slide kiểm nghiệm thuốc

 Mục đích: - Xác định tỷ lệ hòa tan hoạt chất của dạng thuốc rắn phân liều viên nén trong những điều kiện chỉ định..  Yêu cầu: - Lượng hoạt chất được hòa tan của mỗi viên trong số 6 vi

Kiểm nghiệm thuốc viên nén

các dạng thuốc viên nén.

Trình bày

được các chỉ

tiêu kiểm nghiệm trong

quá trình sản xuất thuốc viên nén.

Nội dung bài học

- Viên nén tan trong nước

- Viên nén phân tán trong nước

- Viên nén thay đổi giải phóng hoạt chất

• Dược điển Việt Nam (DĐVN)

• Tiêu chuẩn cơ sở (TCCS)

 Yêu cầu

• Viên rắn, hai mặt nhẵn

• Trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc ký hiệu

• Cạnh và thành viên lành lặn

• Màu sắc, mùi vị: tùy thuộc vào tá dược có mặt

• Viên không bị gãy vỡ, bở vụn trong quá trình bảo quản, phân phối, vận chuyển

 Cách thử

• Bằng cảm quan

1 Tính chất

1 Tính chất

 Cấu tạo máy đo độ rã:

1 Nguồn cung cấp nhiệt 2 Bể điều nhiệt 3 Cốc đựng môi trường thử

4 Đĩa đậy 5 ống hình trụ 6 Giá đỡ

7 Bộ phận điều khiển

2 Độ rã

Cấu tạo máy đo độ rã:

2 Độ rã

 Tiến hành: với 6 viên

• Cho môi trường thử vào cốc, điều chỉnh nhiệt độ

• Cho vào mỗi ống thử một viên nén

• Mỗi ống cho một đĩa vào (chỉ dẫn trong chuyên luân riêng)

• Lắp giá đỡ ống thử, vận hành thiết bị theo thời gian quy định

• Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi chất lỏng

→ Đánh giá kết quả

 Thời gian rã: tùy thuộc dạng viên nén

2 Độ rã

 Thuốc được coi là rã, khi đáp ứng một trong những yêu cầu sau:

o Không còn cắn trên mặt lưới

o Nếu còn cắn, đấy là khối mềm không có màng nhận thấy rõ, không có nhân khô

o Chỉ còn những mảnh vỏ bao của viên

→ Mẫu thử đạt yêu cầu nếu tất cả 6 viên đều rã

2 Độ rã

 Mục đích:

- Xác định tỷ lệ hòa tan hoạt chất của dạng thuốc rắn phân liều (viên nén) trong những điều kiện chỉ định

 Phương pháp thử:

- Thử và đánh giá theo "Phép thử độ hòa tan của viên nén và

viên nang" phụ lục 11.4 DĐVN IV.

3 Độ hòa tan

 Thiết bị xác định độ hòa tan:

 Thiết bị kiểu giỏ quay

 Thiết bị kiểu cánh khuấy

 Thiết bị kiểu buồng dòng chảy qua

3 Độ hòa tan

Cấu tạo thiết bị đo độ hòa tan:

1 Bể điều nhiệt 4 Đĩa đậy

2 Cốc đựng môi trường hòa tan 5 Trục khuấy

3 Cánh khuấy 6 Bộ phận điều khiển

3 Độ hòa tan

 Tiến hành: với 6 viên

- Lắp dụng cụ, điều chỉnh các thông số

- Cho môi trường hòa tan đã đuổi khí vào các bình

- Nếu không có chỉ dẫn khác, cho một viên nén vào

- Vận hành thiết bị trong thời gian quy định

- Lấy mẫu

- Lọc mẫu ở 36,5°C-37,5°C và xác định lượng hoạt chất được hòa tan theo chỉ dẫn trong chuyên luận riêng

3 Độ hòa tan

 Yêu cầu:

- Lượng hoạt chất được hòa tan của mỗi viên trong số 6 viên đem thử không được ít hơn 70 % lượng hoạt chất ghi trên nhãn, tùy theo chỉ dẫn trong chuyên luận riêng

- Nếu có 1 viên không đạt yêu cầu, thử lại với 6 viên khác và tất cả đều phải đạt

 Viên đã thử độ hòa tan thì không phải thử độ rã

3 Độ hòa tan

Phép thử độ hòa tan Viên nén bao phim ibuprofen (200 mg; 400 mg; 600 mg) Viên nén tolbutamid (0,25 mg; 0,50 mg)

Môi trường hòa tan 900 ml đệm phosphat chuẩn

900 ml dung dịch có chứa 2,04 % Na2HPO4 và 0,135 %

 Mục đích:

- Xác định độ đồng đều phân liều của chế phẩm khi không có yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng

- Kiểm tra sự hoạt động đồng nhất của máy dập viên

 Phương pháp: tiến hành thử và đánh giá theo "Phép thử

độ đồng đều khối lượng" phụ lục 11.3 DĐVN IV.

