Nghiên cứu bao viên glipizid 10 MG giải phóng kéo dài dạng cốt

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI -  LÊ THỊ AN MÃ SINH VIÊN: 1201006 NGHIÊN CỨU BAO VIÊN GLIPIZID 10 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI -  LÊ THỊ AN MÃ SINH VIÊN: 1201006 NGHIÊN CỨU BAO VIÊN GLIPIZID 10 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng lòng biết ơn, em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ, động viên em đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Em xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy, cô giáo anh chị kỹ thuật viên môn Công Nghiệp Dƣợc Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia, người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em trình nghiên cứu để hoàn thành khóa luận Gửi lời cảm ơn sâu sắc chân thành đến tất thầy cô trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, người thầy tận tình dìu dắt em suốt năm học vừa qua Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè động viên, giúp đỡ, đồng hành suốt trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 27 tháng 03 năm 2017 Sinh viên Lê Thị An MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH LỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Đại cương glipizid 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng 1.1.5 Chỉ định, chống định, cách dùng liều dùng 1.1.6 Một số dạng bào chế glipizid thị trường 1.2 Thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.3 Tổng quan màng bao 1.3.1 Thành phần tá dược màng bao 1.3.2 Các tiêu chuẩn viên nhân để bao 1.4 Màng bao Eudragit 1.4.1 Cấu trúc hóa học Eudragit 1.4.2 Đặc tính Eudragit L100 Eudragit S100 1.5 Màng bao hypromelose phthalat 10 1.5.1 Cấu tạo hypromelose phthalat 10 1.5.2 Đặc tính hypromelose phthalat 10 1.5.3 Lựa chọn tá dược cho màng bao hypromelose phthalat 11 1.6.1 Một số nghiên cứu nước 12 1.6.2 Một số nghiên cứu nước 13 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu: 17 2.3 Đối tượng nghiên cứu 17 2.4 Phương pháp thực nghiệm 17 2.4.1 Phương pháp bào chế 17 2.4.2 Phương pháp đánh giá 19 Chƣơng 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ mật độ quang nồng độ glipizid 24 3.1.1 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại 24 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn glipizid môi trường đệm pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 24 3.2 Xây dựng công thức màng bao viên n n giải phóng k o dài 25 3.2.1 Khả giải phóng dược chất viên đối chiếu 25 3.2.2 Khảo sát khả giải phóng dược chất viên nhân 28 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng polyme tạo màng 29 3.2.4 Khảo sát tỷ lệ tá dược tạo vi lỗ 32 3.2.5 Khảo sát độ dày màng bao ảnh hưởng đến giải phóng dược chất 33 3.2.6 Khảo sát nhiệt độ ủ viên bao ảnh hưởng đến giải phóng dược chất 35 3.2.7 Khảo sát thời gian ủ viên bao ảnh hưởng đến giải phóng dược chất 36 3.2.8 Khảo sát ảnh hưởng pH môi trường hòa tan 38 3.2.9 Khảo sát ảnh hưởng tốc độ cánh khuấy 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT Công thức ĐTĐ Đái tháo đường EtOH Ethanol Eu S100 Eudragit S100 Eu L100 Eudragit L100 HPMC K4M Hydroxypropyl methylcellulose K4M HPMC K100LV Hydroxypropyl methylcellulose K100LV HPMC P Hypromelose phthalate HP-50 