BÀI GIẢNG Chuyển hóa Hemoglobin

Chuyển hóa Hemoglobin BS Chi Mai Mục tiêu    Trình bày sơ đồ thoái hóa hemoglobin Trình bày nguyên nhân, đặc điểm hóa sinh hội chứng vàng da Trình bày bệnh lý rối loạn tổng hợp Hem globin Mở đầu   Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày      Hồng cầu già bị phá hủy hệ thống võng nội mô giải phóng Hb Hb thủy phân thành Hem Globin Hem thoái hóa thành bilirubin Globin thoái hóa thành acid amin Tổng hợp Hb tổng hợp Hem globin   Tổng hợp hem Tổng hợp globin Thoái hóa hemoglobin Hồng cầu già Lách, tủy xương, tế bào Kupfer gan Gan Đại thực bào Thoái hóa Hemoglobin Thoái hóa hem  Bilirubin sản phẩm thoái hóa hem Thoái hóa hem HEME O2 + NADPH Heme oxygenase (ER) H2O + NADP+ exhaled Fe3+ CO Bone marrow transferrin M O V M C H N H P P C H N M C H N H V M O N H Excreted by Reptiles and birds Biliverdin H 2O soluble NADPH + H+ Biliverdin Reductase Modified from Fig 28- 31 Stryer th Ed NADP+ M O M V N H C H Fat soluble P P N H C H2 M M N H C H V N H O BILIRUBIN (Neurotoxin to babies) ANTIOXIDANT NEONATAL JAUNDICE Bilirubin accumulates in newborns (destroy with sunlight) Plasma Serum Albumin Complex LIVER Thoái hóa hem (tiếp) COO COO COO M M V M M V O H + O N H C H C H2 N H C H N H OH N H UDP H Bilirubin OH UDP-glucuronate UDP End oplasmic reticulum UDP- g lucuro no s yl tra ns fera s e(UGT 1A1*) COO O H H H OH O OH H OH M O H OH O COO M V N H O C C H M M N H C H2 N H C H H V N H O BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE UDP gluc + UGT 1A1 BILIRUBIN DIGLUCURONIDE (Soluble bilirubin diglucuronide secreted into the bile) Thoái hóa Hem (tiếp) UDP-Glucuronyl transferase Bilirubin liên hợp (Bilirubin diglucuronat) Theo mật xuống ruột Vi khuẩn ruột giải phóng bilirubin tự thoái hóa thành urobilinogen Phần nhỏ tái hấp thu gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận tiết nước tiểu urobilin Phần lớn chuyển thành stercobilinogen stercobilin, sắc tố phân Thóai hóa hem Hội chứng vàng da Vàng da: Tăng bilirubin máu Bilirubin trực tiếp(liên hợp) Bilirubin gián tiếp (tự do) Hội chứng vàng da  Vàng da trước gan: Tan huyết: bẩm sinh mắc phải  Tạo hồng cầu không hiệu (Ineffective erythropoiesis)  Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào gan  Hội chứng vàng da  Vàng da gan     Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar Sau microsom: Suy giảm tiết: viêm gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson Tắc mật gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo đường mật, khối u HỘI CHỨNG VÀNG DA  Vàng da sau gan  Sỏi mật  Hẹp đường mật  K đầu tụy hay K đường mật  Viêm đường mật  Teo đường mật trẻ em Hội chứng vàng da  Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin Bệnh Tổn thương Bilirubin Đặc điểm lâm sàng Hội chứng CriglerNajjar Thiếu hụt trầm trọng UDP-glucuronyl transferase bilirubin tự Vàng da nặng Hội chứng Gilberts Giảm hoạt tính UDP-glucuronyl transferase Bilirubin tự Vàng da nhẹ bị ốm Hội chứng DubinJohnson Bất thường vận chuyển bilirubin liên hợp vào hệ thống dẫn mật Bilirubin liên hợp ⇑⇑ Vàng da nhẹ ⇑⇑⇑ ⇑ Sinh tổng hợp Hem Sinh tổng hợp hem Bước xảy ty thể (pư 1) ALA SYNTHESIS AND TOXICITY Mitochondrial Matrix H+ COO COO + CH2 CH2 C R.L.S ALA synthetase CH2 CO + CoA CH2 pyridoxal CH2 COO S CoA O Succinyl CoA citric