Nghiên cứu áp dụng thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Điều này dẫn tới những hạn chế về kếtluận đáp ứng trong điều trị đích phân tử hoặc điều trị tại chỗ của thang điểm.Năm 2000, Hội Gan mật Châu Âu đưa ra tiêu chuẩn EASL dựa trên tiêuchuẩn

HÀ THỊ KIM CHUNG

Nghiên cứu áp dụng thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị

ung th biểu mô tế bào gan

Chuyờn ngành: Nội khoa

Mó số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS Đào Văn Long

HÀ N I – 2016 ỘI – 2016

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Hà Nội.

- Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội

- Các Thầy cô, Bác sỹ, Điều dưỡng khoa Tiêu hóa - Bệnh viện Bạch Mai, khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Bạch Mai và khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội.

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:

GS.TS Đào Văn Long, người thầy đã giảng dạy, trực tiếp hướng dẫn,

giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng và các Phó giáo sư, Tiến sỹ trong Hội đồng khoa học bảo vệ đề cương và chấm luận văn đã đóng góp nhiều ý

kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện 354, và Tập thể khoa A3 bệnh viện 354 đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập.

Tôi xin chân thành cảm ơn tới những Bệnh nhân đã tin tưởng đội ngũ

thầy thuốc chúng tôi, họ vừa là mục tiêu vừa là động lực để tôi phấn đấu học tập, nhờ có họ tôi có được những bài học quý giá trong nghề nghiệp

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, và tất cả những người

thân trong gia đình, cùng bạn bè đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên,giúp

đỡ tôi trong học tập và cuộc sống.

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 11 năm 2016.

Tôi là Hà Thị Kim Chung, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa GS.TS Đào Văn Long

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 18 tháng 11 năm 2016

Người viết cam đoan

Hà Thị Kim Chung

SIRT Selective internal radiation therapy

TACE Transcatheter Arterial ChemoEmbolization

TVTĐT Trung vị trước điều trị

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Ở Việt Nam 3

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 4

1.2.1 Virus viêm gan B và C 4

1.2.2 Xơ gan 5

1.2.3 Aflatoxin 5

1.2.4 Rượu và các nguyên nhân khác 5

1.3 Sơ lược giải phẫu gan 6

1.3.1 Phân thùy gan 6

1.3.2 Mạch máu của gan 7

1.4 Chẩn đoán UTBMTBG 7

1.4.1 AFP huyết thanh 7

1.4.2 Chẩn đoán hình ảnh 8

1.4.3 Giải phẫu bệnh 13

1.4.4 Chẩn đoán xác định UTBMTBG 14

1.5 Chẩn đoán giai đoạn UTBMTBG 14

1.5.1 Phân loại Okuda 15

1.5.2 Phân loại Barcelona 15

1.6 Điều trị UTBMTBG 16

1.6.1 Phẫu thuật cắt gan 16

1.6.2 Ghép gan 17

1.6.5 Xạ trị 21

1.6.6 Điều trị nội khoa 21

1.7 Đánh giá đáp ứng điều trị UTBMTBG 22

1.7.1 Hình ảnh khối u sau điều trị trên phim chụp CLVT/CHT 22

1.7.2 Các thang điểm đánh giá đáp ứng điều trị 24

1.8 Một số công trình nghiên cứu 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2.2 Cỡ mẫu nghiêu cứu 35

2.2.3 Các bước tiến hành 35

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 37

2.2.5 Phương tiện nghiên cứu 40

2.2.6 Xử lý số liệu 41

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 42

3.1.1 Tuổi 42

3.1.2 Giới 43

3.1.3 Tiền sử trước điều trị 43

3.1.4 Tỷ lệ chẩn đoán bằng giải phẫu bệnh 44

3.1.5 Các yếu tố nguy cơ 44

3.1.6 Phân loại xơ gan Child Pugh 45

3.1.7 Phân loại giai đoạn bệnh theo Barcelona 45

3.2.1 Triệu chứng cơ năng 47

3.2.2 Triệu chứng thực thể 47

3.2.3 Các chỉ số xét nghiệm cơ bản trước điều trị 48

3.2.4 AFP trước điều trị 48

3.3 Theo dõi các chỉ số cận lâm sàng sau điều trị 49

3.3.1 Thay đổi albumin huyết thanh 49

3.3.2 Thay đổi men gan 49

3.2.3 Thay đổi AFP 50

3.2.4 Thay đổi kích thước khối u toàn bộ sau 1 tháng điều trị 50

3.4 Đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị theo mRECIST 51

3.4.2 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 1 tháng 51

3.4.3 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 3 tháng 51

3.4.4 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 6 tháng 52

3.4.5 Đáp ứng khối u toàn bộ tại các thời điểm theo dõi theo mRECIST 52

3.4.6 Đáp ứng mRECIST theo AFP tại thời điểm theo dõi 53

3.4.7 Đáp ứng điều trị theo mRECIST-phân tích đa biến thời điểm 1 tháng 53

3.4.8 Đáp ứng điều trị theo mRECIST-phân tích đa biến thời điểm 3 tháng 54

3.4.9 Đáp ứng điều trị theo mRECIST-phân tích đa biến thời điểm 6 tháng 54

3.5 Tái phát tại chỗ, tổn thương mới, di căn trong quá trình theo dõi 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 56

4.1.1 Phân bố tuổi 56

4.1.3 Phân loại Child pugh và BCLC 58

4.1.4 Đặc điểm khối u 58

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị 59

4.2.1 Triệu chứng lâm sàng 59

4.2.2 Cận lâm sàng 60

4.3 Đánh giá cận lâm sàng sau điều trị 61

4.3.1 Thay đổi Albumin máu 61

4.3.2 Thay đổi men gan 61

4.3.3 Thay đổi AFP 62

4.3.4 Thay đổi kích thước khối ở thời điểm 1 tháng sau điều trị 62

4.4 Đánh giá đáp ứng khối u theo mRECIST 63

4.4.1 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 1 tháng 64

4.4.2 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 3,6 tháng 65

4.4.3 Đáp ứng khối u mRECIST theo AFP tại thời điểm theo dõi 66

4.4.4 Phân tích tương quan mRECIST với các biến độc lập 66

4.5 Theo dõi biến chứng, khối mới, di căn 67

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại Okuda 15

Bảng 1.2 Phân loại Barcelona 15

Bảng 2.1 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh 37

Bảng 2.2 Thang điểm đánh giá tình trạng hoạt động cơ thể 37

Bảng 3.1 Tiền sử trước điều trị 43

Bảng 3.2 Các yếu tố nguy cơ 44

Bảng 3.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC 45

Bảng 3.4 Số lượng khối u 46

Bảng 3.5 Kích thước u 46

Bảng 3.6 Tính chất ngấm thuốc trên chụp CLVT/CHT 46

Bảng 3.7 Triệu chứng thực thể 47

Bảng 3.8 Xét nghiệm cơ bản trước điều trị 48

Bảng 3.9 AFP trước điều trị 48

Bảng 3.10 Thay đổi AFP sau điều trị 50

Bảng 3.11 Thay đổi kích thước khối u sau 1 tháng điều trị 50

Bảng 3.12 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 1 tháng 51

Bảng 3.13 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 3 tháng 51

Bảng 3.14 Đáp ứng khối u toàn bộ theo mRECIST sau 6 tháng 52

Bảng 3.15 Đáp ứng mRECIST theo AFP tại thời điểm theo dõi 53

Bảng 3.16 ĐƯĐT theo mRECIST-phân tích đa biến thời điểm 1 tháng 53

Bảng 3.17 ĐƯĐT theo mRECIST-phân tích đa biến thời điểm 3 tháng 54

Bảng 3.18 ĐƯĐT theo mRECIST-phân tích đa biến thời điểm 6 tháng 54

Bảng 3.19 Tỷ lệ biến chứng, tái phát, di căn trong 6 tháng theo dõi 55

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân về tuổi 42

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân về giới 43

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ chẩn đoán bằng giải phẫu bệnh 44

