Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan tự nhiên

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm gan tự miễn (Auto Immune Hepatitis – AIH) nằm nhóm bệnh gan mật tự miễn [1], thuật ngữ để bệnh viêm gan mà bệnh không nhiễm trùng, đặc trưng tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm mạn tính đặc điểm tự miễn dịch Bệnh phân chia dựa vị trí tổn thương mơ học tế bào gan bệnh viêm gan tự miễn (VGTM) tế bào ống mật trường hợp xơ mật tiên phát (XMTP) viêm xơ đường mật tiên phát (VXĐMTP) [2] Thể hỗn hợp bệnh có đặc điểm hai nhóm Tất bệnh tiến triển xơ gan suy gan [3], nhiên, tốc độ tiến triển khác liên quan yếu tố di truyền Viêm gan tự miễn bệnh mạn tính khơng điều trị, bệnh tiến triển nặng theo thời gian cuối dẫn đến xơ gan suy gan [4] Tổn thương viêm gan tự miễn thường song hành nhiều bệnh lý tự miễn quan khác như: thận, khớp, hệ tạo máu, bệnh lý ống tiêu hóa… Chẩn đốn lâm sàng khó khăn nhầm lẫn với bệnh khác Chính khó khăn thực hành lâm sàng nên Hiệp hội gan mật Mỹ đưa tiêu chí chẩn đốn tổn thương gan tự miễn Các tiêu chuẩn áp dụng Việt Nam thời gian gần việc áp dụng không rộng rãi điều kiện thực xét nghiệm mang tính chất chuyên khoa, tính chất khơng thường gặp bệnh, với việc phân bố bệnh nằm rải rác chuyên khoa nên có nghiên cứu cơng bố đề cập tới vấn đề Nghiên cứu tổng hợp triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nghiên cứu tiên phong lĩnh vực nhằm góp phần giúp cho nhà lâm sàng có nhìn tồn diện viêm gan tự miễn tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan tự miễn” với mục tiêu: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm gan tự miễn Nhận xét số thay đổi miễn dịch học bệnh viêm gan tự miễn CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG [8] [10] [16] [29] Viêm gan tự miễn mô tả lần Waldens-trom phụ nữ trẻ, thời gian ngắn sau bệnh mô tả Mỹ, tác giả Mackay đưa khái niệm viêm gan Lupoid Nhóm viêm gan tự miễn quốc tế đưa tiêu chuẩn chẩn đoán AIH[8].Vào lúc chẩn đoán bệnh kéo dài tháng, có tăng men gan, mơ học có viêm quanh khoảng cửa.Bệnh tiến triển đưa đến hoại tử bắc cầu, hoại tử nhiều thùy, tất thùy xơ gan Nếu không điều trị viêm gan tự miễn (Auto Immune Hepatitis – AIH) có tỉ lệ tử vong cao (đến 50% bệnh nhân AIH trầm trọng chết vòng năm) tỉ lệ thấp tự phục hồi Chẩn đốn AIH mang tính chất loại trừ nguyên nhân khác viêm gan mãn tính, loại trừ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan uống rượu nhiều Ðặc điểm đặc trưng AIH phái nữ (tỉ lệ nữ/nam 4/1), tăng gammaglobuline, diện máu tự kháng thể, sau dùng ức chế miễn dịch, hội chứng tự miễn lâm sàng gan, diện nhiều kháng nguyên bạch cầu người (HLA) loại DR3 DR4 Những đặc điểm tóm tắt bảng tính điểm quy ước cho chẩn đoán AIH (Bảng 5,6,7) Tùy thuộc vào dấu ấn miễn dịch tìm thấy, AIH chia thành type (Bảng 1)[10] AIH type đặc trưng kháng thể kháng nhân kháng thể kháng trơn AIH type đặc trưng microsomes (LKMS) gan thận, AIH type đặc