noitiethoc comlua chon thuoc dieu tri dai thao duong moi ntn

Lựa chọn thuốc điều trị đái tháo đường để đảm bảo tính an toàn tim mạch PGS.TS BS Vũ Thị Thanh Huyền Giảng viên, Trường Đại học Y Hà Nội Khoa Khám Bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung Ương Nguy TM người ĐTĐ tiền sử NMCT tương đương với người không ĐTĐ có tiền sử NMCT trước So sánh tỷ lệ biến cố TM năm bệnh nhân ngoại trú ổn định có nguy có vữa xơ mạch máu: REACH Registry ĐTĐ bệnh nhân có nguy tim mạch Đích điều trị - HA tâm thu: < 140 mmHg - HA tâm trương: < 90 mmHg - Cân nhắc điều trị aspirin (75 – 162 mg/ngày): dự phòng tiên phát bệnh nhân có nguy TM cao (nguy TM 10 năm > 10%)  Chống ngưng tập tiểu cầu cân nhắc BN không dung nạp aspirin - Cân nhắc điều trị statin BN có RLCH lipid - BN cao tuổi (> 75 tuổi) kèm yếu tố nguy TM, xơ vữa mạch cao: điều trị statin liều trung bình - cao ADA Diabetes Care 2016; 39(suppl 1): S1-s122 Đích HA bối cảnh nguy TM-ĐTĐ Kết từ số thử nghiệm lớn: kiểm soát đường máu HA tích cực đối tượng NCT bệnh lý tiến triển gặp nhiều nguy lợi ích thu đượca - ACCORD: tỷ lệ tác dụng không mong muốn nghiêm trọng góp phần hạ áp thấp nhóm điều trị tích cực (đạt mức HA 119 mmHg) thấp 2,5 lần so với nhóm chứng (đạt mức HA 133 mmHg)b - Có liên quan đến đường cong J, mục tiêu thấp làm tăng nguy tác dụng không mong muốn Inzucchi SE, etal Diabetes Care 2015; 38: 140-149 Emdin CA, et al JAMA 2015; 313: 603 - 615 Tác dụng aspirin dự phòng tiên phát biến cố TM chính: Kết phân tích gộp Các thuốc điều trị ĐTĐ American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Approaches to Glycemic Treatment Diabetes Care 2016; 39 (Suppl 1) Tính anh toàn thuốc điều trị ĐTĐ Các tác dụng không mong muốn nhóm TZD người ĐTĐ2 - Cả Rosiglitazon Pioglitazon liên quan đến nguy gia tăng suy tim a, b  Nguy cao nhóm Rosiglitazon  Rosiglitazon có liên quan với nguy gia tăng NMCT c  PROactive: không thấy khác biệt nhóm sử dụng Pioglitazon nhóm chứng tỷ lệ gia tăng biến cố TM (NMCT, đột quỵ )d - TZD có liên quan với tăng cân, gãy xương ung thư bàng quangb Hướng dẫn FDA 12/2008 đánh giá nguy TM thuốc điều trị ĐTĐ2 Các nghiên cứu CVOT đồng vận GLP1 N ELIXA (Lixisenatide) LEADER (Liraglutide) EXSCEL (Exenatide) SUSTAIN (segmaglutide) 6000 8754 14.000 3700 Tiêu chuẩn chọn bệnh • Tiền sử hội chứng mạch vành cấp ( STEMI, NSTEMI, UA) từ 5-90 ngày trước vào nghiên cứu • A1c 5.5 – 11% • Tuổi >30 • Có bệnh ý tim mạch (Tuổi >50) bệnh lý tim mạch (Tuổi >60) • A1c 7.0–10.5% • TBD • A1c 6.5–10% • >50 tuồi kèm bệnh lý tim mạch • >60 tuổi kem2 >2 YTNC tim mạch Tiêu chí •Không tiêu chí: • Tử vong tim mạch • Nhồi máu tim không tử vong •Đột quỵ không tử vong •Nhập viện đau thắt ngực không ổn định •Không tiêu chí: • Tử vong tim mạch • Nhồi máu tim không tử vong •Đột quỵ không tử vong • Không tiêu chí: • Tử vong tim mạch • Nhồi máu tim không tử vong • Đột quỵ không tử vong •Không tiêu chí: • Tử vong tim mạch • Nhồi máu tim không tử vong • Đột quỵ không tử vong • Đau thắt ngực không ổn định Số biến cố 844 611 TBD TBD T/g theo dõi ~4 years 6.5 years 7.5 years ~2.75 years 2015 10/2015 4/2018 1/2016 T/g hoàn