Biểu đồ 3.4 Phân loại Child Pugh 45

Biểu đồ 3.5 Triệu chứng cơ năng 47

Biểu đồ 3.6 Thay đổi Albumin huyết thanh sau điều trị 49

Biểu đồ 3.7 Thay đổi men gan sau điều trị 49

Biểu đồ 3.8 Đáp ứng khối u toàn bộ sau điều trị 52

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ1.1: Chỉ định điều trị UTBMTBG theo phân loại BCLC 16

Sơ đồ 1.2: Minh họa cách đo của 3 thang điểmRECIST, EASL, mRECIST 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo WHO (2012), ung thư gan đứng hàng thứ 5 ở nam giới và hàng thứ

9 ở nữ giới, số lượng bệnh nhân mới mắc ước tính trong năm là 782.000, số

ca tử vong là 746.000, trong đó đại đa số là ung thư biểu mô tế bào gan(HCC) Ở Việt Nam, UTBMTBG là loại ung thư đứng hàng thứ hai sau ungthư phổi [1]

UTBMTBG diễn biến âm thầm, thường phát hiện muộn, tiên lượng củabệnh rất tồi Cứ 100 bệnh nhân chỉ khoảng 1 người sống được tới 5 năm sauchẩn đoán [2] Thời gian sống trung bình là 1 năm, nếu không được điều trịthích hợp thời gian sống thường dưới 5 tháng [3], [4]

Cắt gan và ghép gan được xem là hai phương pháp điều trị triệt để và tốtnhất, tuy nhiên khả năng áp dụng chỉ cho 20-30% bệnh nhân tại thời điểmchẩn đoán [5] Hiện nay, các phương pháp điều trị hủy u qua da dưới hướngdẫn hình ảnh học, trị liệu hóa dầu kết hợp thuyên tắc mạch qua đường catheter(TACE), điều trị đích phân tử đã đem lại nhiều kết quả đáng khích lệ, và đãđược thực hiện ở một số cơ sở y tế ở nước ta

Trong đánh giá hiệu quả điều trị ung thư, ngoài thời gian sống thêm toàn

bộ thì sự giảm kích thước khối u và thời gian tới khi bệnh tiến triển là nhữngtiêu chí nòng cốt Từ năm 1981, tiêu chuẩn WHO ra đời lần đầu tiên đề cậpđến phương pháp đánh giá sự đáp ứng điều trị của khối u dựa vào việc đokích thước của khối u trước và sau điều trị [6] Những năm 1990, Nhóm côngtác quốc tế đã họp và chuẩn hóa Tiêu chuẩn đánh giá sự đáp ứng của khối uđặc sau điều trị (RECIST, 2000), đưa ra cách lượng giá đơn giản hơn thangđiểm WHO Tuy nhiên, được thiết kế với mục tiêu ban đầu để đánh giá kếtquả điều trị u bằng hóa chất gây độc tế bào, thang điểm WHO và RECIST đohoạt tính kháng u chỉ dựa trên sự giảm kích thước của khối u mà không tính

đến sự thay đổi mạch máu và hoại tử Điều này dẫn tới những hạn chế về kếtluận đáp ứng trong điều trị đích phân tử hoặc điều trị tại chỗ của thang điểm.Năm 2000, Hội Gan mật Châu Âu đưa ra tiêu chuẩn EASL dựa trên tiêuchuẩn WHO khẳng định việc đánh giá đáp ứng điều trị khối u cần dựa vàophần u sống còn lại (viable tumour) [7] Năm 2008, Hiệp hội gan mật Hoa Kì(AASLD) thống nhất hướng dẫn đưa ra Tiêu chuẩn RECIST sửa đổi(mRECIST) Năm 2012, tiêu chuẩn này đã được sự đồng thuận của Hội Ganmật Châu Âu về lợi ích trong việc đánh giá, tiên lượng kết quả điều trị Theotiêu chuẩn sửa đổi, phương pháp đánh giá tối ưu đáp ứng điều trị là lượng giáviệc giảm kích thước tổ chức ung thư còn lại bằng hình ảnh học có tiêm thuốctương phản Ở Việt Nam, điều trị UTBMTBG đã có nhiều tiến bộ, đặc biệt làcác biện pháp điều trị can thiệp tại chỗ như đốt sóng cao tần và nút mạch hóachất đã được ứng dụng ở một số bệnh viện Các nghiên cứu về áp dụng thangđiểm mRECIST trong đánh giá đáp ứng điều trị UTBMTBG còn ít Vì vậy,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu áp dụng thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” với hai mục tiêu sau:

1 Áp dụng thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.

2 Đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào gan trước và sau điều trị.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1 Trên thế giới

UTBMTBGlà một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới, là nguyên nhân gây

tử vong đứng thứ 2 trong các loại ung thư Tần suất mắc bệnh khác nhau theotừng khu vực địa lý và chủng tộc, trong đó hơn 80% số người bệnh là ngườichâu Á và châu Phi [1] Ở nam giới, khu vực có tỉ lệ mắc cao là Đông Á vàĐông Nam Á (31,9 và 22,2/100.000) Ở nữ giới, tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn nhiều,khu vực mắc cao nhất là Đông Á và Tây Phi (10,2 và 8,1/100.000) [1]

Hình 1.1 Ước tính tỷ lệ mắc ung thư gan trên thế giới (GLOBOCAN 2012)[1] 1.1.2 Ở Việt Nam

Nước ta nằm trong khu vực các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh rất cao của thếgiới Thống kê của Phạm Hoàng Anh tại 22 cơ sở y tế của Hà Nội trong 3 năm1991-1993, UTBMTBG đứng thứ 3 trong các loại ung thư, tỷ lệ mắc ước tính ởnam là 15,9/100.000, ở nữ là 4,2/100.000, lứa tuổi mắc nhiều nhất 55-64 tuổi[8] Theo kết quả của một nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành (HàNội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), ung thư gan chiếm

9,3% các loại ung thư [9].

