ tăng Bilirubin toàn phần 49 Biểu đồ 3.10 Đặc điểm túi mật siêu âm 49 Biểu đồ 3.11 Đường kính đường mật trung bình dải xơ rốn gan 50 Biểu đồ 3.12 Phân loại mức độ tổn thương theo Suruga Ohya 52 Biểu đồ 3.13 Mối liên quan mức độ xơ gan số APRI 52 Biểu đồ 3.14 Phân loại TĐMBS phẫu thuật 53 Biểu đồ 3.15 Tỉ lệ nhiễm CMV 54 Biểu đồ 3.16 Tỉ lệ nhiễm CMV theo giới tính 54 Biểu đồ 3.17 Tuổi trẻ vào viện phẫu thuật Kasai theo tình trạng nhiễm CMV 55 Biểu đồ 3.18 Đặc điểm lâm sàng theo tình trạng nhiễm CMV 56 Biểu đồ 3.19 Mức độ tổn thương GPB theo tình trạng nhiễm CMV 58 Biểu đồ 3.20 Tỉ lệ bệnh nhân hết vàng da sau phẫu thuật Kasai tháng theo tình trạng nhiễm CMV 58 Biểu đồ 3.21 Tỉ lệ nhiễm trùng đường mật sau phẫu thuật 60 Biểu đồ 3.22 Tỉ lệ tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau phẫu thuật 60 Biểu đồ 3.23 Thời gian sống sót sau phẫu thuật 61 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tổn thương đại thể 10 Hình 1.2 Tổn thương vi thể 11 Hình 1.3 Phân loại TĐMBS theo hiệp hội phẫu thuật nhi Nhật Bản 13 Hình 1.4 Phẫu thuật Kasai 19 Hình 1.5 Cấu trúc Cytomegalovirus 24 Hình 1.6 Tổn thương giải phẫu bệnh Cytomegalovirus 27 ... tài nghiên cứu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh với mục tiêu nghiên cứu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng... sàng phân loại teo đường mật bẩm sinh Xác định tỉ lệ nhiễm Cytomegalovirus bệnh nhân teo đường mật bẩm sinh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan teo đường mật bẩm sinh 1.1.1 Khái niệm Teo đường. .. - Sinh thiết gan - Đánh -giáChụp đường mật - Tỉ lệ nhiễm CMV - Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước phẫu thuật - Đặc điểm tổn thương GPB gan, dải xơ rốn gan túi mật - Đặc điểm lâm sàng, cận lâm