THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU 56 CƠ CHẾ CỦA SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI 1.1 Sinh lý trình đông máu Đông máu bao gồm giai đoạn khởi đầu giai đoạn tiểu cầu bám dính nội mạc mạch máu giai đoạn thứ gọi hình thành cục máu đông 1.1.1 Giai đoạn đầu trình đông máu ình thường trạng thái không hoạt hóa tiểu cầu di chuyển tự lòng mạch Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương tiểu cầu di chuyển đến bám dính vào chỗ tổn thương, đồng thời giải phóng chất trung gian co mạch chất hóa hướng động bạch cầu Sau tiểu cầu bị phân hủy tập trung tiểu cầu khác tới hình thành nên ngưng kết tiểu cầu Sự kết dính tiểu cầu có vai trò lớp nội mô nội mô, thụ thể màng tiểu cầu số glycoprotein huyết tương Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương bộc lộ lớp collagene nội mạc tiểu cầu dính vào lớp collagen nhờ phức hợp glycoprotein GP Ia/Iia dính vào fibronectine nhờ glycoprotein GP Ic/IIa Sau kết dính, tiểu cầu trải rộng bề mặt bị tổn thương Lúc tiểu cầu hoạt hóa yếu tố ngoại sinh collagene thrombine Khi tiểu cầu hoạt hóa giải phóng thành phần hạt tiểu cầu: hạt đặc chứa ADP serotonin, hạt alpha chứa fibrinogen, fibronectine, yếu tố vWF(von Willebrand factor) yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu(PDGF) Sau hoạt hóa nồng độ calci tiểu cầu tăng yếu tố tiểu cầu GP Iib/IIIa bị hoạt hóa Dưới tác động yếu tố này, tiểu cầu tiến lại gần dính vào thành lớp lớp fibrinogen vWF Cùng thời gian này, acid arachidonic giải phóng từ vỏ tiểu cầu chuyển dạng oxyclo oxygenase thành endoperoxydase Thromboxan synthetase tác động vào endoperoxydase để tạo nên thromboxan A2 Thromboxan A2 chuyển vận dòng calci tiểu cầu tham gia hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa Đây yếu tốt làm gia tăng phản ứng co mạch Sự kết dính tiểu cầu bị ức chế prostaglandine dẫn xuất từ acid arachidonic từ tổng hợp thành mạch:prostaglandine chất giãn mạch 1.1.2 Đông máu thứ phát hay hình thành cục máu đông Sự hình thành cục máu đông làm cho huyết khối lại chuyển fibrinogen dễ tan thành fibrinogen không hòa tan hay fibrin Quá trình đông máu bị chi phối hàng loạt yếu tố mà phần lớn yếu tố tổng hợp từ gan Nó gọi theo tên hay theo số tương ứng với danh pháp quốc tế Các yếu tố thuộc nhóm: - Các enzym hay tiền enzym tổng hợp phần lớn từ gan Tất enzym trừ yếu tố XIIa, thuộc nhóm serin protease Bốn yếu tố II, VII, IX, X cần phải có vitamin K để tổng hợp chúng từ gan - Các yếu tố thúc đẩy phản ứng enzym bao gồm: + Proaccelerine(yếu tố V) tổng hợp từ gan + Yếu tố chống hemophiline A(yếu tố VIII) + Kininogene có trọng lượng phân tử cao đóng vai trò bề mặt trình hình thành cục máu đông Quá trình hình thành cục máu đông tiến triển theo đường: đường ngoại sinh đường nội sinh Bảng 1: Các yếu tố đông máu + Con đường ngoại sinh: đường triển khai nhanh chóng thời gain vài giây Yếu tố VII(proconvertine) tự gắn vào phần phospholipide thromboplastine tế bào có mặt calci Khi hoạt hóa, yếu tố VII tác động vào yếu tố X (Stuart) Yếu tố X hoạt hóa(Xa) có mặt yếu tố V(proaccelerine) cắt prothrombine(yếu tố II) thành nhiều mảnh gọi thrombine + Con đường nội sinh: triển khai chậm Điểm khởi phát đường bề mặt nội mạc mạch máu(dưới nội mô, mảng vữa xơ, bề mặt nhân tạo) có vai trò yếu tố: yếu tố XII(yếu tố Hageman), kininogen trọng lượng phân tử cao, prekallicreine, yếu tố XI(plasma thromboplastine antecedent) Yếu tố XI hoạt hóa tác động vào yếu tố IX (yếu tố chống đông hemophilie ) yếu tố IX sau hoạt hóa gắn vào phospholipide để tạo thành phức hợp với yếu tố VIII(yếu tố chống hemophilie A) Phức hợp hoạt hóa yếu tố X lúc gắn vào phospholipid tiểu cầu Hai đường nội sinh ngoại sinh lúc kết hợp với nhau: yếu tố Xa có mặt yếu tố V cắt prothrombine thành thrombine Sự hình thành fibrine giai