thành Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, etal Design of the liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of CV outcome results (LEADER) trial Am Heart J 2013;166(5):823-830.e5 The evaluation of lixixeratide in ACS; the result of ELIXA Presented at: ADA 75th Scientific sections, June 8,2015, Boston, MA ĐỒNG VẬN GLP-1 Những nghiên cứu công bố Hoạt chất Nghiên cứu Kết Lixisenatide ELIXA An toàn tim mạch Liraluglitide LEADER Giảm biến cố tim mạch Segmaglutide SUSTAIN Giảm biến cố tim mạch GLP-1 RA: Kết từ thử nghiệm hàng đầu - Exenatide, Liraglutide (ở dạng kết hợp với thuốc khác)  Giảm HbA1C (-0,9; -1,7 %)  Giảm FPG (-0,6; -2,1 mmol/L)  Giảm PPG (-1,33; - 5,3 mmol/L)  Giảm cân nặng (-0,80; - 3,58 kg) - Nguy hạ đường máu thấp Các nghiên cứu CVOT SGLT2i EMPA-REG CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE ErtugliflozinCVOT 7042 4330 5700 3700 17 150 3900 Phân nhóm EMPA/PBO (2:1) CANA/PBO (2:1) CANA/PBO (1:1) CANA/PBO (1:1) DAPA/PBO (1:1) ERTU/PBO (2:1) Tiêu chuẩn chọn bệnh • Bệnh lý tim mạch • HbA1c 7.0–10.0% • Tuổi ≥18 a • Có bệnh ý tim mạch (Tuổi >30) có ≥2 nguy tim mạch (Tuổi >50) • A1c 7.0–10.5% • Có bệnh tim mạch hoa7c5 có ≥2 YTNC TM • A1c 7.0– 10.5% • Tuổi >30 • Suy thận độ 2, có microalbuminuria dung ACEi/ARB • A1c 6.5–10.5% • Tuổi >30 • Nguy tim mạch cao • HbA1c TBD • Tuổi ≥40 years • Có bệnh lý tim mạch • HbA1c 7.0–10.5% • Tuổi ≥40 Tiêu chí •Tử vong tim mạch •Nhồi máu tim không tử vong • Đột quỵ không tử vong •Tử vong tim mạch •Nhồi máu tim không tử vong • Đột quỵ không tử vong • Sự tiến triển Albumin niệu •Suy thận giai đoạn cuối, •Tăng gấp đôi nồng độ creatinine huyết thanh, •Tử vong bệnh lý thận, tim mạch •Tử vong tim mạch •Nhồi máu tim không tử vong • Đột quỵ thiếu máu không tử vong •Tử vong tim mạch •Nhồi máu tim không tử vong • Đột quỵ không tử vong N Số biến cố 691 ≥420 TBD TBD 1390 TBD T/g theo dõi ~3 years 6–7 years years ~4 years 4–5 years 5–7 years T/g hoàn thành 2015 2017/2018 2017 2019 2019 2021 a≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; TBD, to be determined Inzucchi SE, et al Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100 Ức chế SGLT2: Kết từ thử nghiệm hàng đầu - Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin (ở dạng kết hợp với thuốc khác)  Giảm HbA1C (-0,32; -1,17 %)  Giảm FPG (- 1,17; -2,0 mmol/L)  Giảm cân nặng (- 1,5; - 3,0 kg) - Nguy hạ đường máu thấp SGLT2 tác động tích cực đến yếu tố nguy tim mạch Các chế (?)  Huyết áp  Xơ cứng thành mạch  SNS activity (?)tính  hoạt TK giao cảm  Albumin niệu  Acid uric  Glucose  Insulin  LDL-C  HDL-C  Triglycerides  Cân  Mỡ tạng  Stress oxy hóa Inzucchi et al Diab Vasc Dis Res 2015;12:90‒100 Tác động cân nặng Dapagliflozin: Giảm cân chủ yếu giảm mỡ - Mỡ tạng DXA: dual X-ray absorptiometry * Statistically significant vs placebo Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) *FORXIGA định điều trị giảm cân giảm huyết áp Tất thay đổi cân nặng & huyết áp tiêu chí thứ phát chương trình thử nghiệm lâm sàng Accessed at: http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm379657.htm 12th December 2013 Tác động huyết áp tâm thu