trưng tự kháng thể chống lại kháng nguyên bào tương gan kháng thể chống lại kháng nguyên gan - tụy (anti-LP) Xa tự kháng thể liên quan AIH chống lại trực tiếp với recepter arialoglycoprotein (ASGPR) kháng nguyên cytosol gan (anti-LC1) 1.1.1 Dịch tễ So với bệnh gan khác, AIH bệnh không thường gặp, lưu hành AIH khoảng 50 - 200 trường hợp /1 triệu người da trắng Bắc Âu Bắc Mỹ Bệnh so sánh với lưu hành bệnh tự miễn khác xơ gan mật nguyên phát, lupus ban đỏ, nhược gravis Trong cộng đồng người da trắng Bắc Âu Bắc Mỹ AIH chiếm tối đa 20% bệnh gan mãn tính Ðối với lưu hành cao viêm gan virus, tần số liên quan AIH thấp quốc gia có tỷ lệ viêm gan cao châu Phi, châu Á Ở Nhật Bản AIH có xảy tần số thấp thường liên quan HLADR4 tuổi khởi bệnh cao Ða số kiện AIH ta biết ngày hơm có từ thời kỳ trước phát viêm gan siêu vi C Vì cần thiết có kiện dịch tễ dựa kiến thức có triệu chứng bệnh gan mãn tính, đặc biệt dựa kỹ thuật khám phá viêm gan C để chẩn đoán AIH 1.1.2 Các yếu tố di truyền Các yếu tố di truyền dường có liên quan sinh bệnh học viêm gan tự miễn, giả thuyết cho viêm gan tự miễn gây yếu tố môi trường vật chủ nhạy cảm Dường yếu tố di truyền đơn độc có khả gây viêm gan tự miễn, nhiều gene tương tác tạo vốn gene cho phép virus xâm nhiễm kết hợp số gen làm tăng nguy mắc bệnh 1.2 SINH LÝ BỆNH Nhiều tác nhân xem xét động lực cho tiến trình tự miễn dịch vĩnh viễn AIH (ví dụ: virus, vi trùng, hố chất, thuốc, gene ) ý tập trung vào virus Các virus hướng gan chủ yếu giả thiết gây nên AIH, là: sởi, HAV, HBV, HCV, HDV, herpes simplex virus type EBV Nhiều quan sát thấy AIH phát triển sau nhiễm HAV, quan sát thấy sau nhiễm HBV Những năm đầu 1990 có tranh cãi mối liên quan HCV AIH Viêm gan C không sinh AIH nhiễm HCV liên quan đến markers tự miễn AIH Viêm gan D liên quan đến nhiều phản ứng tự miễn, đặc biệt với nhiều kháng thể tự miễn Tuy nhiên chứng chứng tỏ HDV gây nên AIH Sự ý tập trung vào virus viêm gan G (GBV - C) Nhóm virus khám phá khơng ngun nhân gây AIH Sự lưu hành GBV - C RNA AIH khoảng 9% đến 15% tuỳ thuộc vào phân nhóm virus huyết Ðây mức độ nhìn thấy viêm gan mãn tính mức lưu hành GBV - C bệnh gan khác (ví dụ viêm gan virus mãn tính) Epitope B chủ yếu kháng thể chống lại cytochrome P-450 2D6, kháng nguyên LKM - chủ yếu, chia sẻ chuỗi đồng đẳng với protein trung gian IE 175 virus herpes simplex type I Mặc dù có vài quan sát cho AIH phát triển sau nhiễm herpes virus, điều dường không nguyên nhân AIH Hơn chuỗi khác cytochrom P-450 2D6 chia sẻ chuỗi đồng đẳng với hydroxylase 21 tuyến thượng thận carboxypeptidase H tụy Vì số tác nhân oxygen chia sẻ chuỗi với enzyme quan khác nguyên nhân cho tự miễn, đưa đến trình tự miễn cơng mơ khác Tuy nhiên biểu lâm sàng phụ thuộc vào yếu tố cộng thêm vào gồm tảng gen bệnh nhân Sự quan sát sớm cho thấy nhiễm virus sởi có liên quan đến AIH chưa xác định AIH có liên quan nhiễm EBV Người ta khơng biết thuốc hố chất có liên quan AIH hay không