đoạn nhanh trình hình thành cục máu đông Thrombine cắt peptid A B vị trí đầu chuỗi A alpha A beta fibrinogen biến đổi liên kết monomer cách tự phát thành polymer Sự ổn định fibrin cần phải có tác động yếu tố XIII(yếu tố ổn định fibrin) hoạt hóa fibrin có mặt calci Fibrin tạo thành mạng lưới vây hồng cầu khu vực này: huyết khối đỏ Sự co cục máu thẻ cho phép củng cố vững trình đông máu Co cục máu tiểu cầu cố định mạng lưới fibrin co lại 1.2 Có tồn chất ức chế hình thành cục máu đông? Quan trọng antithrombine III gan tổng hợp gọi đồng yếu tố heparin Protein C yếu tố ức chế sinh lý hình thành cục máu đông phụ thuộc vitamin K Protein C hoạt hóa thrombin có mặt thrombomoduline nội mạc yếu tố phụ thuộc vitamin K huyết tương khác protein S Protein C bất hoạt yếu tố Va yếu tố VIIIa Protein C hoạt hóa bổ thể bị bất hoạt yếu tố bất hoạt plasminogen type I(PAI1) Hệ thống đại thực bào đặc biệt gan ngăn ngừa lan rộn cục máu đông cách phá hủy phân tử hoạt hóa lưu hành tuần hoàn Bảng 2: Sơ đồ đông máu 1.3 Tiêu sợi huyết Quá trình tiêu sợi huyết cho phép hòa tan cục máu đông Nó thực nhờ hoạt hóa plasminogene thành plasmine chất tiêu hủy protein chủ yếu hệ thống tiểu fibrin Plasminogen glycoprotein tổng hợp từ gan Đời sống bán hủy 48h Plasminogen gắn vào fibrin, hoạt hóa plasminogen thực theo đường nội sinh ngoại sinh Con đường ngoại sinh phát động tPA Đó sản phẩm hoạt hóa sinh lý tế bào nội mạc Tỷ lệ tPA giảm người có tuổi tháng cuối thai kz, tăng lên sau ứ trệ tĩnh mạch, hoạt động thể lực can thiệp phẫu thuật Con đường nội sinh phụ thuộc vào yếu tố XII thực thông qua protein trung gian có tên đồng yếu tố yếu tố Hagemann Con đường nội sinh hoạt hóa prourokinase, tiền chất urokinase hình thành từ chuỗi phân hủy fibrin Plasmine bao gồm chuỗi, chuỗi nặng(60000 dalton) chuỗi nhẹ(25000 dalton) Nó tự công fibrin mà fibrinogen yếu tố V, VII, XII, XIII trình hình thành cục máu đông Plasmine hoạt hóa tiểu cầu sở cho điều trị phối hợp chất chống ngưng kết tiểu cầu sử dụng trị liêu tiêu sợi huyết để ngăn ngừa tượng tái tắc nghẽn 57 SINH LÝ BỆNH CỦA SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI Huyết khối trình dẫn đến sụ hình thành cục máu đông thể yếu tố đóng vai trò xác định chế bệnh sinh 2.1 Yếu tố thành mạch: không toàn vẹn lớp nội mô Từ thương tổn có chất tự nhien khác nhau(chấn thương, viêm, dị ứng, nhiễm độc, nguyên nhân dinh dưỡng), thương tổn nội mạc giải phóng thromboplastin tổ chức Dưới tác động yếu tố huyết tương: yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành prothrombinase(tức thromboplastine hoạt hóa) Các tiểu cầu cố định mép vết thương để tạo thành cục huyết khối trắng(nút tiểu cầu), cục tắc có thành phần fibrinmáu hay huyết khối đỏ Do vậy, vết loét lớp nội mạc động mạch mảng vữa xơ khởi phát hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây huyết khối động mạch 2.2 Yếu tố máu Máu tăng đông tăng thời gian hình thành thromboplastine ngoại sinh, suy giảm chế ức chế, antithrombine, rối loạn fibrinogen Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyern hóa lipid yếu tố thuận lợi cho hình thành huyết khối 2.3 Yếu tố huyết động Tốc độ tuần hoàn chậm yếu tố chủ yếu hình thành huyết khối tĩnh mạch Thực tế yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắn, tương tác mức độ khác nhau, yếu tố thành mạch tiểu cầu đóng vai trò chủ yếu nguyên nhân huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm rối loạn môi trường tuần hoàn lại nguyên nhân chủ yếu huyết khối tĩnh mạch 2.4 Sự bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối Cơ thể có công cụ để chống lại tượng đông máu nội mạch: - Prostaglandin(PGI2): tổng hợp thành mạch bình thường, chống lại tượng kết dính tiểu cầu, phân tán tiểu cầu kết dính lại - Dòng chảy máu tuần hoàn làm phân tán đám tiểu cầu Nó hòa tan