Hypromelose phthalat 50 HP-55 Hypromelose phthalat 55 HP-55S Hypromelose phthalat 55S Kl/kl Khối lượng/khối lượng MgSt Magnesi stearate PVP Polyvinylpyrolidon TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD Tác dụng k o dài TEC Triethyl citrate USP Dược điển Mỹ V/ph Vòng/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các dạng bào chế glipizid thị trường Bảng 1.2 Độ tan Eudragit S100 L100 dung môi môi trường khác Bảng 1.3 Thời gian hòa tan polyme dung môi khác 10 Bảng 1.4 Các loại HPMC P 12 Bảng 1.5 Độ tan HPMC P môi trường khác 12 Bảng 1.6 Nồng độ thích hợp dung dịch HPMC P 13 Bảng 2.7 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 17 Bảng 2.8 Thành phần công thức viên nhân (hàm lượng viên) 18 Bảng 2.9 Thành phần công thức màng bao cho 100 viên 19 Bảng 3.10 Độ hấp thụ dãy dung dịch glipizid chuẩn (λ = 223 nm) 25 môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Bảng 3.11 Phần trăm giải phóng viên đối chiếu môi trường đệm 26 khác (n = 6) Bảng 3.12 Phần trăm giải phóng dược chất viên đối chiếu thay đổi tốc 28 độ quay cánh khuấy môi trường pH 6,8 (n = 6) Bảng 3.13 Phần trăm giải phóng viên nhân môi trường đệm pH 6,8 29 (n = 6) Bảng 3.14 Công thức màng bao chứa loại polyme khác 30 Bảng 3.15 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi polyme màng bao 30 (n = 3) Bảng 3.16 Công thức màng bao Eudragit S100 chứa tỉ lệ lactose khác 32 Bảng 3.17 Phần trăm giải phóng màng bao Eudragit S100 chứa tỉ lệ lactose 32 khác (n = 3) Bảng 3.18 Độ dày màng bao 33 Bảng 3.19 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi độ dày màng bao 33 (n = 3) Bảng 3.20 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi nhiệt độ ủ viên bao 35 (n = 3) Bảng 3.21 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi thời gian ủ viên bao 37 (n = 3) Bảng 3.22 Phần trăm giải phóng glipizid môi trường đệm pH khác 38 (n = 6) Bảng 3.23 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi tốc độ cánh khuấy 39 môi trường pH 6,8 (n = 6) Bảng 3.24 Thành phần công thức màng bao lựa chọn 41 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1 Nồng độ dược chất máu dạng thuốc kéo dài Hình 3.2 Đồ thị giải phóng viên đối chiếu môi trường đệm khác 26 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng viên đối chiếu thay đổi tốc độ cánh 27 khuấy Hình 3.4 Đồ thị giải phóng viên nhân 29 Hình 3.5 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi polyme tạo màng 30 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi tỷ lệ lactose 32 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi độ dày màng bao 33 Hình 3.8 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi nhiệt độ ủ viên bao 35 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi thời gian ủ viên bao 36 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi môi trường hòa tan 38 Hình 3.11 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi tốc độ cánh khuấy 40 ĐẶT VẤN ĐỀ Tỉ lệ mắc đái tháo đường ngày gia tăng nhanh toàn giới, có 80% bệnh nhân sống nước phát triển bao gồm Việt Nam Dự báo 20 năm từ năm 2010-2030 tỷ lệ mắc đái tháo đường toàn cầu tăng 54%, Việt Nam 10 năm qua tăng tới 200% Theo Hiệp hội Đái tháo đường Thế giới, năm 2011, giới có 366 triệu người mắc đái tháo đường 280 triệu