Theo WHO, ở nước ta ung thư gan đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3

ở nữ giới về tỷ lệ mắc bệnh, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới,trung bình mỗi năm có gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tửvong [1]

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ của HCC bao gồm viêm gan virus, rượu và nhiễmAflatoxin , trong đó viêm gan B và C là nguyên nhân chủ yếu

Ở Châu Phi và Đông Á yếu tố nguy cơ chính là virus viêm gan B(chiếm 60%) Ở các nước phương Tây và Nhật Bản thì yếu tố nguy cơ chính

là virus viêm gan C (chiếm 60-70%) [10]

1.2.1 Virus viêm gan B và C

Nghiên cứu quần thể tại Đài Loan của Beasley và c.s từ 1981 theo dõi22.707 người trong thời gian 8-9 năm, thấy tỷ lệ mắc ung thư gan ở nhữngngười mang HBsAg cao gấp 100 lần so với người không mang virus [11] ỞViệt Nam, theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấn có khoảng 74% UTGNP cóHBsAg (+) [12] Trong một nghiên cứu về điều trị ung thư gan của Đào VănLong, tỷ lệ này là 70,7% [13] Khi nhiễm HBV mạn tính, ADN của virusviêm gan B có thể hòa nhập vào bộ máy di truyền của tế bào gan, tạo thànhtác nhân gây ung thư rất mạnh [14] Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, khảnăng gây ung thư của HBV type C là cao hơn HBV type B gấp 2-3 lần [10].HbeAg (+), tải lượng virus cao và HBV type C là các yếu tố góp phần tiênlượng tiến triển thành ung thư gan [15], [16], [17] Có thể nói, nguyên nhângây ung thư gan ở Việt Nam chủ yếu là do HBV

Nhiễm virus viêm gan C mạn là nguyên nhân chính của UTBMTBG ởcác nước phương Tây và Nhật Bản [10] Khoảng 2-4% những người nhiễmHCV mạn tính sẽ phát sinh UTBMTBG [18] Trong một nghiên cứu cộng

đồng trên 12008 người bệnh ghi nhận nguy cơ tiến triển thành UTBMTBG ởnhóm có anti HCV dương tính cao gấp 20 lần so với nhóm có anti HCV âmtính [19] HCV không xâm nhập vào bộ gen của tế bào gan, cơ chế sinh ungthư của HCV là cơ chế gián tiếp thông qua phát triển xơ gan

Sự đồng nhiễm virus viêm gan B và C có thể làm tăng nguy cơ xuất hiệnUTBMTBG [20]

1.2.3 Aflatoxin (AF)

Aflatoxin là độc tố vi nấm tiết ra bởi một số loài Aspergillus Người cóthể bị nhiễm độc AF do ăn các loại ngũ cốc bị ô nhiễm AF hoặc do ăn thịt cácđộng vật được nuôi bằng các ngũ cốc nhiễm AF Trên thực nhiệm động vật

AF là tác nhân gây ung thư, đặc biệt aflatoxin B1 Người ta cho rằng AF gâytác động đến gen p53 từ đó ảnh hưởng kiểm soát chu trình tế bào AF tươngtác với HBV làm tăng nguy cơ đáng kể UTBMTBG [23], [24]

1.2.4 Rượu và các nguyên nhân khác

Cơ quan nghiên cứu về ung thư của WHO đã xếp rượu, acetaldehydevào nhóm 1 các yếu tố gây ung thư ở người Rượu gây bộc lộ các gen gây ungthư và làm suy giảm khả năng sửa chữa DNA của tế bào [22] Nghiên cứutrên người nghiện rượu cho thấy nguy cơ ung thư gan tăng gấp 4 lần ở nhữngngười uống rượu nhiều ≥ 80 g/ngày [25] Rượu có thể tương tác với HBV và

HCV để tăng nguy cơ gây bệnh, điều này thấy rõ ở các nước có HCV là virusviêm gan chính [23].

Một số yếu tố khác như tiếp xúc thuốc trừ sâu, Dioxin, dùng thuốctránh thai kéo dài, yếu tố gia đình…cũng được cho có liên quan đến HCC.Bệnh béo phì, đái tháo đường và bệnh gan nhiễm mỡ gần đây cũng được ghinhận là nguyên nhân gây HCC mặc dù cơ chế chưa rõ ràng [26],[27]

1.3 Sơ lược giải phẫu gan

1.3.1 Phân thùy gan

Phân thùy gan theo Tôn Thất Tùng (1962): Gan chia làm 2 nửa gan(hay gan) phải và trái ngăn cách nhau bởi khe chính (hay khe dọc giữa)

Mỗi nửa gan chia 2 phân thùy Nửa gan phải gồm: phân thùy trước vàsau Nửa gan trái gồm: phân thùy giữa và bên Riêng thùy đuôi cổ điển tạothành phân thùy lưng Các phân thùy lại được chia nhỏ hơn thành các hạ phânthùy, đánh số từ I đến VIII:

- Phân thùy bên: gồm 2 hạ phân thùy II, III

- Phân thùy giữa: hạ phân thùy IV (thùy đuôi)

- Phân thùy lưng: hạ phân thùy I (thùy vuông)

- Phân thùy trước: gồm hạ phân thùy V và VIII

- Phân thùy sau: gồm hạ phân thùy VI và VII

A B

Hình 1.2 Giải phẫu phân thùy gan: A: nhìn dưới, B: nhìn trước [28]

1.3.2 Mạch máu của gan

- Động mạch gan: Bình thường động mạch gan riêng (ĐMGR) chỉ cấpkhoảng 25% lượng máu tới gan, là động mạch tách ra từ động mạch ganchung (1 trong 3 nhánh của ĐM thân tạng), khi tới cửa gan thì ĐMGR chialàm 2 ngành phải và trái đi vào 2 thùy phải và trái, sau đó tiếp tục chia vàocác phân thùy, hạ phân thùy

- Tĩnh mạch cửa: cung cấp khoảng 75% lượng máu đến gan, là hợp lưucủa tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch lách, có vai trò đưa máu từ hệtiêu hóa về gan TMC cùng với ĐMGR và ống mật chủ tạo thành cuống gan.Đến cửa gan TMC tách thành 2 nhánh phải và trái chạy vào 2 nửa gan phải vàtrái, sau đó tiếp tục phân nhánh vào các phân thùy và hạ phân thùy

- TM gan: bắt nguồn từ các tĩnh mạch gian tiểu thùy, chúng hợp lưu thành

3 tĩnh mạch lớn dẫn máu từ gan đổ vào TM chủ dưới là TM gan giữa, TM ganphải, TM gan trái

1.4 Chẩn đoán UTBMTBG

Phần lớn UTBMTBG không có dấu hiện lâm sàng rõ rệt cho tới khi khối

u đã lớn hoặc thậm chí đã di căn Ngày nay, 30-60% số ca ở các nước pháttriển được phát hiện ở giai đoạn sớm [29] Các phương pháp được sử dụng

để chẩn đoán UTBMTBG bao gồm chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học vàAFP huyết thanh