Cơ chế miễn dịch trung gian viêm gan thuốc xảy theo nhiều cách, thuốc tác nhân AIH Tuy nhiên khơng có thuốc đặc biệt cho thấy tác nhân thật gây AIH Dường tác nhân khác gây nên miễn dịch chống lại phân tử đích tương tự Ví dụ P-450 2D6 đích cho tự kháng thể AIH viêm gan siêu vi C P-450 1A2 đích AIH phần hội chứng đa nội tiết tự miễn type I (APS1) viêm gan sinh dihydralazyne Trong trường hợp tảng sinh miễn dịch dường điều định quan trọng cho AIH Hầu hết biểu AIH kết nhiều yếu tố, người ta nghĩ tảng di truyền cần thiết tác nhân đặc biệt thúc đẩy tiến trình tự miễn Các yếu tố phối hợp khác cần thiết Ví dụ: hormon nữ thuốc thử mơi trường tăng hay giảm, điều khiển phần tử hệ miễn dịch, tự kháng nguyên Thuốc thử môi trường nicotin, alcohol chất dinh dưỡng làm tăng hay giảm enzym chuyển hoá thuốc trở thành tự kháng nguyên Sự sức chịu đựng gan bệnh nhân xem chế bệnh học khởi phát Yếu tố di truyền dễ mắc bệnh điều định rõ ràng Người ta khơng rõ tiến trình bệnh tự miễn phát triển tự phát hay yếu tố môi trường đặc biệt thúc đẩy tiến trình bệnh đối tượng dễ mắc bệnh di truyền Tự kháng thể mô gan tiêu chuẩn tiến trình tự miễn (Bảng 1.3) Tiêu biểu AIH type I ANA kháng thể trơn (SMAS) Phương pháp thông thường phát ANA phản ứng miễn dịch fluorescence gián tiếp Hep-2 Cells Tuỳ vào tự kháng nguyên phát hiện, dạng khác fluorenscene tìm thấy là: nhân đồng (58%), vết lốm đốm (21%), vết lốm đốm đồng (10%), tâm động (9%), quanh nhân đồng (6%) Mỗi dạng liên quan phát nhiều kháng nguyên nhân với mức độ rộng cân nặng phân tử Những tự kháng thể ANAS chống lại SSDNA, ds-DNA, sw-RNPS, t-RNA, lamin A lamin C Gần đây, cyclin A khám phá mảnh khác kháng nguyên, kháng thể kháng nhân [16] Do khơng có kháng ngun nhân đặc hiệu gen khơng có kháng thể kháng nhân đặc hiệu bệnh gan SMAS trực tiếp công vào cấu trúc khung tế bào SMAS đo phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp vào tế bào trơn mà có khung phát triển tốt có chức co Kháng thể actin tiêu biểu cho phần kháng thể SMA mà tìm thấy tần số thích hợp AIH type I Trong AIH, SMA thường xuyên trực tiếp chống F-action Kháng thể kháng actin AIH phân tích xa Bệnh nhân có kháng thể kháng actin (+) trẻ hơn, thường có HLA DR 3(+), tỷ lệ tử vong điều trị ghép quan nhiều bệnh nhân kháng thể kháng actin (-) AIH type đặc trưng tự kháng thể LKM-1 Ðặc điểm đặc trưng nhuộm đặc biệt mô gan phần P3 vùng thận gần Phương pháp Western Blots với tế bào chất gan khám phá dãy protein mức 50KD Protein 55 kD, 64 kD phát tỉ lệ thấp Ðến 67% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể bào tương gan type1 (anti LC-1) phát Tuy nhiên, đặc tính tự kháng thể kháng LC-1 AIH type chưa rõ ràng Cytochrome P-450 2D6 kháng nguyên tự kháng thể LKM-1.Trong phòng thí nghiệm, hoạt động enzym cytochrome P-450 2D6 bị kìm hãm tự kháng thể LKM-1 Cytochrome P-450 2D6 cho thấy đa dạng khác biệt Sự vắng mặt chức cytochrome p-450 2D6 đưa đến dạng chuyển hoá thấp debrisnoquine