người bị tiền đái tháo đường, dự tính tới năm 2030 lên tới 522 triệu người mắc đái tháo đường 398 triệu người bị tiền đái tháo đường, có 90% người bệnh đái tháo đường tuýp II Hậu đái tháo đường gia tăng tỉ lệ tử vong, giảm chất lượng sống người bệnh Bên cạnh ĐTĐ biến chứng ĐTĐ tạo gánh nặng kinh tế cho thân, gia đình xã hội Do đó, đặt cần phải nghiên cứu dạng bào chế thuốc điều trị đái tháo đường có hiệu cao Glipizid thuốc hạ đường huyết thuộc nhóm sulfonylurea hệ Theo phân loại sinh dược học, glipizid thuộc nhóm II khó tan thấm tốt Thời gian bán thải ngắn (3,4 ± 0,7 h), phải sử dụng 2-3 lần/ngày Trên thị trường giới có nhiều chế phẩm giải phóng k o dài có tác dụng tốt viên Glucotrol XL Pfizer, Glupin CR Vellpharm hiệu điều trị cao, cải thiện sinh khả dụng tuân thủ bệnh nhân Tuy nhiên, chế phẩm giá thành cao, chưa thực phù hợp với điều kiện kinh tế Việt Nam Trước có nhiều nghiên cứu viên giải phóng k o dài dạng cốt glipizid, nhiên nhiều hạn chế vấn đề chưa khắc phục hệ số f chưa ổn định, thấp, khả giải phóng bị ảnh hưởng nhiều tốc độ cánh khuấy… Để tiếp tục nghiên cứu bào chế viên n n glipizid giải phóng k o dài, dựa kết nghiên cứu trước khắc phục vấn đề tồn tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bao viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài dạng cốt” nhằm mục tiêu: Xây dựng màng bao cho viên nhân glipizid 10 mg giải phóng k o dài dạng cốt, để có đồ thị giải phóng tương tự viên đối chiếu Ozidia Pfizer Nhận xét: Độ dày màng bao ảnh hưởng đến tỉ lệ giải phóng dược chất Nhìn vào đồ thị thấy rằng, độ dày màng bao tăng lên tốc độ giải phóng dược chất giảm Có thể giải thích rằng, màng bao có độ dày cao, hòa tan màng bao xảy chậm, tỷ lệ giải phóng dược chất thấp Những thời điểm sau, mà màng bao tan hết giải phóng không phụ thuộc vào độ dày màng bao So sánh số f2, công thức 1.3 có số f2 cao Kết luận: Lựa chọn công thức 1.3 với độ dày màng bao 5% để tiếp tục khảo sát 3.2.6 Khảo sát nhiệt độ ủ viên bao ảnh hư ng đến khả giải phóng dược chất Sau viên bao điều kiện xác định, viên đem ủ nhiệt độ thích hợp để tăng tính hoàn thiện màng bao Vì vậy, khảo sát nhiệt độ thời gian ủ viên bao (mục 3.2.7) để đánh giá ảnh hưởng chúng đến khả giải phóng dược chất viên n n Viên sau bao theo công thức 1.3, với độ dày màng bao 5%, ủ tủ sấy với nhiệt độ 35 oC, 45oC, 55oC thời gian h Sau để qua đêm nhiệt độ thường thử hòa tan theo mục 2.4.2.2 Kết thử giải phóng dược chất trình bày bảng hình sau: Bảng 3.20 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi nhiệt độ ủ viên (n = 3) Thời gian (h) 10 12 14 16 20 24 F2 % giải phóng glipizid ủ 35 C ủ 45oC 7,20 ± 1,83 5,70 ± 1,13 20,40 ± 2,01 16,66 ± 1,94 35,10 ± 1,78 28,76 ± 1,55 48,32 ± 2,43 48,90 ± 2,02 61,48 ± 3,23 68,59 ± 3,14 74,29 ± 3,01 86,16 ± 3,97 91,95 ± 1,23 97,98 ± 4,45 97,12 ± 1,35 102,98 ± 2,39 107,11 ± 1,23 106,67 ± 2,05 110,74 ± 1,20 110,81 ± 1,07 F2(35-45) = 62,08 F2(45-55) = 67,67 o 35 ủ 55oC 5,04 ± 0,89 20,06 ± 1,32 34,82 ± 1,34 48,26 ± 2,03 62,89 ± 2,34 80,24 ± 2,45 90,92 ± 3,56 101,67 ± 3,23 108,40 ± 2,32 110,80 ± 1,21 F2(55-35) = 78,56 120 % giải phóng glipizid 100 80 35 độ 60 45 độ 55 độ 40 viên đối chiếu 20 0 10 12 14 16 18 20 22 24 thời gian (h) Hình 3.8 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi thời gian viên sau bao Nhận xét: Nhìn vào số f2(35-45) = 62,08; f2(45-55) = 67,67; f2(55-35) = 78,56 (đều >50) cho thấy thay đổi nhiệt độ ủ viên bao khác biệt khả giải phóng dược chất viên Có thể nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh Eudragit S100 cao 173oC nên ủ viên nhiệt độ 35, 45, 55oC hoàn thiện màng bao không khác nhiều, khả giải phóng dược chất viên khác biệt lớn Kết luận: Lựa chọn nhiệt độ 45oC để tiếp tục khảo sát 3.2.7 Khảo sát thời gian ủ viên bao ảnh hư ng đến khả giải phóng dược chất Viên sau bao ủ nhiệt độ 45oC thời gian h, h 24 h Sau để qua đêm nhiệt độ phòng thử hòa tan mô tả mục 2.4.2.2 Kết thử hòa tan biếu diễn bảng đây: 36 Bảng 3.21 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi thời gian ủ (n = 3) Thời gian (h) % giải phóng glipizid 3h 24 h 5,70 ± 1,13 7,13 ± 0,45 16,66 ± 1,94 20,30 ± 2,13 28,76 ± 1,55 39,12 ± 1,23 48,90 ± 2,02 55,88 ± 1,67 68,59 ± 3,14 71,86 ± 2,19 86,16 ± 3,97 83,45 ± 3,26 97,98 ± 4,45 100,51 ± 3,45 102,98 ± 2,39 102,46 ± 4,32 106,67 ± 2,05 108,28 ± 2,84 110.81 ± 1,07 110,93 ± 1,03 F2(3h-24h) = 67,15 F2(1h-24h) = 80,85 1h 8,36 ± 0,89 22,91 ± 1,24 39,47 ± 1,76 54,75 ± 2,32 69,04 ± 2,76 81,86 ± 3,15 95,59 ± 2,78 100,48 ± 4,12 108,24 ± 1,32 110,89 ± 1,56 F2(1h-3h) = 65,68 10 12 14 16 20 24 F2 120 % giải phóng glipizid 100 80 ủ 1h 60 ủ 3h 40 ủ 24h viên đối chiếu 20 0 10 12 14 16 18 20 22 24 thời gian (h) Hình 3.9 Đồ thị giải phóng dược chất thay đổi thời gian ủ viên bao Nhận xét: Với khoảng thời gian ủ viên khác nhau, khả giải phóng dược chất viên bao khác biệt đáng kể, f2(1h-3h) = 65,58; f2(3h-24h) = 67,15; f2(24h-1h) = 80,85 (đều > 50) Có thể sau ủ viên tủ sấy, viên để qua đêm nhiệt độ phòng nên có hoàn thiện màng bao nên thời gian 37 ủ không ảnh hưởng nhiều đến hoàn thiện màng bao Tuy nhiên, ủ viên lâu màng bao hoàn thiện Kết luận: Lựa chọn ủ viên tủ sấy 24 h/45oC để tiếp tục khảo sát 3.2.8 Khảo sát ảnh hư ng pH môi trường hòa tan Thay đổi môi trường hòa tan dung dịch đệm khác pH 4,5 pH 1,2 Thử hòa tan mô tả mục 2.4.2.2, kết biểu diễn bảng sau: Bảng 3.22 Phần trăm giải phóng glipizid môi trường đệm pH khác (n = 6) Thời gian (h) 10 12 14 16 20 24 F2 (sv viên đối chiếu) % giải phóng glipizid pH 1,2 3,18 ± 0,94 9,74 ± 1,20 13,73 ± 1,18 20,44 ± 1,24 23,77 ± 2,12 26,05 ± 2,18 29,98 ± 2,26 30,80 ± 2,37 34,89 ± 1,27 35,49 ± 2,20 pH 4,5 2,74 ± 1,10 6,38 ± 1,23 17,48 ± 1,84 25,60 ± 2,18 32,79 ± 2,05 36,14 ± 2,56 38,36 ± 3,15 41,46 ± 3,19 43,00 ± 2,67 43,88 ± 2,83 F2 = 60,78 F2 = 57,45 38 120 Viên thử pH 1,2 Viên đối chiếu pH 1,2 100 % giải phóng glipizid Viên thử pH 4,5 80 Viên đối chiếu pH 4,5 60 40 20 0 10 12 14 16 18 20 22 24 Thời gian (h) Hình 3.10 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi môi trường hòa tan Nhận xét: Ở môi trường pH thấp glipizid giải phóng k m, chưa đạt 50% sau 24 h Ở môi trường pH 4,5 giải phóng cao môi trường pH 1,2 So sánh với viên đối chiếu môi trường hòa tan khác số f2 >50 Có thể giải thích rằng, glipizid có tính chất acid yếu, môi trường acid, độ tan k m nên khả giải phóng dược chất k m Khi pH tăng lên tốc độ mức độ giải phóng dược chất tăng Kết luận: Ở pH khác đồ thị giải phóng viên thử tương đương viên đối chiếu 3.2.9 Khảo sát ảnh