1.4.1 AFP huyết thanh

AFP (Alpha Feto Protein): AFP là một glycoprotein của thời kì bào thai

xuất hiện với nồng độ cao ở bệnh nhân ung thư gan và xơ gan Ngoài ra AFPcòn tăng trong các trường hợp u tinh hoàn, phụ nữ có thai, viêm gan cấp vàmạn tính Mức AFP cho phép chẩn đoán ung thư gan còn nhiều bàn cãi TheoHiệp hội Châu Á Thái Bình Dương 2010, ngưỡng chẩn đoán nên là 200ng/ml, hơn là 20 ng/ml như trước đây [30, 447] Nếu nồng độ AFP >200

ng/ml kết hợp với khối u trên nền gan xơ thì khả năng HCC là trên 90%, vàchẩn đoán mô bệnh học là không cần thiết [31] Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệung thư gan mà AFP không tăng (20-25%), điều này làm giảm độ đặc hiệu,

độ nhạy của xét nghiệm [32] Vì vậy tăng AFP đơn thuần không được khuyếncáo sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG Việc chẩn đoán hiện nay phải dựatrên chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học

Các trường hợp đáp ứng tốt với điều trị, nồng độ AFP giảm nhanh và sựtăng trở lại của nồng độ AFP chỉ điểm bệnh tái phát, thất bại trong điều trị Vìvậy AFP là một chỉ tiêu quan trọng trong việc đánh giá theo dõi điều trị

AFP ái lực với lectin: phân loại theo ái lực với lectin, có 3 loại AFP là

AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 Trong đó AFP-L3 gặp nhiều trong UTBMTBG,giúp chẩn đoán phân biệt giữa UTBMTBG với bệnh gan mạn tính

Âu khuyến cáo sử dụng siêu âm là phương pháp sàng lọc UTBMTBG ở nhómđối tượng có nguy cơ (độ nhạy 58-89%, độ đặc hiệu >90%) [29], [34]

Trong ung thư gan, tổn thương có thể là các khối tăng âm, cũng có thể giảm

âm hoặc xen kẽ giữa tăng âm và giảm âm Mật độ siêu âm của khối ung thư phụthuộc vào cấu trúc mô học của nó Có 3 hình ảnh điển hình của UTBMTBG:hình khảm; hình một viền giảm âm xung quanh một khối tăng âm và hình giảm

âm ở hai bên kết hợp với sự tăng âm ở phía sau của một tổn thương khu trú Đặcđiểm siêu âm còn liên quan kích thước khối u Những khối u nhỏ 2-3 cm thườnggiảm âm hơn so với nhu mô gan xung quanh, có ranh giới rõ ràng Thể khảmthường gặp ở những khối u > 5 cm liên quan đến sự tạo vách và sự không đồngnhất của các tổ chức bên trong khối Viền giảm âm bao quanh khối u kích thước1-2 mm, trên mô bệnh học tương ứng là vỏ xơ và nhu mô gan lành bị ép khi khối

u phát triển Ngoài ra còn căn cứ các dấu hiệu gián tiếp của khối u và dấu hiệucủa bệnh lý gan nền như xơ gan để chẩn đoán

Hình 1.3 A: Khối u gan phân thùy sau có hoại tử trung tâm

B: Khối u gan hạ phân thùy II, có viền Halo [35]

Siêu âm Doppler: giúp thăm dò sự phân bố mạch trong khối u Hơn

75% HCC thường thấy hình tăng mạch máu trong khối u, kèm theo hình mạch

ở chu vi khối giống hình giỏ Trong trường hợp các mạch trong u nhỏ vàdòng chảy chậm cần dùng Doppler năng lượng để nhìn thấy rõ hơn

Siêu âm cản âm (contrast enhanced ultrasound): người ta làm tăng các

tín hiệu cản âm bằng cách cho chùm siêu âm phản xạ trên nhiều bọt khí nhỏbằng cách tiêm các vi bóng khí vào tĩnh mạch Đặc điểm điển hình củaUTBMTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản

âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì tĩnh mạch và thì muộn (2-3 phút) khi sosánh với nhu mô gan xung quanh Siêu âm cản âm làm tăng khả năng phát

hiện và mô tả đặc điểm của UTBMTBG lên rất nhiều Độ nhạy, độ đặc hiệu,giá trị dự báo dương tính của siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67%, 96% [36].

1.4.2.2 Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể phát hiện được các khối u < 3cm với

độ nhạy 97,2 % và độ đặc hiệu 84% [37] Đặc điểm của HCC trên phimCLVT thường: khối giảm tỷ trọng so với mô gan lành xung quanh, có thể mộthay nhiều khối, hoặc lan tỏa, thường tỷ trọng không đồng nhất Chảy máutrong khối được biểu hiện bằng hình ảnh tăng tỷ trọng tự nhiên Khối có thểđẩy làm biến đổi đường bờ của gan

Chụp CLVT xoắn ốc 3 pha:Chụp CLVT đơn thuần dễ bỏ qua các tổnthương nhỏ, vì vậy người ta tiến hành chụp CLVT trước và sau khi tiêm thuốccản quang tĩnh mạch Thuốc cản quang với liều 2ml/kg cân nặng được tiêmvào tĩnh mạch ngoại vi với tốc độ 3-5 ml/s Sau khi tiêm thuốc cản quang,thực hiện cắt 3 pha: thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn Hình ảnhđiển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh ở thì động mạch(sau tiêm 20-25 giây), thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa (sau tiêm 55-

60 giây) và thì muộn (thì Kupffer, sau 120 giây) Ở pha động mạch khối u cóthể ngấm thuốc không đồng đều do hoại tử, chảy máu trong khối Ngoài racòn thấy một số đặc điểm đặc hiệu của HCC như: dấu hiệu bao giả, thể khảm,thông động tĩnh mạch, các biểu hiện xâm lấn gây huyết khối mạch

A B

Hình 1.4 Hình ảnh HCC trên CLVT 3 pha (Nguồn: liveratlas.org [38])

A Trước tiêm B Thì ĐM C Thì TMC D Thì muộn

Chụp CLVT đa dãy (MSCT): có ưu điểm là thời gian quét nhanh, lát cắtmỏng hơn và trường quét rộng hơn Kỹ thuật này có thể tái tạo được hình ảnhcủa gan, dựng hình không gian 3 chiều giúp chẩn đoán chính xác tổn thươnghơn, dựng được hình ảnh động mạch gan và động mạch nuôi khối u, tínhđược thể tích khối u/ thể tích gan giúp cho việc điều trị [39], [40], [41] Ngàynay, chụp CLVT đa dãy 3 thì được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoánUTBMTBG, đạt độ đặc hiệu trên 90% so với giải phẫu bệnh, cũng như có độnhạy cao hơn so với chụp CLVT thường [39], [42]

Ngoài ra, còn có các kỹ thuật mới gần đây như chụp tưới máu thể tích

(volume perfusion imaging) hoặc chụp CLVT năng lượng kép (Dual-energy CT)

là các kỹ thuật tiến bộ hơn càng nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị

1.4.2.3 Chụp cộng hưởng từ

Đây là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ưu việt nhất hiện nay trong đánhgiá các khối u gan, nhất là các khối u nhỏ và không hoại tử, khối u trên nềngan xơ hay nhiễm mỡ Chụp cộng hưởng từ (CHT) cho độ tương phản giữakhối u và mô gan xung quanh tốt hơn CLVT Chúng ta có thể thăm dò cơquan nghiên cứu trên các mặt phẳng dọc, ngang và trán Nó cho phép pháthiện các khối u < 2cm với độ nhạy 82% CHT nhận biết được các đặc điểmthoái hóa mỡ trong u, bao của u, phù quanh u Hơn nữa nó còn cho phép đánhgiá các mạch máu, các liên quan của tổn thương với mạch máu [43-44] Cácchuỗi xung cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm: xung T2W, T1 in-phase và T1 out-phase, chuỗi xung DWI và các chuỗi xung tiêm thuốc thìđộng mạch, tĩnh mạch và thì muộn

Chụp cộng hưởng từ động học (dynamic MRI) sử dụng các chất đối quang

từ cung cấp rất tốt các đặc điểm tưới máu của UTBMTBG, độ đặc hiệu có thểlên tới 95-100% [45] Động học ngấm thuốc của u giống như chụp CLVT

* Trên xung T1 thường là hình ảnh giảm tín hiệu

* Trên xung T2 chủ yếu là hình ảnh tăng tín hiệu (90%) hoặc đồng tínhiệu, một số ít có thể giảm

* Với nốt loạn sản, trên xung T1 là hình ảnh tăng tín hiệu, giảm hoặc đồngtín hiệu trên xung T2

MRI có vai trò quan trọng trong theo dõi, đánh giá điều trị các can thiệpđiều trị khối u do khả năng xác định mô u còn sót hay không

Chụp CHT khuếch tán (diffusion weighted MRI) có thể giúp phân biệt nốt

ác tính với các tổn thương lành tính khác của gan, theo dõi đáp ứng sauTACE và tăng khả năng phát hiện UTBMTBG trên nền gan xơ

A B C

Hình 1.5 Hình ảnh HCC trên MRI (Nguồn Liveratlas.org [38])

A Tăng tín hiệu trên T2W B Ngấm thuốc thì ĐM C Thải thuốc thì TMC 1.4.2.4 Chụp mạch máu kỹ thuật số xóa nền (Digiatal Subtration Angiography - DSA)

Khi chụp mạch ta ghi được hình ảnh hệ thống động mạch gan và hệ thốngTMC một cách độc lập giúp xác định đặc điểm tưới máu của khối u Chụpmạch gan được chỉ định để đánh giá tình trạng TMC trước phẫu thuật và nhất

là trước điều trị bằng phương pháp nút hóa chất động mạch gan Phần lớnUTBMTBG thuộc loại tăng sinh mạch với hình ảnh các động mạch cấp máucho khối u giãn rộng, ngoằn ngoèo, lộn xộn Có thể có hình ảnh đọng thuốccản quang dạng hồ, hình thông động tĩnh mạch Nhưng chụp mạch máu có thể

bỏ sót các khối u không tăng sinh hoặc vô mạch [44]

1.4.3 Giải phẫu bệnh

Sinh thiết gan và chọc hút tế bào là 2 phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán mô bệnh học (sinh thiết gan) được khuyến cáo thực hiện với tất

cả các nốt xuất hiện trên nền gan không xơ hoặc trong các trường hợp gan xơ

mà chẩn đoán hình ảnh UTBMTBG không điển hình Độ nhạy của sinh thiếtgan phụ thuộc vị trí sinh thiết, kích thước khối và yếu tố kỹ thuật thành thạo,

thay đổi từ 70-90% [29, 918] Như vậy, kết quả giải phẫu bệnh dương tínhgiúp chẩn đoán xác định HCC, nhưng kết quả giải phẫu bệnh âm tính cũngkhông loại trừ chẩn đoán Sinh thiết gan có nguy cơ làm phát tán khối u theovết chọc với tỷ lệ 2,7 % [29, 918]

Chẩn đoán tế bào học: Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ là kỹ thuật được sửdụng rộng rãi với độ chính xác cao, độ nhạy 90-95%, độ đặc hiệu 91-93% với

ưu điểm an toàn, chi phí thấp và cho kết quả chẩn đoán nhanh [46-47]

Việc sinh thiết và chọc hút có thể tiến hành qua da dưới hướng dẫn siêu

âm hoặc CLVT, nội soi ổ bụng, hoặc được thực hiện qua đường tĩnh mạch

3/ Hình ảnh điển hình trên CT hoặc MRI ổ bụng có cản quang + nồng

độ AFP tăng trên bình thường (nhưng < 400 ng/ml) + có nhiễm virus viêmgan B hoặc C

1.5 Chẩn đoán giai đoạn UTBMTBG

Đánh giá giai đoạn có vai trò quan trọng trong tiên lượng và lựa chọnphương pháp điều trị Hiện nay có nhiều bảng đánh giá phân loại, trong đóphân loại Okuda và Barcelona hay được sử dụng

1.5.1 Phân loại Okuda

Bảng 1.1 Phân loại Okuda (1985) [48]

Các yếu tố cho thấy bệnh ở giai đoạn muộn

- Kích thước u > 50% gan

- Cổ chướng

- Albumin < 30 g/l

- Bilirubin > 50 µmol/l

1.5.2 Phân loại Barcelona

Phân loại BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) được đề xuất năm

1999, sửa đổi năm 2003 Phân loại chia 5 giai đoạn bệnh dựa trên đánh giácác đặc điểm của khối u, tình trạng sức khỏe, giai đoạn xơ gan, xâm lấn mạchmáu và sự di căn ngoài gan

Bảng 1.2 Phân loại Barcelona (2003)

B (Trung bình) 0 Khối lớn hoặc nhiều khối I-II A-B

C (Muộn) 1-2 Xâm lớn TMC hoặc hạch

di căn xa

D (Cuối) 3-4 Bất kì điểm nào ở trên III C

1.6 Điều trị UTBMTBG

Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theogiai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị hủy u tại chỗ) dành cho ugan giai đoạn sớm Điều trị tạm thời bằng can thiệp nội mạch dành cho nhữngkhối u giai đoạn vừa Điều trị hóa chất và điều trị triệu chứng dành cho u gangiai đoạn muộn và giai đoạn cuối Ở Việt Nam và nhiều nơi trên thế giới sửdụng bảng phân loại Barcelona để tham khảo và lựa chọn phương pháp điềutrị Theo bảng phân loại này, u gan được chia thành các giai đoạn 0 (rất sớm),giai đoạn A(sớm), giai đoạn B (trung gian), giai đoạn C (tiến triển) và giaiđoạn D (kết thúc)

Sơ đồ1.1 Chỉ định điều trị UTBMTBG theo phân loại BCLC [34] 1.6.1 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan là phương pháp triệt để trong điều trị ung thư gan vàđược ưu tiên hàng đầu Chỉ định phẫu thuật là phù hợp khi phần gan lành còntrên 30% và chức năng gan còn tốt (Child Pugh A) Kích thước khối u lớnkhông phải là chống chỉ định tuyệt đối vì nếu khối u lớn nhưng không xâmlấn mạch máu và gan không xơ nặng thì việc phẫu thuật vẫn cho kết quả tốthơn không mổ Đây là phương pháp được lựa chọn cho những bệnh nhân ungthư gan không có xơ gan Ngày nay, tỷ lệ sống trên 5 năm khoảng 30-50% ởnhững bệnh nhân được phẫu thuật triệt để [49-51] Tuy nhiên, chỉ có khoảng20% số bệnh nhân UTBMTBG có thể phẫu thuật được ở thời điểm phát hiện

ra bệnh [52]