spartein, hai chất cytochrome P-450 2D6 Những nghiên cứu với sparteine test cho phép đo hoạt động P-450 2D6 thể Với kiện này, tất bệnh nhân có kháng thể LKM-1 có chuyển hóa Spartein phơ bày ngun vẹn chức protein P-450 2D6 Những vị trí thường xun có miễn dịch đặc tính cấu trúc chuỗi protein tảng di truyền bệnh nhân Tự kháng thể LKM-1 dùng làm marker chẩn đoán AIH type liên quan đến vấn đề tự miễn viêm gan siêu vi C Tuy nhiên qui luật tự kháng thể tổn thương gan chưa biết Một chế có tổn thương tế bào gan điều chỉnh tự kháng thể cách gắn trực tiếp tự kháng thể LKM tế bào gan, đưa đến phân huỷ tế bào gan bổ thể đặc tính gen tế bào kháng thể trực tiếp (ADCC) Yếu tố định cho hoạt tính hai chế phơi bày P-450 2D6 bề mặt tế bào gan bệnh nhân AIH type Tuy nhiên phơi bày bề mặt cytochrome P-450 bàn cãi nhiều năm nay, công bố phơi bày bề mặt cytochrome khác dòng Robin cộng thành công việc mô tả đường vận chuyển màng bề mặt Dùng máy phân tích tế bào hoạt tính huỳnh quang vi điện cực nhiều tác giả phơi bày bề mặt cyochrome P-450 2B cytochrome P-450 2B theo đường mạch máu từ hệ lưới nhân tế bào đến máy Golgi Ðiều thích thú nhiều tác giả thấy cytohrome P-450 2B, phơi bày bề mặt tế bào chất màng lươi nhân tế bào, định vị lớp màng bào tương Sự định vị cytochrome P-450 lớp ngồi bề mặt giả sử qui luật bệnh học tự kháng thể kháng nguyên AIH Tự kháng thể LKM-2 quan sát bệnh nhân viêm gan thuốc khơng tìm thấy AIH Những tự kháng thể trực tiếp chống lại cytochrome P450 2C9 Tự kháng thể LKM-3 tìm thấy khoảng 10% bệnh nhân AIH type Những tự kháng thể trực tiếp chống lại dòng UDP glucuronosyltransferase (Bảng 1.3) Tự kháng thể LKM-3 mô tả 10-20% bệnh nhân viêm gan D mãn tính Bản đồ epitope UDPglucuronosyltransferase AIH cho thấy epitope rộng tối thiểu từ acid amin 264 đến 373 cho thấy tự kháng thể gắn với epitope thích ứng Kháng thể kháng microsome tái hoạt động với gan nhận P450 1A2 gọi kháng thể LM Kháng thể LM tìm thấy viêm gan thuốc gây nên dihydralazin AIH phần AS-1 Dường khơng có đè lên huyết kháng thể LKM-1 AIH type kháng thể LM APS-1 Cơ chế bệnh học viêm gan qua trung gian miễn dịch sản sinh dihydralazin dường không rõ ràng Cytochrom P-450 1A2 chuyển hoá dihydralazin, chất sau gắn với chất chuyển hố phản ứng trở lại protein cytochrome P-450 1A2 Sau gắn chất chuyển hoá P-450 1A2 enzym trở thành tác nhân miễn dịch.Tuy nhiên tự kháng thể hoạt động trở lại với ezym tự nhiên Trong viêm gan, phần APS-1, chế bệnh học rõ ràng Nên bệnh nhân phát triển suy thượng thận, tự kháng thể phát huyết bệnh nhân, tái hoạt động với enzyme p-450 enzym phơi bày đặc biệt tuyến thượng thận Kháng nguyên P-450 thận đích cho tự kháng thể liên quan đến bệnh có vai trò việc tổng hợp hormon costicosteroid, khiếm khuyết đưa đến biểu lâm sàng Nếu gan liên quan phần tự kháng thể đa quan, enzym cytochrom P-450 gan nhận tự kháng thể Những enzym khác enzym AIH type Mặc dù cytochrom P-450 2A6 kháng nguyên vận hành