hƣởng tốc độ cánh khuấy Tiến hành thử hòa tan viên CT 1.3 theo mục 2.4.2.2 với tốc độ khuấy khác 50 vòng/phút, 75 vòng/phút, 100 vòng/phút môi trường đệm phosphat pH 6,8 Kết biểu diễn bảng sau: Bảng 3.23 Phần trăm giải phóng glipizid thay đổi tốc độ cánh khuấy (n = 6) % giải phóng glipizid Thời gian (h) 50 vòng/phút 75 vòng/phút 100 vòng/phút 4,03 ± 0,34 7,34 ± 1,23 7,13 ± 0,45 39 10 12 14 16 20 24 F2 (sv viên đối chiếu) 16,18 ± 1,12 29,69 ± 1,67 40,99 ± 2,31 52,74 ± 2,93 64,70 ± 3,46 80,36 ± 2,39 87,82 ± 2,36 96,55 ± 3,69 102,65 ± 2,37 21,09 ± 1,63 36,32 ± 2,16 51,81 ± 2,78 67,52 ± 3,04 79,77 ± 1,27 90,56 ± 2,34 98,66 ± 3,91 104,44 ± 1,26 108,33 ± 2,34 20,30 ± 2,13 39,12 ± 1,23 55,88 ± 1,67 71,86 ± 2,19 83,45 ± 3,26 100,51 ± 3,45 102,46 ± 4,32 108,28 ± 2,84 110,93 ± 1,03 F2 = 70,46 F2 = 66,65 F2 = 62,76 120 % giải phóng glipizid 100 80 Viên thử 50 v/ph 60 Viên thử 75 v/ph Viên thử 100 v/ph 40 Viên đối chiếu 50 v/ph Viên đối chiếu 75 v/ph 20 Viên đối chiếu 100 v/ph 0 10 12 14 16 18 20 22 24 Thời gian (h) Hình 3.11 Đồ thị giải phóng glipizid thay đổi tốc độ cánh khuấy Nhận xét: Khi tăng tốc độ cánh khuấy tốc độ giải phóng dược chất tăng lên Khi tính số f2 viên đối chiếu viên thử tương ứng tốc độ quay 50 vòng/phút, 75 vòng/phút, 100 vòng/phút tất >50 (tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút: f2 = 70,46; tốc độ cánh khuấy 75 vòng/phút: f2 = 66,65; tốc độ cánh khuấy 100 vòng/phút: f2 = 62,76) Kết luận: Ở tốc độ cánh khuấy khác nhau, đồ thị giải phóng viên thử tương đương viên đối chiếu 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thời gian thực nghiệm nghiên cứu xây dựng công thức màng bao thu kết sau: Đã đánh giá ảnh hưởng polyme, tá dược tạo vi lỗ độ dày màng bao, điều kiện bao, điều kiện môi trường hòa tan lên mức độ tốc độ giải phóng dược chất So sánh với viên đối chiếu từ tìm lựa chọn công thức màng bao thích hợp Bảng 3.24: Thành phần công thức màng bao điều kiện bao lựa chọn Thành phần Hàm lƣợng (cho 100 viên) Eudragit S100 6,0 g Triethyl citrat 0,6 g Lactose monohydrat 0,6 g Talc 3,0 g Ethanol : H2O (8:2) 100 ml Viên bao với độ dày màng bao 5%, ủ nhiệt độ 45oC 24 h Đề xuất Từ kết đạt đề xuất số vấn đề sau: Tiến hành quy mô lớn để đánh giá ảnh hưởng thông số kỹ thuật đến khả giải phóng dược chất từ viên Nghiên cứu độ ổn định viên bao 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại Trường Đại học Dược Hà Nội tr 132-156 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học tr 506-508 Phạm Hiền Giang (2015), "Thẩm định quy trình bào chế viên nén Glipizid giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên", Luận văn thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Giang (2012), "Nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài glipizid dạng cốt thân nước ", Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Trần Văn Được (2013), "Nghiên cứu viên nén gipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước", Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Asghar LFA, Chandran S (2008), "Design and evaluation of pH modulated controlled release matrix systems for colon specific delivery of indomethacin", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 63(10), pp 736-742 Bose Sagarika, Bogner Robin