1.6.2 Ghép gan

Đối với bệnh nhân ung thư gan có xơ gan thì ghép gan là phương phápđiều trị tốt nhất [53] Hạn chế chủ yếu của phương pháp là khả năng tái phátsau ghép do bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép

Tiêu chuẩn ghép gan được áp dụng theo tiêu chuẩn Milan: 1 khối u ≤ 5cmhoặc 2-3 khối mỗi khối ≤ 3cm Tỷ lệ sống trên 5 năm là trên 70% [54].Nhưng hiện nay nhu cầu ghép nhiều hơn nguồn tạng rất nhiều cũng như ghépgan đòi hỏi chi phí cao Nếu thời gian chờ đợi ghép dài trên 6 tháng, việc điềutrị tiền phẫu có thể được cân nhắc.

1.6.3 Điều trị tại chỗ

Đây là lựa chọn tốt nhất cho những bệnh nhân ung thư gan giai đoạnsớm nhưng không cắt gan hoặc ghép gan được, hoặc được áp dụng trong cáctrường hợp chờ ghép tạng như một biện pháp cầu nối Sự phá hủy khối u cóthể dựa vào hóa chất (cồn, axit acetic) hoặc các tác nhân vật lý làm thay đổinhiệt độ (sóng cao tần, sóng microwave, phương pháp đông lạnh…) và đượcthực hiện dưới sự hướng dẫn của chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CLVT)

* Tiêm cồn qua da (Percutanous Ethanol Injection - PEI): Được áp

dụng từ những năm 1980, ethanol khi tiêm vào một tổ chức của cơ quan nào

đó thì ngay lập tức gây đông vón tế bào, làm tắc các mạch máu nhỏ hoặc gâyđộc tế bào làm các tế bào bị chết tức thì, hoại tử mô và có tác dụng cầm máutại chỗ Các tổ chức có cấu trúc lỏng lẻo, nhiều mạch máu tân sinh (như tổchức ung thư) thì khả năng hoại tử càng cao [55]

Tiêm cồn qua da có thể đạt kết quả gây hoại tử 90-100% khối u có kíchthước < 2cm, giảm chỉ còn 70% ở khối u 2-3 cm, và 50% ở khối 3-5 cm Cácnghiên cứu dài hạn cho thấy các bệnh nhân Child Pugh A có kết quả sống trên

Mạo tiến hành trên 502 bệnh nhân cho kết quả thời gian sống sau 1,3 và 5năm lần lượt là 81%, 60% và 37% [56].

* Tiêm axit acetic qua da (Percutaneous acetic acid injection – PAAI)

Axit acetic có tính chất gây tổn thương không hồi phục các tế bào khối

u cũng như mô gan lành Axit acetic có thể qua được các vách trong khối u vàgây hoại tử tốt hơn ethanol do khả năng phân hủy lipid và chiết tách các thànhphần collagen Về mặt kỹ thuật, PAAI cũng thực hiện giống như tiêm cồn, tuynhiên liều lượng thì giảm 1/3 so với tiêm cồn do khả năng gây hoại tử mạnhhơn, do vậy giảm được số lần tiêm So sánh giữa PEI và PAAI thì PAAI cónhiều ưu điểm hơn Ở Việt Nam, PAAI được tiến hành ở Viện TW quân đội

108 từ năm 2003 cho kết quả khả quan, tỷ lệ tái phát thấp hơn so với phươngpháp PEI [56], [57] Tuy nhiên PAAI không thể chỉ định cho bệnh nhân suythận và có thể gây bỏng da tại chỗ

* Đốt u bằng sóng cao tần (Radiofrequency ablation - RFA)

Tổ chức các tế bào ung thư rất nhạy cảm với nhiệt độ so với tế bàolành, ở 46oC với thời gian đốt 8 phút thì các tế bào ung thư bị tiêu diệt hoàntoàn Vì vậy, người ta dùng dòng điện xoay chiều tạo nên nhiệt quanh mộtkim điện cực đã được đặt vào trong khối u để gây hoại tử khối u và một phần

tế bào lành xung quanh Tần số của dòng điện sử dụng nằm trong phạm vi củatần số radio (200-1200 MHz) Đầu đốt có thể là kim đơn cực hoặc kim đacực RFA có thể tiến hành qua da, trong phẫu thuật bụng hoặc nội soi ổ bụng,

có thể phối hợp RFA với các phương pháp khác như nút mạch hóa chất, tiêmcồn, phẫu thuật

ĐSCT được chỉ định với những người bệnh có một khối u không quá5cm hoặc có không quá 3 khối u, kích thước mỗi khối không quá 3cm vàphân độ Child pugh A, B (giai đoạn A theo BCLC) Phương pháp này thíchhợp cả với người bệnh không thể phẫu thuật được do kích thước, vị trí, số

khối u, do chức năng gan còn lại không đảm bảo hoặc có bệnh lý kèm theo.Ngoài ra ĐSCT còn áp dụng như một biện pháp cầu nối trong khi chờ ghépgan ở người bệnh có khối nhỏ trên nền gan xơ, hoặc kết hợp để mở rộng chỉđịnh phẫu thuật, hay phối hợp với nút mạch hóa chất.

Chống chỉ định tuyệt đối của phương pháp này trong các trường hợp dicăn ngoài gan, huyết khối tĩnh mạch cửa, rối loạn tâm thần không phối hợpđược, đang nhiễm trùng, khối u xâm lấn đường mật chính, rối loạn đông máu.Chống chỉ định tương đối với khối u ở vị trí rốn gan nơi có nhiều nhánh đườngmật chính, các nhánh đường mật rất nhạy cảm với nhiệt độ vì thế nếu RFA cóthể gây hẹp đường mật thứ phát hoặc rò mật, khối > 5cm ở người xơ gan nặng,

có trên 4 tổn thương, bệnh lý nội khoa nặng, rối loạn đông máu nặng

Hiệu quả của RFA với các khối u kích thước ≤ 2 cm tương tự nhưphương pháp tiêm cồn qua da nhưng số lần điều trị ít hơn Với khối u > 2cmthì RFA cho hiệu quả cao hơn tiêm cồn [58], [59], [60]

Một số nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm ở nhóm RFA và phẫuthuật là tương đương trong điều trị UTBMTBG Montorsi và cộng sự so sánhRFA và phẫu thuật ở bệnh nhân có u < 5cm thì thấy tỷ lệ sống thêm 4 nămtương đương giữa 2 phương pháp tuy nhiên tỷ lệ tái phát tại chỗ của phươngpháp RFA cao hơn phẫu thuật (53% so với 30%) [61]

Ở Việt Nam, RFA đã được bắt đầu áp dụng từ năm 2002 tại bệnh viện

TW Huế, cho kết quả thời gian sống trung bình là 14 tháng [62]