4 Độ đồng đều khối lượng

 Tiến hành:

- Cân chính xác 20 viên và xác định mtb viên

- Cân khối lượng từng viên, tính độ lệch theo tỷ lệ phần trăm của mtb từ đó so sánh với khoảng giới hạn của mtb

 Yêu cầu:

- Không quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá khoảng giới hạn của mtb

- Không được có viên nào có chênh lệch quá gấp đôi độ lệch

4 Độ đồng đều khối lượng

- Riêng viên bao đường giới hạn sai số khối lượng là ±10%.

 Lưu ý: Viên đã thử độ đồng đều hàm lượng với tất cả các hoạt chất có trong thành phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.

4 Độ đồng đều khối lượng

 Ví dụ: Thử độ đồng đều khối lượng của viên nén Vitamin C 100mg, kết quả khối lượng từng viên như sau:

- Không viên nào nằm ngoài giới hạn: 107,5 – 124,9mg (mtb ± 7,5%)

- Không có viên nào nằm ngoài giới hạn: 98,8 – 133,653mg (mtb ± 15%)

4 Độ đồng đều khối lượng

 Tiến hành: với 10 viên, xác định hàm lượng hoạt chất từng viên, tính hàm lượng trung bình và so sánh, đánh giá.

 Đánh giá:

• Có 0 viên ngoài giới hạn 85 - 115 % → Đạt

• Có ˃1 viên ngoài giới hạn 85 - 115% hoặc có 1 viên ngoài giới

hạn 75 - 125% → Không đạt

• Có 1 viên ngoài giới hạn 85-115% → thử lại trên 20 viên

- Kết quả đạt yêu cầu nếu có không quá 1/30 viên đem thử

5 Độ đồng đều hàm lượng

 Phương pháp:

Thử theo quy định trong chuyên luận riêng

 Yêu cầu: phải đáp ứng những tính chất lý hóa đặc trưng của loại hoạt chất cụ thể có trong chế phẩm

• Ví dụ: - Các cực đại hấp thu tử ngoại

 Phương pháp:

Thử theo quy định trong chuyên luận riêng

 Yêu cầu: Tùy theo lượng hoạt chất có trong viên mà giới hạn phải đáp ứng yêu cầu trong Phụ lục 11.1 DĐVN IV

7 Định lượng

- Tạp chất liên quan

- Mất khối lượng do làm khô

→ Quy định trong chuyên luận riêng

 Bảo quản - ghi nhãn:

- Bao bì kín, chống ẩm và chống va chạm cơ học

- Ghi nhãn theo qui định

8 Các yêu cầu kĩ thuật khác

→ Chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn

… nếu tất cả các chỉ tiêu đều đạt yêu cầu.

Nhận định kết quả

Mẫu: Phiếu kiểm nghiệm dùng cho mẫu lấy kiểm tra, thanh tra về chất lượng thuốc 

• Viên nén không bao

• Viên nén bao

• Viên nén sủi bọt

• Viên bao tan trong ruột

• Viên ngậm

• Viên nén thay đổi giải phóng hoạt chất

• Viên nén tan trong nước

• Viên nén phân tán trong nước

 Ngoài tuân theo các yêu cầu kỹ thuật chung của

III Các dạng thuốc viên nén và yêu cầu kỹ thuật

 Yêu cầu:

- Khi bẻ gẫy viên nén một lớp và quan sát bằng kính lúp

→ đồng nhất, không có lớp bao ngoài

- Về độ rã: không được quá 15 phút (trừ viên nhai)

1 Viên nén không bao

 Yêu cầu:

- Về tính chất: Viên bao có bề mặt nhẵn, thường có màu, được đánh bóng Bẻ gãy viên, quan sát dưới kính lúp, thấy rõ nhân được bao bằng 1 hay nhiều lớp