nhiều cytochrom P-450 APS-1, có kháng thể kháng P-450 1A2 liên quan đặc biệt với bệnh gan hội chứng Vì vậy, thích hợp chế bệnh học phản ứng miễn dịch hướng kháng nguyên dường Tuy nhiên chế xác khó Tự kháng thể chống lại ASGPR, receptor màng đặc biệt gan, tìm thấy tần số cao bệnh gan tự miễn, đặc biệt AIH Chúng phát bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, viêm gan virus bệnh gan khác tần số thấp Kháng thể kháng ASGPR liên quan đến hoạt động bệnh, kháng thể kháng ASGPR chống lại epitope đặc hiệu người dường liên quan gần AIH Tế bào lympho T trực tiếp chống lại ASGPR phân lập từ mô gan bệnh nhân AIH 10 type I Sự phơi bày mô ASGPR dễ thấy quanh khoảng cửa, nơi hoại tử tìm thấy dấu ấn hoạt động viêm trầm trọng Về mô học, viêm gan tự miễn cho thấy có thâm nhập tế bào đơn nhân dày đặc, bao gồm chủ yếu lympho bào Cách nhiều năm, cơng trình nghiên cứu miễn dịch tế bào tập trung đặc tính khiếm khuyết tế bào ức chế Men aminotrasferase thường dao động bệnh nhân trước khởi đầu điều trị ức chế miễn dịch, điều cho thấy tiến trình bệnh kiểm sốt tốt có tế bào T tự tái hoạt động Vì khái niệm cho đáp ứng tự miễn lầm lẫn diện AIH thúc đẩy hệ thống miễn dịch đưa đến không điều khiển tiến trình tự miễn gây nên ức chế miễn dịch tự phát Ở bệnh nhân AIH có tái hoạt động, đặc biệt tế bào T kháng nguyên tự miễn gan thấy bệnh nhân nhiễm HBV hay HCV Khi điều trị bệnh thuyên giảm ức chế miễn dịch, tái hoạt động tế bào T kháng nguyên gan biến Sự ức chế miễn dịch hoạt động thấy đáp ứng tế bào T bệnh nhân Bệnh nhân AIH giảm bệnh có thiếu đáp ứng tế bào T người khỏe mạnh viêm gan B, C mãn tính có đáp ứng mạnh mẽ Vì ức chế miễn dịch hoạt động có liên quan đến điều khiển miễn dịch AIH Qui luật tái hoạt động tế bào T kháng nguyên đặc hiệu gan chưa biết rõ Hơn nữa, chưa biết đáp ứng tế bào T thích hợp có trực tiếp chống lại kháng nguyên đích tự kháng thể liên quan đến bệnh Chẳng hạn kháng thể cytochrome P-450 ASGPR Bước đầu để giải thích câu hỏi phân lập clone tế bào T từ mô gan bệnh nhân AIH đặc biệt tự kháng nguyên Nói cách tổng quát tảng sinh miễn dịch điều định cho đặc điểm AIH tiên lượng độ trầm trọng Trong cộng đồng người da trắng, AIH type liên quan DÞch ỉ bơng: Ngày: Bạch cầu (G/l) Bạch cầu tính Protein Rivalta trung Sinh hóa máu: Ngày: Ure (mmol/l) Creatin (mmol/l) Glucose (mmol/l) Bilirubin TP (mol/l) Blirubin TT Blirubin GT Protein (g/l) Albumn (g/l) Globulin (g/l) A/G Cholesterol Triglycerid LDH-cho HDH-cho AST (GOT) ALT (GPT) GGT CRP ALP - C¸c marker virus: + Viêm gan B: Ngày: HBsAg HBeAg Anti-HBe HBV-DNA (copies/ml) + Viêm gan C: Ngày: Anti-HCV HCV-RNA (copies/ml) - Cỏc tự kháng thể : Ngµy: ANA SMA LKM1 LKM2 LKM3 LM LC1 PANCA ASGPR SLA + Viªm gan ……………………………………………………… Siêu âm 2D: - Gan(kích th-ớc): Bé Bình th-ờng kh¸c:  To  (…… … cm) - Nhu mô gan: không thô tăng âm - Đ-ờng mật trong: Không giãn Giãn ( cm) - TMC: bình th-ờng không bình th-ờng ( cm) - OMC: bình th-ờng