1.6.4 Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch (Transcatheter Arterial ChemoEmbolization-TACE hoặc Transarterial Oily ChemoEmbolization- TOCE)

Bình thường gan được nuôi bởi 2 nguồn máu: Tĩnh mạch cửa và hệ thốngđộng mạch gan Trong trường hợp ung thư thì khối u được nuôi dưỡng chủyếu từ hệ thống động mạch gan, do vậy tiến hành nút hóa chất động mạch

nuôi dưỡng u từ động mạch gan sẽ gây hoại tử khối u Trong quá trình nútmạch, một ống thông được đặt vào nhánh động mạch cấp máu cho khối u(siêu chọn lọc) hoặc động mạch phân thùy chứa khối u (chọn lọc), sau đó hỗndịch hóa chất-lipiodol sẽ được bơm vào khối u, tiếp đó một chất nút mạch(spongel) sẽ được bơm vào động mạch để gây tắc nhánh mạch nuôi khối u.Hóa chất được sử dụng nhiều nhất là Doxorubicin hoặc Ciplastin Phươngpháp cải tiến dùng các hạt vi cầu (DC-Beads) vừa là chất mang thuốc vừa giảiphóng thuốc một cách ổn định bên trong môi trường khối u nhằm nâng caohiệu quả điều trị.

TACE là biện pháp hàng đầu được chỉ định cho các trường hợp u không cóchỉ định điều trị triệt để (phẫu thuật, RFA), u nhiều khối nhưng chức nănggan và toàn trạng người bệnh còn đảm bảo, tổn thương chưa xâm lấn mạchmáu hay di căn ngoài gan Chống chỉ định khi người bệnh có suy gan nặng,thể tích vùng gan lành còn lại không đảm bảo, có cản trở tuần hoàn hệ cửa

TACE gây hoại tử khối u rộng ở > 50% bệnh nhân [63] Có thể tiếnhành lặp lại khi có khối tái phát Năm 2002, Llovet đã tiến hành thử nghiệmlâm sàng ngẫu nhiên ghi nhận TACE mang lại hiệu quả có ý nghĩa đối với tỷ

lệ sống còn của người bệnh Tỷ lệ sống sau 1 và 2 năm ở nhóm điều trị TACE

là 82% và 63% so với 63% và 27% ở nhóm chứng chỉ điều trị hỗ trợ [64]

1.6.5 Xạ trị

Xạ trị ngoài ung thư gan còn nhiều hạn chế do sức chịu đựng của tế bàogan kém Mặt khác tế bào gan bình thường có tỷ lệ nhân/ bào tương lớn hơnnhiều các tế bào khác, nên sự chọn lọc của bức xạ là không thể thực hiện được

Xạ trị trong bằng dung dịch có đồng vị phóng xạ kết hợp với tắc mạchgan sử dụng Lipiodol gắn với Iod hoặc Yttrium 90 (SIRT) qua đường độngmạch thu được kết quả khá khả quan, an toàn

1.6.6 Điều trị nội khoa

Hóa chất: Hóa trị liệu ít có hiệu quả với điều trị UTBMTBG, vì ung thư gan

thường xuất hiện trên nền gan xơ dẫn đến giảm khả năng chuyển hóa thuốc cũngnhư làm suy giảm miễn dịch của cơ thể, đồng thời việc đưa thuốc đến bị hạn chế

do tăng ALTMC hoặc có mạch máu nối tắt Tế bào gan kháng với hóa chất, nếuchỉ sử dụng phác đồ 1 thuốc cho kết quả khá hạn chế Mặt khác, điều trị hóa chấtgây nhiều tác dụng phụ Hóa chất tại vùng qua đường động mạch gan cho hiệuquả không hơn nhiều so với dùng đường toàn thân [65]

Hormon: Nhận thấy UTBMTBG hay gặp ở nam giới, có tới 30% số người

bệnh UTBMTBG có bộc lộ thụ thể estrogen (ER) Vì vậy điều trị đích tácđộng theo hướng tác động vào thụ thể estrogen là một hướng đi, người ta đãdùng Anti androgen (tamoxifen) để điều trị HCC tuy nhiên thực tế không cóhiệu quả rõ rệt

Sorafenib: Là một loại thuốc nhóm điều trị đích (tác động vào phân tử đặc

hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u), thuốc làm ứcchế tăng trưởng mô u và tăng sinh mạch do ức chế men tyrosinkinase.Sorafenib là biện pháp chỉ định cho ung thư gan giai đoạn muộn (BCLC C)

mà chức năng gan còn tốt (Child A) làm tăng tỷ lệ kiểm soát bệnh, kéo dàithời gian sống thêm

Bevacizumab:là kháng thể đơn dòng hướng đích phân tử, chống lại tính

sinh mạch của u, có thể điều trị đơn độc hoặc kết hợp TACE

1.7 Đánh giá đáp ứng điều trị UTBMTBG

1.7.1 Hình ảnh khối u sau điều trị trên phim chụp CLVT/CHT

Sau điều trị HCC, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như CLVT vàCHT được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi biến chứng và táiphát Phim chụp CLVT có thuốc cản quang và CHT giúp đánh giá vùng hoại

tử không ngấm thuốc và tổ chức ung thư còn sót lại ngấm thuốc Hướng dẫn

cụ thể giữa các lần chụp CLVT/CHT còn chưa thống nhất Thường chụp

CLVT sau đốt u gan 1 tháng để phát hiện mô u còn chưa bị phá hủy, sau đóchụp 3 tháng 1 lần trong vòng 1 năm và sau đó 6 tháng 1 lần [66].

Hình ảnh khối u gan sau ĐSCT:

Trên CLVT: Khối u được đốt tạo thành vùng hoại tử trong nhu mô gan.

Trước tiêm thuốc cản quang vùng hoại tử này giảm tỷ trọng hoặc có thể tỷtrọng hỗn hợp so với nhu mô gan xung quanh [67-68] Ranh giới vùng này vànhu mô gan phải sắc nét Sau tiêm thuốc cản quang khối u là vùng hoại tửhoàn toàn không ngấm thuốc Vùng giảm tỷ trọng của khối u sau đốt sóngtheo thời gian sẽ tăng sinh xơ và trở nên đồng tỷ trọng hoặc tăng tỷ trọng Tuynhiên quá trình thu nhỏ lại của vùng hoại tử thường diễn ra rất chậm Nếu có

ổ ngấm thuốc sau tiêm chứng tỏ là phần u còn sót hoặc tái phát

Trong thời gian 1 tháng sau khi ĐSCT có thể thấy hình ảnh ngấm thuốc

ở rìa khối, túi khí Không phải tất cả các vùng ngấm thuốc đều là mô ung thưcòn tồn tại mà có thể là phản ứng xung huyết, shunt động-tĩnh mạch Sự khácnhau cơ bản giữa phản ứng xung huyết và mô ung thư là: vùng ngấm thuốc dophản ứng xung huyết thường dày, ngấm thuốc đồng đều bao bọc quanh khối,còn ngấm thuốc ở thì tĩnh mạch trong khi mô ung thư thường có hình dạngbất kì, ngấm thuốc không đồng đều ở giữa và rìa khối, và ở thì tĩnh mạch môung thư thường thoát thuốc nhanh Vùng ngấm thuốc ở rìa khối u còn có thể

do shunt động-tĩnh mạch Shunt này xuất hiện trên đường đi của kim điện cựcvào khối u khi chụp CLVT, shunt thường hết sau 1-4 tháng Hình ảnh túi khíthường thấy trên chụp CLVT ngay sau đốt, chúng có kích thước nhỏ và ít,thường hết sau 1 tháng Khí xuất hiện có thể là theo đường chọc kim hoặc dohoại tử tổ chức [69-71]