thrombine bề mặt huyết khối - Gan hệ thống liên võng nội mạc, mặt sản xuất chất ức chế tự nhiên(đặc biệt antithrombin) mặt khác phá hủy trung hòa yếu tố đông máu hoạt hóa - Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan mảnh fibrin CÁC THUỐC CHỐNG NGƯNG KẾT TẬP TIỂU CẦU 3.1 Acid Acetylsalicylic Acid Acetylsalicylic(Aspirin) ức chế giải phóng tập trung tiểu cầu bất hoạt men cyclooxygenase tiểu cầu Aspirin hấp thu cách nhanh chóng dày tá tràng với nồng độ tối đa huyết tương đạt sau 15 phút sử dụng thuốc Thuốc sử dụng theo đường tĩnh mạch có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu sau vài phút tiêm tĩnh mạch Tác dụng phụ thuốc gây chủ yếu đường tiêu hóa(xuất huyết tiêu hóa thủng hay loét dày) tác dụng phụ phụ thuộc vào liều lượng sử dụng Ngược lại, đặc tính antithrombin xuất từ liều 80mg/ngày không tăng cao liều lớn 3.2 Ticlopidine(Ticlid): Ticlopidine(Ticlid) ngăn chặn ngưng tụ tiểu cầu cách ức chế liên kết phụ thuộc ADP fibrinogen màng tiểu cầu Thuốc dùng theo đường uống viên 250mg/ngày thời điểm tác động tối đa thuốc ngày thứ Nguy giảm bạch cầu hạt thuốc nên theo dõi công thức máu tuần/lần tháng đầu điều trị cần thiết Các tác dụng phụ khác thuốc gây ảnh hưởng hệ tiêu hóa(ỉa chảy, buồn nôn viêm gan), da(ban ngứa) ngừng thuốc Phối hợp aspirin tilclopidine tạo nên hiệp đồng tác dụng việc chống tạo thành huyết khối Trị liệu phối hợp áp dụng tháng đầu sau nong mạch vành có đặt stenn để tránh hình thành huyết khối lòng stenn 3.3 Một số chất chống ngưng tập tiểu cầu khác Dipydamole(Persantine) thực nghiệm có khả ức chế ngưng tập tiểu cầu thông qua việc ức chế ADP fibrinogen màng tiểu cầu Các dung dịch Dextran sử dụng để truyền tĩnh mạch trường hợp cần nâgn thể tích tuần hoàn Nó cho ph p điều chỉnh tính tăng kết dính tăng độ tập trung tiểu cầu 58 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG HEPARIN THƯỜNG Được phân lập từ năm 1916 Mac Lean Howell sử dụng lần vào năm 1924, heparin mucopolysarcharide có trọng lượng phân tử khoảng 17000 dalton Người ta tìm thấy heparin nhiều quan, đặc biệt phổi gan Cấu trúc không gian chiều heparin Sau đưa vào thể, heparin gắn với alpha-2-globulin khuyếch tán phần vào khoảng quanh mạch Thuốc không vượt qua lớp mạc rau thai(vì sử dụng cho người mang thai) Nó hoạt tính chống đông tác động men heparinase có nguồn gốc từ gan thuốc đào thải qua thận Suy gan suy thận tạo điều kienj cho tích lũy thuốc máu Khi tiêm truyền tĩnh mạch, đời sống bán hủy thuốc ngắn: 60-90 phút Với đường tiêm da, hấp thu thuốc xảy từ từ tác dụng kéo dài từ 8-12h tùy theo liều lượng sử dụng * Kiểu tác dụng: Tác động đông máu Tác động thuốc chống thrombine Thuốc tăng cường tác động đồng yếu tố protein, antithrombine, trung hòa thrombine chống lại chuyển dạng fibrinogen thành fibrin Tác dụng xảy tức Cường độ phụ thuộc vào tỷ lệ số lượng heparin lưu hành nồng độ thrombine hình thành Ở nồng độ huyết tương cao(trên 30 microgam/ml) heparin ngăng chặn hoàn toàn chuyển dạng nói Ở nồng độ huyết tương thấp hơn(2-10 microgam/ml) làm chậm hình thành fibrin tạo điều kiện thuận lợi cho trình tự bảo vệ sinh lý chống lại đông máu nội mạch hình thành huyết khối Heparin bị bất hoạt trường hợp thể nhiễm toan Phức hợp antithrombin III-heparin có tác dụng chống thromboplastin Phức hợp làm giảm hoạt động yếu tố XII, XI, IX ức chế yếu tố Xa Heparin gián tiếp tạo điều kiện cho tiểu sợi huyết cách tăng nồng độ chất hoạt hóa plasminogen mức độ fibrin * Cách dùng: Các nguyên tắc chung Heparin sử dụng theo đường tĩnh mạch hay tiêm da Hai dạng thuốc đóng ống sử dụng là: Heparin natri 5%(1ml =50mg=5000UI) Heparin canxi 25%(1ml =250mg=25000UI) Liều lượng định theo mg(hệ thống y tế Pháp) hay đơn vị quốc tế (hệ thống anglo-sacxon): 1mg=100 đơn vị Để đạt hiệu điều trị, trị liệu heparin đòi hỏi phải đạt giảm