thuốc SGLT2i dùng đơn trị liệu SGLT2i - Tăng tiết acid uric qua nước tiểu, Giảm nồng độ acid uric huyết Musso G, et al Ann Med 2012;172:761–9 Dữ liệu an toàn tim mạch Dapagliflozin đến thời điểm • Một phân tích tổng hợp gồm 21 NC pha 2b/3 biến cố TM cho thấy dapagliflozin không làm tăng tổ hợp biến cố TM gồm: tử vong TM, đột quỵ, NMCT, nhập viện ĐTN không ổn định Patients (%) Kaplan–Meier estimate for primary endpoint (MACE + unstable angina), All phase 2b and pool 6.0 HR 0.79; 95% CI 0.58 – 1.07 5.0 -21% 4.0 Control 3.0 Dapagliflozin 2.0 1.0 0.0 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Time (months) CV events were adjudicated by an independent committee CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina EMDAC background document: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf Dapagliflozin hồ sơ an toàn tim mạch Đánh giá biến cố tim mạch thành phần • Tỉ số nguy (HR) ước đoán tiêu chí thành phần đóng góp vào tiêu chí biến cố tim mạch nghiêm chính, biến cố tim mạch kèm thêm đau thắt ngực không ổn định biến cố tim mạch khác đều≤1.0 Individual components of CV endpoints Subgroup Favors Events DAPA HR Control CV death 20/3825 18/220 0.70 MI 30/5244 33/3014 0.57 Stroke 25/4227 18/2412 1.00 Unstable angina 26/4592 20/2697 0.87 Unplanned coronary revascularization 58/5525 55/3153 0.73 Hospitalization for heart failure 10/2576 16/1780 0.36 0.1 1.0 HR (95% CI) 10.0 CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction List J, et al AHA 2014, Abstract 2339 EMPA-REG: Tiêu chí tử vong tim mạch, NMCT đột quị Cox regression analysis MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction *95.02% CI Zinman et al N Engl J Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 Kết luận - Các trị liệu ảnh hưởng tới đỉnh giao thoa ĐTĐ bệnh lý tim mạch - Mỗi thuốc điều trị ĐTĐ cần xem xét kỹ yếu tố nguy tim mạch → kiểm soát đường huyết cách an toàn phương diện tim mạch - Dữ liệu an toàn TM nhóm thuốc đái tháo đường  DPP4i: an toàn tim mạch, Sitagliptin phân tử nhóm chứng minh an toàn tim mạch không làm tăng nguy nhập viện suy tim  Đồng vận GLP1: kết chưa đồng (Lixisenetide: an toàn tim mạch, ligralutide: giảm biến cố tim mạch) Lợi ích tim mạch ghi nhận qua kết nghiên cứu với Liraglutide chưa rõ chế tác động việc giảm kết cục tim mạch lợi ích BN nguy tim mạch thấp  SGLT2i: kiểm soát yếu tố nguy tim mạch (cân nặng, huyết áp, mỡ máu, acid uric) nhiên cần hiểu rõ chế giảm nguy tim mạch nhóm thuốc Chân thành cảm ơn! ... https://clinicaltrials.gov/ct2/home Các thử nghiệm an toàn tim mạch với thuốc ức chế men DPP-4: Kết cục Saxagliptin Alogliptin Sitagliptin (SAVOR-TIMI 53 Trial1) (EXAMINE Trial2) (TECOS Trial3) N=16,492... ích nguy không áp dụng cho nhóm nguy TM thấp Các thử nghiệm an toàn tim mạch thuốc ĐTĐ Type Class Trial Name (agent) Completiona DPP-4 Inhibitors EXAMINE (alogliptin) COMPLETED SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin)... nguy TM-ĐTĐ Kết từ số thử nghiệm lớn: kiểm soát đường máu HA tích cực đối tượng NCT bệnh lý tiến tri n gặp nhiều nguy lợi ích thu đượca - ACCORD: tỷ lệ tác dụng không mong muốn nghiêm trọng góp