không bình th-ờng ( cm) - Lách (kích th-ớc) ( … cm) BÐ  B×nh th-êng  To  - Dịch ổ bụng: Không Có Nếu có: tự , khu tró  (……… cm) KÕt luËn: …………………………………………………………………… Néi soi dày: . Sinh thiết gan: - Ngày sinh thiết: / / Số tiêu bản: - Số mảnh sinh thiết: Chiều dài lớn nhất: cm Số khoảng cửa lấy đ-ợc: - Viêm gan mạn tính: Không , Có Nếu có: ổn định , tiến triển - Mô bệnh học theo hệ thống điểm Metavir: + Giai đoạn xơ hãa: F0  F1  F2  + Møc ®é hoạt động: A0 A1 F3 A2 F4  A3  - Kh¸c: ………………………………………………………………… KÕt luËn: …………………………………………………………… CTscaner ỉ bơng: ………………………………………………… …… ………………………………………………….……………………………… ………………………………………………….……………………………… Mét số xét nghiệm khác: V Chẩn đoán: - Viêm gan tự miễn: Type AIH, Type AIH, Type AIH Giai đoạn: ổn định tiến triển - Nguyên nhân: + Virus viêm gan : B C Khác () + R-ợu + Virus r-ợu + Khác  LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội, tạo điều kiện thuận lợi cho em trình học tập nghiên cứu Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng, phó trưởng khoa Tiêu hóa BVBM, giảng viên mơn Nội trường Đại học Y Hà Nội, tận tình giúp đỡ, hướng dẫn tạo điều kiện cho em trình học tập thực luận văn tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS.Đào Văn Long, trưởng khoa Tiêu hóa BVBM; PGS.TS Phạm Thị Thu Hồ, giảng viên trường ĐHYHN, PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn, Giám đốc Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng BVBM, trưởng Bộ môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng trường ĐHYHN; TS Trần Ngọc Ánh, giảng viên trường ĐHYHN; PGS.TS Vũ Văn Khiên, chủ nhiệm khoa Nội tiêu hóa bệnh viện TWQĐ 108 ln quan tâm, bảo, đóng góp cho em ý kiến quý báu trình học tập nghiên cứu Để có kết ngày hơm nay, cho phép em bày tỏ lòng cảm ơn tới tồn thể bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên khoa Tiêu hóa BVBM giúp đỡ nhiệt tình tạo điều kiện cho em học tập thực khóa luận Em xin cảm ơn bệnh nhân, nhiệt tình tham gia nghiên cứu chia sẻ thông tin quý báu giúp em hồn thành tốt luận văn Cảm ơn Bác sỹ Đào Trần Tiến, Bác sỹ Hoàng Nam, bác sỹ Nguyễn Trường Sơn, bác sỹ Lê Thị Vân Anh, bạn cao học tiêu hóa khóa 21 em nội trú giúp đỡ, động viên, đóng góp ý kiến cho em q trình thực luận văn Kết em xin dành tặng cho bố mẹ, anh, chị, vợ, người thân em bên cạnh em, động viên giúp đỡ em nhiều để em học tập, hồn thành tốt luận văn Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm 2014 Đỗ Hồng Sơn LỜI CAM ĐOAN Tôi Đỗ Hồng Sơn, Cao học khóa XXI, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành: Nội khoa, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm 2014 Người viết cam đoan Đỗ Hồng Sơn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AIH LKMS HLA ASGPR LM LC-1 PANCA : Auto Immune Hepatitis : Microsomes : Kháng nguyên bạch cầu người :Anti asialoglycoprotein receptor : Anti liver microsomes : An to liver cytosol : Antineutrophil cytoplasm An (pANCA: kháng