đông với TCA từ đến lần so với chúng Từ lần so với chứng trở có nguy gây chảy máu Nồng độ heparin máu tuần hoàn định lượng trực tiếp Phạm vi điều chỉnh khoảng từ 0,2 đến 0,5U/ml huyết tương Ở người bình thường, heparin máu từ đ n microgam/ml đủ để bảo đảm giảm đông có hiệu Liều heparin theo thứ tự 5mg/kg/ngày ngày sau giảm liều xuống 4mg/kg/ngày ngày Trong bệnh lý huyết khối, độ nhạy cảm thể heparin bị giảm Liều điều trị khởi đầu nen đạt 10mg/kg/ngày Trong trình tiến triển, độ nhạy cảm thể heparin dần bình thường Việc điều trị phải đáp ứng giai đoạn tiến triển bệnh Thông thường, liều đầu tiên, gọi liều đoán, tính toán dựa sở 5-6mg/kg/ngày Liều cho phép thử độ nhạy cảm thể người bệnh với heparin Những liều sau tính toán dựa sở kết xét nghiemj đối chứng Với trị liệu heparin dự phòng, liều đoán vào khoảng 4mg/kg/ngày Trong trường hợp có nguy chảy máu, liều đoán giảm nửa Cho dù sử dụng theo đường nào, khởi đầu việc sử dụng thuốc nên áp dụng theo đường tĩnh mạch với liều từ 0,5-1mg/kg trường hợp bệnh lý huyết khối tắc mạch để đạ nồng độ heparin hiệu cách tức Trị liệu heparin đường tĩnh mạch: Thông thường người ta sử dụng heparinate natri Truyền tĩnh mạch liên tục cách dùng l{ tưởng cho người bệnh Heparin hoàn toàn ổn định dung dịch glucose 5% sử dụng bơm tiêm điện cung lượng heprarin truyền vào định Nếu không ta sử dụng cách tiêm tĩnh mạch qua catheter 2h Khi cần phải dừng heparin biến chứng chảy máu phải can thiệp phẫu thuật, bình thường đông máu đạt trung bình sau 3h kể từ ngừng truyền heparin Trong trường hợp khẩn cấp liều 0,5mg/kg protamine sulfate clohydrate đủ để trung hòa heparin máu Trị liệu heparin tiêm da: Đường tiêm da sử dụng với chế phẩm heparinate canxi(Calciparine da) Với đường tiêm này, heparin ngấm vào máu nhanh chóng ổn định tác dụng kéo dài từ 8-12h Liều lượng giống định đường tiêm truyền tĩnh mạch Liều lượng đoán nói chung định cho lần tiêm/ngày 0,5mg/10kg Trong trường hợp bị huyết khối tắc mạch, khởi đầu điều trị nên tiêm da lần/24h(cứ 8h) Bắt đầu từ ngày thứ hay thứ áp dụng tiêm lần/ngày(cứ 12h) Trong trường hợp sử dụng để phòng ngừa huyết khối, định cách tiêm 12h/ngày Khi ngừng tiêm heparin da, bình thường đông máu trở lại sau 12-14h kể từ tiêm mũi sau Trong trường hợp khẩn cáp cần đạt bình thường đông máu, cần tiêm tĩnh mạch protamine sulfate hay clohydrate với liều 0,5mg/kg lặp lại sau 3h thứ 12 kể từ thời điểm tiêm mũi cuối Trị liệu heparin tiêm da cách thức điều trị áp dụng lâu dài cho người bệnh Cách thức điều trị cách thức điều trị truyền liên tục tĩnh mạch Trong trường hợp này, liều tiêm da phải 0,2ml liều đoán chuẩn(hoặc 0,4ml cho bệnh nhân 60kg) Đường truyền tĩnh mạch ngừng sau tiêm mũi 10 phút Liều lượng mũi tiêm thứ hai tùy thuộc vào kết xét nghiệm kiểm tra tiến hành vào thứ * Theo dõi sinh hóa điều trị chống đông heparin: Hiện xét nghiệm sử dụng để theo dõi việc điều trị heparin thời gian cephaline- kaolin hoạt hóa(TCA-temp de c phalin kaolin) định lượng heparin máu Để đạt hiệu điều trị, TCA phải đạt từ 2-3 lần so với chứng heparin máu phải đạt từ 0,2-0,5 đơn vị/ml Hiện chủ yếu dựa vào thời gian Howell Theo dõi đánh giá thời gian Howell gần giống TCA Tuy nhiên, số lượng và/hoặc độ tập trung tiểu cầu bệnh nhân giảm thời gian Howell không phản ánh hiệu điều trị heparin Thời gian làm xét nghiệm kiểm tra tùy thuộc vào cách thức sử dụng heparin Với heparin truyền tĩnh mạch liên tục, xét nghiệm kiểm tra thực lần sau 4h, sau thực xét nghiệm theo dõi vào thời điểm Trong trường hợp heparin tiêm tĩnh mạch 2h, xét nghiệm theo dõi lần thực 1h sau mũi tiêm thứ hai Với heparin tiêm da, xét nghiệm thực 6h sau mũi tiêm thứ Các lần xét nghiệm sau thực khoảng thời gian từ 2-6h sau lần tiêm Làm lại xét nghiemj sau 10h kể từ lúc bắt đầu điều trị mọt điều nên làm Nó cho phép biết liệu