- Về độ rã: (trừ viên nhai)

• Viên bao phim: rã trong 30 phút

• Viên bao đường: rã trong 60 phút

2 Viên nén bao

 Yêu cầu: Độ rã: thử với 6 viên

+ Cho 1 viên vào cốc chứa 200 ml nước ở 15-250C, phải có nhiều bọt khí bay ra Viên rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước, không còn các hạt kết vón

→ Đạt: mỗi viên rã trong vòng 5 phút

3 Viên nén sủi bọt

 Yêu cầu: Độ rã: tiến hành theo Phụ lục 11.7 DĐVN IV:

• Lần 1: acid HCl 0,1 N; 120 phút → không viên nào bị rã hay có dấu hiệu hoạt chất bị hoà tan

• Lần 2: dd đệm phosphat pH 6,8; 60 phút Tất cả 6 viên phải tan rã hết Nếu viên bị dính vào đĩa thì thử lại với 6 viên khác, không dùng đĩa

4 Viên bao tan trong ruột

 Yêu cầu:

- Thời gian rã: 4h

5 Viên ngậm

 Yêu cầu:

- Thường không yêu cầu thử độ rã mà phải thử độ hòa tan

6 Viên nén thay đổi giải phóng hoạt chất

 Viên nén tan trong nước:

 Yêu cầu:

- Dung dịch sau khi hòa tan phải trong suốt hoặc hơi đục nhẹ

- Thời gian rã: trong vòng 3 phút

 Viên nén phân tán trong nước

 Yêu cầu: thử độ đồng đều phân tán: đạt khi cho dung dịch phân tán (2 viên hòa tan trong 100 ml) chảy qua hết lỗ mắt rây

710 m)

7 Một số dạng viên nén khác

Các dạng viên nén Yêu cầu

Viên nén không bao - Khi bẻ gẫy viên 1 lớp → đồng nhất, không có lớp bao ngoài

- Độ rã: trừ viên nhai, không được quá 15 phút.

Viên bao tan trong ruột - Chịu được môi trường acid HCl 0,1 N; 120 phút

- Rã trong dd đệm phosphat pH 6,8; 60 phút Viên ngậm - Thời gian rã: 4h

Viên nén thay đổi giải

phóng hoạt chất - Thường không yêu cầu thử độ rã mà phải thử độ hòa tan.

- QC ( Quality Control) và IPC (In-Process Control)

- IPC được tham gia vào các quá trình:

+ Xát hạt trước khi dập viên

+ Độ đồng đều kích thước của hạt

+ Khối lượng riêng của cốm

 Một số chỉ tiêu kiểm tra trong quá trình sản xuất:

- Thử độ cứng

- Thử độ mài mòn

Ngoài ra:

- Kiểm tra trước khi dập viên

- Kiểm tra sau khi dập viên

- Kiểm tra trước và trong khi bao viên

- Kiểm tra quá trình ép vỉ

- Kiểm tra quá trình đóng gói

IV Kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất

 Thử độ cứng:

- Chỉ kiểm tra trong quá trình sản xuất

- Mục đích:

+ Đảm bảo viên thuốc nguyên dạng

+ Đảm bảo yêu cầu để tiến hành bao viên tiếp theo

- Tiến hành: lấy 20 viên bất kì cho lên máy đo độ cứng để thử Khi máy nén viên lại để viên bắt đầu vỡ, máy ngưng lại cho đọc kết quả

IV Kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất

 Máy thử độ cứng:

IV Kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất

 Thử độ mài mòn: Chỉ kiểm tra trong quá trình sản xuất

- Mục đích: Đảm bảo độ bền của viên

- Tiến hành: lấy 20 viên cho vào trống đựng của máy, vận hành với tốc độ 20 vòng/phút trong thời gian quy định theo TCCS Lấy viên

ra, làm sạch bụi bám.

- Kết quả: Độ mài mòn = [(M - M’)/M]*100

Trong đó: M: khối lượng 20 viên trước khi cho vào máy

M’: khối lượng sau khi bị mài mòn

-Tiêu chuẩn: viên không bao < 1,5% , viên bao < 1,2%.