thể bào tương kháng bạch cầu trung tính quanh nhân) SLA : Soluble liver antigen(kháng nguyên gan hòa tan) ANA : Antibody to cell nucleic:Kháng thể kháng nhân SMA : Antibodies to smooth muscle LKM-1, LKM-2, LKM-3: liverkineymicrrosome antibodies TNF-α : Yếu tố hoại tử khối u α AIRE : Gen điều hòa tự miễn HAV, HBV, HCV, HDV, herpes simplex virus type EBV: Các virus hướng gan chủ yếu GBV – C :virus viêm gan G ADCC :Kháng thể trực tiếp IgG : Globulin miễn dịch CYP2D6 : Cytochrome P450 2D6 NAFLD : Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu PBC : Xơ gan mật nguyên phát PSC : Viêm đường mật xơ cứng nguyên phát SLA/LP : Kháng nguyên gan hòa tan/kháng nguyên tụy-gan tRNA : RNA vận chuyển UGT1A : Uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferase APRI BN VGTM : AST to Platelet Ratio Index : Bệnh nhân : Viêm gan tự miễn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Các yếu tố di truyền 1.2 SINH LÝ BỆNH 1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 12 1.4 CẬN LÂM SÀNG 13 1.4.1 Đánh giá sinh hóa 13 1.4.2 Tự kháng thể 14 1.5 Mô học gan 17 1.6 CHẨN ĐOÁN 17 1.7 ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG 24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.3 CÁCH CHỌN MẪU 28 2.4 CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 28 2.4.1 Một số triệu chứng 28 2.4.2 Khám LS 29 2.4.3 Xét nghiệm 30 2.4.4 Mô bệnh học 31 2.4.5 Các công cụ nghiên cứu 31 2.4.6 Phương pháp thu thập số liệu 31 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 31 2.6 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI 32 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1.ĐẶC ĐIỂM CHUNG 33 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 33 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng 34 3.1.3 Đặc điểm số số cận lâm sàng 37 3.1.4 Thay đổi marker tự miễn 41 3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo giải phẫu bệnh 42 3.2 MỐI LIÊNQUAN GIỮA MARKER TỰ MIỄN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ BỆNH 43 3.2.1 Liên quan marker ANA với tình trạng ứ mật 43 3.2.2 Liên quan marker ANA với tình trạng tăng gamaglobulin 43 3.2.3 Liên quan marker ANA với tình trạng thiếu máu 44 3.2.4 Liên quan marker ANA với tình trạng xơ gan 44 3.2.5 Liên quan marker ANA với nồng độ CRP 45 3.2.6 Liên quan marker ANA với tình trạng giảm tiểu cầu 45 3.2.7 Liên quan marker ANA với tỷ lệ ALP/AST 45 3.2.8 Liên quan marker ANA với giải phẫu bệnh 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 47 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN VIÊM GAN TỰ MIỄN 47 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới 47 4.1.2 Đặc điểm số triệu chứng lâm sàng 48 4.1.3 Đặc điểm số triệu chứng cận sàng 52 4.1.4 Đặc điểm số marker tự miễn 55 4.1.5 Đặc điểm mô bệnh học gan 61 4.1.6 Liên quan ANA số biểu AIH 61 KẾT LUẬN 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các đặc điểm lâm sàng Viêm gan tự miễn theo Type 13 Bảng 