lần tiêm ngày trì giảm đông có hiệu cách định hay không Các xét nghiệm kiểm tra vào ngày tiến hành hàng ngày hay ngày/lần tuần lễ đầu tiên, tiến hành hàng tuần vào thời gian điều trị cân liều thấp hay 5mg/kg Liều lượng điều chỉnh tùy theo kết xét nghiệm Liều giảm xuống từ 20- 25% TCA khoảng từ 3-4 lần so với chứng, 50% TCA > lần so với chứng Liều tăng lên từ 20-25% TCA= 1,5-2,0 lần so với chứng, tăng lên 50% thay đổi hay thay đổi không đáng kể TCA HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP Từ heparin thường, người ta chiết xuất heparin trọng lượng phân tử thấp(khoảng 2000- 10000 dalton) Hiệu điều trị không phụ thuộc vào kết TCA Các xét nghiemj sinh hóa không thiết phải tiến hành cách hệ thống Thuốc sử dụng dài ngày cho bệnh nhân cao tuổi suy thận X t nghiemj theo dõi điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp định lượng yếu tố kháng Xa hoạt hóa Xét nghiệm làm sau tiêm da 4h Phạm vi điều trị từ 0,5-1 UI anti –Xa nguy chảy máu, 0,30,6 trường hợp khác Nhiều loại heparin trọng lượng phân tử thấp sử dụng phòng ngừa điều trị biến chứng huyết khối- tắc mạch: - Nadroparine(Fraxiparine, ống 0,2; 0,3; 0,4; 0,6; 0,8 hay 1ml; 1ml= 10250UI antiXa) - Enoxaparine(Lovenox, ống 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 hay 1ml; 1ml =10000UI anti Xa) - Dalteparine(Fragmine, ống 0,2ml chứa 2500 hay 5000UI anti-Xa) - Tinzaparine(Innohep, ống 0,5; 0,7; 0,9 với 1ml = 20000UI anti Xa) Fraxiparine định điều trị phòng ngừa bệnh huyết khối tắc mạch với liều lượng lần tiêm da 0,3ml ngày Trong điều trị huyết khối –tắc mạch liều lượng cần thiết 100UI/kg tiêm da 12h Không nên định dùng thuốc trường hợp loét dày tá tràng tiến triển bệnh lý chảy máu tai biến mạch máu não(ngoại trừ tai biến tắc nghẽn mạch máu não) Sử dụng thuốc thận trọng bệnh nhân tăng huyết áp, suy gan suy thận, bệnh lý mạch máu võng mạc, tiền sử lo t đường tiêu hóa, phụ nữ có thai, điều trị định có thuốc chống viêm giảm đau hay acid acetylsalicylic, dextran, chống ngưng tập tiểu cầu hay kháng vitamin K(có thể tăng cường tác dụng chống đông) THUỐC KHÁNG VITAMIN K Đây thuốc chống hình thành cục máu đông dùng theo đường uống điều trị lâu dài cho người bệnh Tác dụng chúng k o dài heparin xuất muộn Có thể chia thuốc kháng vitamin K(AVK) làm nhóm theo thành phần hóa học: - Các dẫn xuất coumarine: Đây thuốc biết đến đầu tiên(phân lập từ dicoumarol Link năm 1941) Thuộc nhóm có sintrom, coumadine(muối warfarine), Apegmone có nhân coumarine - Các dẫn chất indanedione: Các thuốc sử dụng Préviscan Pindinone 5.1 Cơ chế tác dụng Các kháng vitamin K có tác động cạnh tranh với vitamin K tế bào gan mà tế bào tổng hợp nên yếu tố đông máu huyết tương: II, VII, IX, X Vitamin K có khả tác động nhóm prosthetic enzym cần thiết cho tổng hợp Tác động thuốc kéo theo thiếu hụt yếu tố khác làm giảm nhiều tỷ lệ prothrombin Gan lúc tổng hợp nên protein không hoàn chỉnh gọi PIVKA(protein induced by vitamin K absence or antagonists) Đặc điểm protein số lượng lớn vị trí acid carboxy-glutamine cần thiết để gắn calci Vì có khả làm giảm tỷ lệ thrombin làm chậm hình thành thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên AVK có tác dụng phòng ngừa hình thành huyết khối Hiệu điều trị tức Để tác động tỷ lệ prothrombine, thời gian gần cần thiết ngày, 36 yếu tố X, 24h yếu tố IX, yếu tố VII Điều trị lâu dài cần thiết để có giảm đông ổn định Tác dụng AVK bị ảnh hưởng yếu tố đông máu khác(yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tương) mà chịu ảnh hưởng yếu tố tham gia vào chuyển hóa protein: tác dụng chống đông tăng cường gan giảm tổng hợp protein trường hợp suy gan, suy kiệt nặng trường hợp tăng cường chuyển hóa protein(cường giáp, nhiễm trùng, điều trị corticoid) 5.2 Chuyển hóa Các AVK hấp thu nhanh chóng đường tiêu hóa(dưới 24h rối