H (2007), "Solventless pharmaceutical coating processes: a review", Pharmaceutical development and technology, 12(2), pp 115-131 Davies MC, Wilding IR, et al (1989), "An analysis of the surface chemical structure of polymethacrylate (Eudragit) film coating polymers by XPS", International journal of pharmaceutics, 57(3), pp 183-187 Degussa (2012), "Enteric coatings-pH control with Eudragit", pp 6-8 10 European Pharmacopoeia (2008), pp 1977-1979 11 Evonik industries (2016), "The perfect choice for functional coatings " 12 Gan Yong, Zhou Xinteng, Glipizide controlled-release composition and method of preparation 2006, Google Patents 13 Graham C, Hogan J, et al (1995), "Pharmaceutical coating technology", New York, USA: Informa Health Care, pp 1-5 14 Gupta Brahma Prakash, Thakur Navneet, et al (2010), "Osmotically controlled drug delivery system with associated drugs", Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 13(4), pp 571-588 15 Jamzad Shahla, Fassihi Reza (2006), "Development of a controlled release low dose class II drug-Glipizide", International journal of pharmaceutics, 312(1), pp 24-32 16 Joshi Meenakshi (2013), "Role of Eudragit in targeted drug delivery", Int J Curr Pharm Res, 5(2), pp 58-62 17 Khan M Zahirul I, Prebeg Željko, et al (1999), "A pH-dependent colon targeted oral drug delivery system using methacrylic acid copolymers: I Manipulation of drug release using Eudragit® L100-55 and Eudragit® S100 combinations", Journal of Controlled Release, 58(2), pp 215-222 18 Lin Shan-Yang, Chen Ko-Shao, et al (2000), "Organic esters of plasticizers affecting the water absorption, adhesive property, glass transition temperature and plasticizer permanence of Eudragit acrylic films", Journal of Controlled Release, 68(3), pp 343-350 19 Lindenberg Marc, Kopp Sabine, et al (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), pp 265-278 20 Mehta Rohit, Chawla Anuj, et al (2013), "Formulation and in vitro evaluation of Eudragit S-100 coated naproxen matrix tablets for colon-targeted drug delivery system", Journal of advanced pharmaceutical technology & research, 4(1), pp 31 21 Muhammad NA, Boisvert W, et al (1992), "Evaluation of hydroxypropyl methylcellulose phthalate 50 as film forming polymer from aqueous dispersion systems", Drug development and industrial pharmacy, 18(16), pp 1787-1797 22 Mura Paola, Maestrelli Francesca, et al (2003), "Development of enteric-coated pectin-based matrix tablets for colonic delivery of theophylline", Journal of drug targeting, 11(6), pp 365-371 23 Nikam Vikrant K, Kotade Kiran B, et al (2011), "Eudragit a versatile polymer: a review", Pharmacologyonline, 1, pp 152-164 24 Parikh Tapan, Gupta Simerdeep Singh, et al (2014), "Investigation of thermal and viscoelastic properties of polymers relevant to hot melt extrusion-III: Polymethacrylates and polymethacrylic acid based polymers", Journal of Excipients & Food Chemicals, 5(1) 25 Raymond C Rowe Paul J Sheskey, Marian E Quinn, (2009), "Handbook of pharmaceutical excipients", Pharmacetical Press and American Phamacis 6, pp 333-336 26 Remko Milan (2009), "Theoretical study of molecular structure, pK a, lipophilicity, solubility, absorption, and polar surface area of some