1.2 Các tự kháng thể liên quan với viêm gan tự miễn 14 Bảng 1.3: Các tự kháng thể bệnh gan: 15 Bảng 1.4 Sự đa dạng Cytochrome P – 450S UDP Glucuronosyltransferases có vai trò tự kháng nguyên người 16 Bảng 1.5 Hệ thống tính điểm chẩn đốn viêm gan tự miễn sửa đổi năm 1999 21 Bảng 1.6: Hệ thống tính điểm rút gọn 22 Bảng 1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế để chẩn đoán viêm gan tự miễn 22 Bảng 1.8: Điều trị viêm gan tự miễn 25 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo dấu hiệu thiếu máu 35 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng rối loạn đông máu dựa vào xét nghiệm 36 Bảng 3.3 Đặc điểm số số cận lâm sàng 37 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo số CRP 38 Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo số tiểu cầu 38 Bảng 3.6 Liên quan marker ANA với tình trạng ứ mật 43 Bảng 3.7 Liên quan marker ANA với tình trạng tăng gamaglobulin 43 Bảng 3.8 Liên quan marker ANA với tình trạng thiếu máu 44 Bảng 3.9 Liên quan marker ANA với tình trạng xơ gan 44 Bảng 3.10 Liên quan marker ANA với nồng độ CRP 45 Bảng 3.11 Liên quan marker ANA với tình trạng giảm tiểu cầu 45 Bảng 3.12 Liên quan marker ANA với tỷ lệ ALP/AST 45 Bảng 3.13 Liên quan với tổn thương hoại tử lan tỏa 46 Bảng 3.14 Liên quan với tổn thương xơ hóa 46 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 33 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 33 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo số triệu chứng lâm sàng 34 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo biểu bệnh não gan 34 Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo biểu tổn thương gan 35 Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng xơ gan 36 Biểu đồ 3.7 Phân bố bệnh nhân theo thời gian phát bệnh 37 Biểu đồ 3.8 Phân bố bệnh nhân theo số Globulin 39 Biểu đồ 3.9 Phân bố bệnh nhân theo tỷ lệ phosphatase kiềm/AST 39 Biểu đồ 3.10 Phân bố bệnh nhân xơ hóa gan theo thang điểm APRI 40 Biểu đồ 3.11 Thay đổi marker tự miễn ANA dsDNA 41 Biểu đồ 3.12 Thay đổi marker tự miễn 41 Biểu đồ 3.12 Phân bố bệnh nhân theo giải phẫu bệnh 42 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI *** ĐỖ HNG SN Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan tự miễn Chuyờn ngnh : Ni khoa Mã số :60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng HÀ NỘI - 2014 ... nhà lâm sàng có nhìn tồn diện viêm gan tự miễn chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan tự miễn” với mục tiêu: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm. .. Asialoglycoprotein (ASGPR) Viêm gan tự miễn type Viêm gan tự miễn type type Viêm gan tự miễn type type Viêm gan tự miễn type type receptor Những bệnh gan tự miễn gọi viêm gan tự miễn Acyltransferases,... Viêm gan tự miễn 2D6 Viêm gan siêu vi C LKM-2 50 Cytochrome P-450 2C9 Viêm gan Tienilic acid LKM-3 55 Family 1UGT Viêm gan siêu vi D ,viêm gan tự miễn Family UGT LM 52 Cytochrome P-450 Viêm gan