loạn tiêu hóa) Nó vận chuyển albumin huyết tương cố định chủ yếu gan Thuốc đào thải theo mật dạng chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo chu trình ruột gan tiết theo đường thận Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc cá thể thay đổi cá thể Chuyển hóa AVK bị ảnh hưởng nhiều yếu tố: thức ăn có nhiều hay vitamin K, có uống rượu hay không, tình trạng hấp thu ruột, thuốc: salycylat(nhất aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone dẫn xuất nó, clofibrate, probenecide(Prototapen), sulfamid kháng sinh có phổ rộng, propafenol(Rythmol), cimetidine, thyroxin, thuốc chống động kinh dẫn xuất hydantonine, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone, cephalosporin… làm tăng cường tác dụng AVK Ngược lại bacbiturate, meprobamate, ethinyl- oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu, digitalis kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng AVK Suy thận làm tăng cường tác dụng AVK, đặc biệt sintrom Các AVK qua hàng rào thai sữa mẹ Thuốc chống định tháng đầu tháng cuối thời kz mang thai giai đoạn nuôi sữa mẹ 5.3 Áp dụng lâm sàng Lựa chọn thuốc kháng vitamin K Hiện có nhiều lợi AVK, thực tế lâm sàng người ta phân biệt loại: - Loại tác động nhanh(từ 6-18h) thời gian kéo dài tác dụng ngắn (1-2 ngày): Tromexane, viên 300mg - Loại tác động bán nhanh(từ 24- 48h) thời gian tác dụng trung bình(2-3 ngày): sintrom viên 4mg, Previscan viên 20mg - Loại tác động chậm (2-3 ngày) k o dài (4-5 ngày) tác dụng ổn định với lần sử dụng thuốc ngày Coumadine(viên 10mg), Apegmone(viên 4mg) thuộc nhóm Sự lựa chọn AVK trước hết phụ thuộc vào thói quan kinh nghiệm sử dụng thầy thuốc Tuy nhiên với trường hợp cần điều trị dài ngày AVK có tác dụng ổn định, thời gian kéo dài tác dụng mức độ trung bình AVK sử dụng nhiều Liều lượng Liều lượng ngày đầu tien cho ½- 1v/ngày sau điều chỉnh liều lượng tùy theo kết xét nghiệm làm vào ngày thứ hay thứ tùy theo thời gian tác động loại AVK lựa chọn Khi muốn ngừng điều trị liệu pháp heparin thay trị liệu kháng vitamin K thời gian từ 36-48h trước ngừng heparin, người bệnh phải bắt đầu cho dùng AVK với liều trì mức độ trung bình để ngừng heparin, AVK bắt đầu có tác dụng thực Ngừng điều trị AVK phải tiến hành cách từ từ để tránh phản ứng tăng đông kịch phát Theo dõi điều trị Theo dõi sinh hóa điều trị AVK bao gồm phối hợp xét nghiệm: Thời gian Quick(tỷ lệ prothrombine): bình thường tỷ lệ prothrombine coi 100% Hiệu điều trị ghi nhận tỷ lệ prothrombine từ 25-35% Một tỷ lệ prothrombine 10% coi nguy hiểm(tuy nhiên tai biến chảy máu xảy với tỷ lệ prothrombine cao hơn) Trong điều trị thuốc kháng vitamin K, tỷ lệ prothrombine từ 60% trở lên coi thời gian Quick bình thường vậy, đồng nghĩa với hiệu điefu trị Thời gian Quick biểu diễn International Normalized Ratio(INR) tỷ lệ thời gian Quick bệnh nhân thời gian Quick người chứng INR phải nằm khoảng từ 2-3 phòng ngừa điều trị huyết khối tĩnh mạch, tắc mạch phổi, phòng ngừa biến chứng huyết khối – tắc mạch nhồi máu tim, rung nhĩ tháng thay van tim sinh học INR phải nằm khoảng từ 2,5-3,5 van học động mạch chủ dạng đĩa, khoảng từ 3,5-4,5 van học thuộc hệ Thời gian xét nghiệm theo dõi phụ thuốc vào ổn định điều trị, vào tinh thần bệnh nhân mà giáo dục người bệnh Theo dõi định kz hàng tháng thông thường đủ trường hợp điều trị kéo dài dung nạp tốt, tính ổn định cao Khi tiến hành xét nghiệm nên cho kiểm tra thêm hemoglobin để phát kịp thời trường hợp chảy máu kín đáo Tất bệnh nhân điều trị AVK có biến chứng chảy máu phải làm xét nghiệm đông máu cấp CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH CỦA THUỐC CHỐNG ĐÔNG 6.1 Chỉ định 6.1.1 Chỉ định tuyệt đối Tất triệu chứng dấu bệnh huyết khối- tắc mạch cần phải điều trị thuốc chống đông Điều trị chống đông điefu trị bệnh hay điều trị phòng ngừa