IV Kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất

 Máy thử độ mài mòn:

IV Kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất

1 Tính chất:

- Viên màu trắng, không mùi

2 Độ đồng đều khối lượng:

- Khối lượng trung bình viên m ± 5%

- Tiến hành: Xác định trên 20 viên bất kỳ

- Yêu cầu: không được quá 2 viên ngoài sai số cho phép và không có viên nào nằm ngoài giới hạn gấp đôi sai số cho phép

 

V Kiểm nghiệm viên nén Paracetamol 500mg

- Tính kết quả theo A(1%, 1cm); lấy A(1%, 1cm)= 715 ở λ=257 nm.

• Yêu cầu: Ở mỗi một trong 6 viên được thử lượng hoạt chất đi vào

V Kiểm nghiệm viên nén Paracetamol 500mg

4 Định tính:

A Sắc kí lớp mỏng

V Kiểm nghiệm viên nén Paracetamol 500mg

4 Định tính:

B Bột (0,5g paracetamol), thêm 30 ml aceton (TT), khuấy kỹ, lọc,

làm bay hơi đến cắn:

- Đun sôi 0,1 g cắn với 1ml acid hydrocloric (TT) 3 phút, thêm 10

ml nước cất, để nguội Thêm 1 giọt dung dịch kali dicromat 5% (TT) sẽ xuất hiện màu tím, không chuyển sang màu đỏ.

- Sấy cắn ở 105 o C, độ chảy của cắn khoảng 168 - 172 o C.

5 Tạp chất liên quan: 4'- cloroacetanilid

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

V Kiểm nghiệm viên nén Paracetamol 500mg

6 Định lượng:

- Cân 20 viên, tính mtb , nghiền thành bột mịn

- Cân lượng bột ≈ 0,15 g paracetamol vào bình định mức 200 ml, thêm

50 ml dd NaOH 0,1 M (TT) và 100 ml nước, lắc 15 phút, thêm nước đến định mức

- Lọc qua giấy lọc khô, bỏ 20 ml dịch lọc đầu

- Lấy chính xác 10 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml Thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều

- Lấy chính xác 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml, thêm 10 ml dd NaOH 0,1 M (TT), thêm nước đến định mức, lắc đều

- Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 257

nm, dùng cốc dày 1 cm Mẫu trắng là dd NaOH 0,01 M (TT).

V Kiểm nghiệm viên nén Paracetamol 500mg

 Yêu cầu kỹ thuật chung của viên nén

 Các yêu cầu kỹ thuật của các dạng viên nén

- Viên nén không bao

- Viên nén bao

- Viên nén sủi bọt

- Viên bao tan trong ruột

- Viên ngậm

- Viên nén thay đổi giải phóng hoạt chất

- Viên nén tan/phân tán trong nước

Chuyên luận chung Chuyên luận riêng

Tóm tắt

 Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, 2009

 Ngoài ra

• Trần Tử An, Kiểm nghiệm dược phẩm, NXB Y học, 2011

• Đặng Văn Hòa, Kiểm nghiệm thuốc, NXBGDVN, 2011

• The United States of Pharmacopoeia USP XXXVI (2013)

• British Pharmacopoeia BP (2013)

Tài liệu tham khảo

1 Xác định độ đồng đều hàm lượng của viên nén thì xác định

hàm lượng hoạt chất có trong từng viên riêng rẽ của:

A 6 viên bất kì

B 10 viên bất kì

C 15 viên bất kì

D 20 viên bất kì

Câu hỏi lượng giá

2 Độ đồng đều khối lượng của viên nén quy định:

A % độ lệch tính theo khối lượng trung bình của viên

B % độ lệch tính theo hàm lượng hoạt chất có trong viên

C Độ lệch 5% cho tất cả các viên

D Viên có hàm lượng < 250 mg có độ lệch ± 10%, viên có hàm

lượng > 250 mg thì ± 5%.

3 Thời gian rã của các loại thuốc viên nén là:

A Viên nén trần không quá 30 phút, viên sủi bọt không quá 5

phút

B Viên bao phim không quá 30 phút, viên nén trần không quá

15 phút

C Viên ngậm phải rã hoàn toàn trong 120 phút

D Viên bao tan trong ruột phải không được rã trong 60 phút

trong môi trường HCl 0,1m.

Câu hỏi lượng giá

4 Các chế phẩm sau đây, chế phảm nào cần xác định độ đồng

Cảm

ơn!

Kiểm nghiệm viên nén