hypoglycemic agents", Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 897(1), pp 73-82 27 Sakellariou P, Rowe RC, et al (1985), "The thermomechanical properties and glass transition temperatures of some cellulose derivatives used in film coating", International journal of pharmaceutics, 27(2), pp 267-277 28 ShinEtsu Chemical Technical literature (1993), "Hypromellose phthalate enteric coating material", ShinEtsu, pp 1-8 29 Stafford JW, Ag Sandoz (1982), "Enteric film coating using completely aqueous dissolved hydroxypropyl methyl cellulose phthalate spray solutions", Drug Development and Industrial Pharmacy, 8(4), pp 513-530 30 Thakral Seema, Thakral Naveen K, et al (2013), "Eudragit®: a technology evaluation", Expert opinion on drug delivery, 10(1), pp 131-149 31 Wåhlin-Boll E, Almér L-O, et al (1982), "Bioavailability, pharmacokinetics and effects of glipizide in type diabetics", Clinical pharmacokinetics, 7(4), pp 363-372 32 Wen Hong, Park Kinam (2011), "Oral controlled release formulation design and drug delivery: theory to practice", John Wiley & Sons, pp 71-87 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch glipizid đệm phosphat pH 1,2 Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch glipizid đệm phosphat pH 4,5 Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch glipizid đệm phosphat pH 6,8 Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ gipizid đo bước sóng 223 nm môi trường pH 1,2 Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ gipizid đo bước sóng 223 nm môi trường pH 4,5 Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ gipizid đo bước sóng 223 nm môi trường pH 6,8 Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch glipizid đệm phosphat pH 1,2 Phụ lục Phổ hấp phụ UV dung dịch glipizid đệm phosphat pH 4,5 Phụ lục Phổ hấp phụ UV dung dịch glipizid đệm phosphat pH 6,8 0.7 0.6 y = 0.0507x + 8E-06 R² = 0.9999 Mật độ quang 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10 12 Nồng độ Glipizid (µg/ml) Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ gipizid đo bước sóng 223 nm môi trường pH 1,2 0.7 0.6 y = 0.052x + 0.0056 R² = 0.9993 Mật độ quang 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10 12 Nồng độ Glipizid (µg/ml) Phụ lục Đồ thị biểu diễn môi trường tương quan mật độ quang nồng độ glipizid đo bước sóng 223 nm môi trường đệm pH 4,5 0.7 0.6 y = 0.0553x - 0.0017 R² = 0.9996 Mật độ quang 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Nồng độ Glipizid (µg/ml) 10 12 Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ gipizid đo bước sóng 223 nm môi trường đệm pH 6,8 ... tục nghiên cứu bào chế viên n n glipizid giải phóng k o dài, dựa kết nghiên cứu trước khắc phục vấn đề tồn tiến hành đề tài: Nghiên cứu bao viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài dạng cốt nhằm... vào kết nghiên cứu tác giả Phạm Hiền Giang tiếp tục nghiên cứu với mục đích nghiên cứu bao viên n n glipizid 10 mg giải phóng k o dài sử dụng polyme bao tan ruột Eudragit S100, Eudragit L100 HPMC... hưởng lên tiêu chất lượng viên glipizid 1 0mg giải phóng k o dài - Đã thẩm định lô bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài quy mô 10. 000 viên/ lô [3] Công thức bào chế viên n n sau: Thành phần