Điều trị bệnh Điều trị bệnh chủ yếu dành cho trường hợp huyết khối xảy hay huyết khối vừa hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc động mạch ngoại biên có đường kính nhỏ, đợt huyết khối bệnh động mạch chi dưới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà chế tai biến mạch rõ ràng Trị liệu heparin áp dụng sớm Điều trị kháng vitamin K nên thực làm giảm cách chắn tăng đông thời gian hình thành huyết khối Điều trị phòng ngừa Điều trị chống đông ngắn hạn hay thời hạn trung bình định thời gian bất động gãy xương, can thiệp phẫu thuật ngoại khoa hay sản khoa đặc biệt dễ xuất huyết khối giai đoạn bất động bệnh lý mà có nhiều khả hình thành huyết khối ví dụ giai đoạn suy tim bù Điều trị chống đông định cho trường hợp trước điều chỉnh loạn nhịp nhĩ trở nhịp xoang sau nhịp xoang thiết lập trường hợp này(từ 4-6 tuần lễ) Trong ngoại khoa, trị liệu heparin thông thường tiêm da theo phương pháp Kakkar(tiêm 0,2ml heparin calci trước can thiệp phẫu thuất sau tiêm da 12-8 giờ) Hiện nay, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật heparin trọng lượng phân tử thấp lần tiêm da/ngày( Levonox 2000UI/ngày, Fragmine 2500UI/ngày) Liều lượng tăng gấp đôi trường hợp nguy huyết khối cao Điều rị chống đông dài ngày kháng vitamin K phải tiến hành cách hệ thống: - Trong trường hợp van tim nhân tạo(3 tháng van sinh học, đời van học); nguy huyết khối 40% trường hợp không điều trị chống đông, 5% trường hợp chống đông cách hiệu - Trong bệnh van tim van có biến chứng loạn nhịp tim hay suy tim - Trong bệnh l{ tim nguyên phát có tim to suy tim - Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính có yếu tố nguy huyết khối phối hợp(tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch vành, suy tim, tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh van tim, cường giáp) INR nằm khoảng 2-3 6.1.2 Các định tương đối Trong bệnh mạch vành sau nhồi máu tim, thuốc chống đông nen định cho bệnh nhân bị nhồi máu tim trước rộng, phình vách thất, rối loạn chức thất trái nặng, rung nhĩ, tiền sử có tắc động mạch phổi hay động mạch hệ thống INR nên nằm khoảng 2-3 Đối với bệnh nhân khác nên định aspirin liều lượng chống ngưng tập tiểu cầu Trong bệnh động mạch chi dưới, điều trị chống đông định cho bệnh nhân bị đợt tiến triển cấp tính có tác dụng bệnh nhân điều trị ngoại khoa hay làm cầu nối động mạch nạo mảng vữa xơ lòng mạch Chỉ định áp dụng cho trường hợp sau phẫu thuật động mạch hay cầu nối động mạch bị tắc huyết khối Các bệnh nhân khác, đặc biệt sau phẫu thuật động mạch có đường kính 6mm, nên điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu Trong trường hợp loạn nhịp hoàn toàn không rõ nguyên nhân, định chống đông vào tuổi bệnh nhân, số huyết áp, mức độ giãn buồng tim 6.2 Chống định 6.2.1 Chống định tuyệt đối - Các địa chảy máu(chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu) - Loét tiến triển đường tiêu hóa - Tăng huyết áp nặng với tổn thương quan trọng đáy mắt - Viêm màng tim cấp - Phình tách thành động mạch chủ - Xơ vữa động mạch não tiến triển, tiền sử có tai biến mạch não 6.2.2 Các chống định tương đối - Tuổi 70 - Loét dày, tá tràng cũ - Polyp đường tiêu hóa hay thận - Đái tháo đường có viêm võng mạc - Tăng huyết áp mức độ vừa phải - Rối loạn tâm thần kinh CÁC BIẾN CHỨNG CỦA ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG Biến chứng thường gặp tai biến chảy máu Các biến chứng khác có thường gặp 7.1 Các tai biến chảy máu Tai biến chảy máu xả thuốc kháng vitamin K lớn nhiều so với heparin Các nguyên nhân thuận lợi: Thông thường nội sinh là: - Giảm đông liều - Có rối loạn đông máu phối hợp: thiếu yếu tố PTA, Hagemann, Stuart, hay thiếu toàn yếu tố đông máu suy gan, giảm tiểu cầu… - Các địa thuận lợi: tổn thương đường tiêu hóa(loét, u, thoát vị hoành, trĩ), viêm nhiễm mạn