acid cycle succinate C Feedback inhibition by heme (also induces heme oxygenase) Glycine O α-ketoglutarate Therefore ANAPLEROTIC reaction required to replace succinyl CoA in citric acid cycle C NH3 H2 δ−Aminolevulinate (ALA) CO2 + CoA α-ketoglutarate dehydrogenase complex COO Fe, O NH4 +, O2 ROS DNA strand breaks COO CH2 DNA ADDUCT S LIVER CANCER CH2 C O Arch Biochem Biophys 373, 368-74, (2000) C H ALA synthetase induced by: 1) Heme deficiency due to excess P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins 2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves q uality of life of patients on kidney dialysis 3) Acute intermittent porphyria or ALA dehydratase deficiency 4) LEAD HEME BIOSYNTHESIS STEP II (CYTOSOL) ALA accumulates a) Acute intermittent porphyria b) Lead ALA toxicity 1) Brain Neuropsychiatric problems in acute porphyria, 2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload Therapy 1) HEME arginate 2) High carbohydrate glucose-6-P O 4,5-dioxovaleric acid (DOVA) H 2O NADPH GSH reductase GSH peroxidase Tổng hợp Hem Bước 2: bào tương (pư 25) COOH LIVER/BONE MARROW cytosol COOH COOH HOOC Cutaneous Porphyria * Acute Porphyria HN NH Porphyria Cutanea Tarda non-enzymatic coproporphyrinogen I HN NH Hydroxymethylbilane HOOC COOH COOH COOH HOOC CYP1A2 COOH COOH HOOC Uroporphyrinogen I HN NH P A Symmetrical HO A P HN NH NH HN N HN HOOC COOH HOOC COOH Acute Intermittent Porphyria* U roporphyri nogen III synthase phosphobilinogen deaminase Congenital Erythropoietic Porphyria NH HOOC A A COOH COOH P COOH HOOC NH HN NH HN P Uroporphyrin CYP1A2 (UROPORPHYRIA) HOOC COOH NH2 HOOC COOH HOOC Porphyria Cutanea Tarda Porphobilinogen (PBG) COOH ALA Dehydratase Deficiency PBG Porphryia * SYNTHASE r.l.s polymorphism COOH NH COOH NH STEP HN STEP HN O H2N ALA COOH COOH Coproporphyrinogen III Tổng hợp hem Bước 3: Ty thể (pư 6-8) COOH Acute Porphyria * Cutaneous Porphyria COOH STEP NH HN NH HN Hereditary Coproporphyria * Coproporphyrinogen oxidase COOH COOH Coproporphyrinogen III Variegate Porphyria * Protoporphyria N N Fe N Fe2+ NH N N HN Protoporphyrinogen oxidase Ferrochelatase N COOH HEME NH HN NH HN O2 i.m r.l.s COOH mitochondrial intermembrane space i.m COOH COOH Protoporphyrin IX MITOCHONDRIA COOH COOH Protoporphyrinogen IX Rối loạn sinh tổng hợp hem Porphyria Các chất ức chế enzym gây porphyria   Bệnh porphyria di truyền Porphyria chất ức chế enzym (PORPHYRIA ENZYME INHIBITORS CAUSING – Tiếng Hy lạp “porphyros”  PORPHYRIA) (nước tiểu màu tím) Thường gây rối loạn thần kinh  ALA dehydratase - chì  Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì, cadmium, hexachlorobenzene  Ferrochelatase - chì Porphyria di truyền Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria Rối loạn sinh tổng hợp globin     Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi globin Bất thường gen điều hoà Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha beta Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm trọng, người lành mang gen bệnh Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ Rối loạn tổng hợp chuỗi globin Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies)  Bất thường cấu trúc globin: tổn thương gen cấu trúc  Ví dụ: bệnh HbS Hb bình thường α2 β2: HbS tổn thương chuỗi β (Val vị trí số thay Glu) 