tính(viêm tai chảy máu, viêm màng tim chảy máu màng tim) - Cuối sai lầm điều trị: tai biến tiêm truyền, chọc vào động mạch, chọc dò màng phổi hay tủy sống, nhổ răng, phối hợp thêm thuốc có khả làm tăng cường nguy chảy máu(aspirin, phynylbutazon, thuốc giảm cholesterol máu…) Cần phải nhấn mạnh tác động gây độc niêm mạc dày- tá tràng trị liệu kết hợp corticoid- chống đông Biểu lâm sàng: Thể nhẹ Nói chung dấu hiệu thể giảm đông mức, cần phải kiểm tra lại xét nghiệm đông máu điều chỉnh lại liều lượng thuốc Các dấu hiệu lâm sàng thường chảy máu mũi, chảy máu lợi, nốt chảy máu tự nhiên hay bị chấn thương nhẹ, đái máu… Thể nặng Đôi biểu hội chứng chảy máu nặng Trường hợp gặp nhiều điều trị AVK Các dấu hiệu lâm sàng thường bao gồm chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, nốt chảy máu tụ máu khắp nơi Cũng chảy máu khu trú không k m phần nguy hiểm: - Chảy máu não- màng não - Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu ổ bụng - Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu cơ, tụ máu quanh thận, tụ máu ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột - Tràn máu thượng thận hai bên gây nên hội chứng suy tuyến thượng thận cấp - Chảy máu nhãn cầu, mê đạo Điều trị phòng ngừa tai biến Thái độ điều trị phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng tai biến bao gồm động tác giảm liều điều trị hay ngừng điều trị, sử dụng chất đối kháng hay biện pháp điều trị phụ trợ Các tai biến chảy máu heparin thường nghiêm trọng Nói chung ngừng điều trị đủ, sau vài thành phần đông máu trở bình thường Trong trường hợp tai biến nặng, việc trung hòa không khó khăn protamin(100UI protamin trung hòa 100 UI heparin) Các tai biến chảy máu dùng thuốc kháng vitamin K càn ngừng thuốc đủ Khi tai biến trở nên đe dọa tính mạng người bệnh, cần phải sử dụng thuốc đối kháng đặc hiệu: vitamin K(10-50mg tĩnh mạch), thời gian từ 3-6 phải nâng prothrombin máu lên mức hiệu Trong trường hợp cấp cứu, phải truyền tĩnh mạch huyết tương tươi đông lạnh PPSB(cung cấp trực tiếp yếu tố đông máu prothrombin, proconvertin, yếu tố Stuart yếu tố chống hemophilie B) Liều lượng trung bình 0,5mg/kg Phòng ngừa tai biến chảy máu bao gồm tuân thủ định, tôn trọng chống định, theo dõi tốt lâm sàng xét nghiệm, giáo dục bệnh nhân, đồng thời có phối hợ chặt chẽ bệnh nhân thầy thuốc 7.2 Các tai biến không chảy máu: Tai biến thuộc vấn đề nhạy cảm - Sốc heparin - Các dấu hiệu dị ứng: dấu hiệu da, máu(giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu ), tiêu hóa, gan thận hay toàn thân(sốt k o dài): ghi nhận số trường hợp điều trị AVK, phylylindanedione - Giảm tiểu cầu điều trị heparin tai biến gặp lại tai biến nặng Nguồn gốc miễn dịch Tai biến gây chảy máu tắc mạch huyết khối mà chế hình thành đám tiểu cầu Loãng xương sử dụng heparin kéo dài Gãy xương tự phát gặp trình điều trị heparin dài ngày trị liệu gây gãy xương Các tai biến sản khoa Khi sử dụng AVK gây tụ máu phía sau bánh ranu gây quái thai, nên sử dụng heparin tháng đầu tháng cuối thai kz không sử dụng thuốc kháng vitamin K thời gian Phần lớn tai biến, biến chứng điều trị thuốc chống đông tránh thận trọng định sử dụng thuốc ... đông máu cấp CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH CỦA THUỐC CHỐNG ĐÔNG 6.1 Chỉ định 6.1.1 Chỉ định tuyệt đối Tất triệu chứng dấu bệnh huyết khối- tắc mạch cần phải điều trị thuốc chống đông Điều trị chống. .. định có thuốc chống viêm giảm đau hay acid acetylsalicylic, dextran, chống ngưng tập tiểu cầu hay kháng vitamin K(có thể tăng cường tác dụng chống đông) THUỐC KHÁNG VITAMIN K Đây thuốc chống hình... điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu Trong trường hợp loạn nhịp hoàn toàn không rõ nguyên nhân, định chống đông vào tuổi bệnh nhân, số huyết áp, mức độ giãn buồng tim 6.2 Chống định 6.2.1 Chống