Trên CHT: Vùng sau đốt trên T1 tăng tín hiệu Nếu hoại tử đông, trên T2 là

hình ảnh giảm tín hiệu, nếu hoại tử dịch trên T2 là hình ảnh tăng tín hiệu Đôikhi trên T2 thấy viền tăng tín hiệu mảnh, tương ứng với vùng phù của tổn

thương Nếu tổ chức ung thư còn sót lại, trên T2 cũng là hình ảnh tăng tínhiệu nhưng không đồng nhất ở rìa vùng hoại tử, ngấm thuốc sớm sau tiêmhoặc ngấm thuốc từ từ sau tiêm,tùy từng khối u mà có thể biểu hiện thảithuốcthì tĩnh mạch CHT có độ nhạy cao hơn so với CT trong phát hiện mô u cònsót (residual tumor) [72-73].

Hình ảnh khối u gan sau TACE:

Trên CLVT: Khối u đáp ứng hoàn toàn: toàn bộ khối u lắng đọng hóa

chất nút mạchtăng tỷ trọng trên CLVT trước tiêm, sau tiêm không ngấmthuốc Nếu có 1 phần khối u không lắng đọng hóa chất gợi ý phần u còn sót.Tuy nhiên cũng có thể là phần hoại tử của khối u trước đó, vì vậy phải so sánhvới phim chụp trước nút mạch và nếu phần tổ chức còn ngấm thuốc sau tiêmthì gợi ý khối u còn sót

Cũng có thể gặp các hình ảnh shunt động tĩnh mạch, viền tổn thươngviêm xung quanh khối hay bóng khí sau TACE

Trên CHT: U đáp ứng hoàn toàn có hình ảnh giảm tín hiệu trên T2, tăng

trên T1, không ngấm thuốc sau tiêm

Phần u còn sót biểu hiện tăng tín hiệu trên T2, hạn chế khuếch tán trênDWI và ngấm thuốc sau tiêm Cần lưu ý vùng tổn thương tăng tín hiệu trênT2 có thể là ổ chảy máu hoặc khối u còn sót hoặc tái phát Sau tiêm, nếu ổ tổnthương ngấm thuốc chứng tỏ phần u còn sót hoặc tái phát Đối với đánh giákết quả điều trị bằng TACE, CHT ưu việt hơn CLVT vì tín hiệu của CHTkhông phụ thuộc vào mức độ tồn đọng của Lipiodol trong u [43], [73]

Ngoài ra còn có thể thấy các biến chứng của nút mạch: nhồi máu gan, áp

xe gan, tổn thương túi mật, vỡ khối u, suy gan

1.7.2 Các thang điểm đánh giá đáp ứng điều trị

1.7.2.1 Tiêu chuẩn WHO [6].

Trong những năm cuối 1970 Hiệp hội chống ung thư quốc tế và WHO

đã đưa ra tiêu chuẩn đầu tiên dùng để đánh giá đáp ứng điều trị khối u đặc

dựa trên đánh giá co rút kích thước khối u Tiêu chuẩn này ban đầu đượcthiết kế cho việc đánh giá điều trị ung thư bằng hóa chất gây độc tế bào Việcđánh giá dựa vào đo 2 chiều vuông góc của 2 đường kính lớn nhất của khối

u, tính tổng các kích thước và so sánh trước và sau điều trị, khoảng thời giantối thiểu để đánh giá đáp ứng là sau điều trị 4 tuần Thang điểm WHO khôngquy định số lượng tổn thương được đánh giá Kết quả đáp ứng phân làm 4 độ:đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định và bệnh tiến triển

- Đáp ứng hoàn toàn (CR): biến mất bệnh, xác nhận bởi 2 người đọckhông dưới 4 tuần

- Đáp ứng một phần (PR): giảm > 50% tổn thương, xác nhận bởi 2 ngườiđọc không dưới 4 tuần

- Bệnh tiến triển (PD): tăng > 25% kích thước tổn thương, hoặc xuất hiệntổn thương mới

- Bệnh ổn định (SD): Không có PR hoặc PD

1.7.2.2 Tiêu chuẩn RECIST, EASL và mRECIST [7], [29], [74], [75], [76].

Năm 2000, Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị u đặc (RECIST) đượcHội nghiên cứu gan Châu Âu (EASL) chuẩn hóa Trong thang điểm RECIST

và WHO, khối u đặc được đo vào thời điểm trước và sau khi điều trị để đánhgiá đáp ứng với điều trị, và sự co rút của khối u là tiêu chí để đánh giá hiệuquả điều trị mà không tính đến yếu tố mạch máu và hoại tử u Thay vì đo 2đường kính vuông góc như thang điểm của WHO, thang điểm RECIST chỉ đomột đường kính lớn nhất của khối u RECIST đưa ra các khái niệm kích thướckhối u nhỏ nhất được đánh giá, tổn thương đích, cũng như số lượng khối uđược đánh giá

- Tổn thương được chia làm:

+ các tổn thương đo được: tổn thương đo được chính xác có ít nhất 1kích thước ≥ 1 cm trên CLVT

+ tổn thương không đo được: gồm các tổn thương khác, đường kính

lớn nhất < 1cm

+ tổn thương thực sự không đo được: dịch màng bụng, màng phổi…

- Từ các tổn thương đo được, phân thành 2 nhóm:

+ tổn thương đích:

RECIST (2000) đánh giá tổn thương đích: đo tối đa 10 khối u trong cơthể, tối đa 5 tổn thương ở mỗi tạng, sau đó tính tổng các đường kính lớn nhất(sum LD)

RECIST 1.1 (2008): giảm số lượng tổn thương đích đánh giá bằng lấytổng kích thước lớn nhất của nhiều nhất 5 tổn thương đo được, tối đa 2 tổnthương ở mỗi tạng

+ tổn thương không đích: là các tổn thương đo được còn lại

- Cộng các kích thước của tổn thương đích sau điều trị, sau đó so sánhvới trước điều trị (baseline) và tính tỷ lệ phần trăm thay đổi

- Thời gian chụp:

+ Đánh giá trước điều trị: không quá 4 tuần trước đợt điều trị

+ Sau điều trị: thường sau thời điểm đánh giá trước điều trị 6-8 tuần.Chỉ lượng giá kết quả điều trị dựa trên theo dõi thay đổi kích thước u,

do đó thang điểm WHO, RECIST không thể đánh giá được hiệu quả kháng ucủa các phương pháp điều trị HCC trực tiếp như tiêm cồn qua da, đốt sóngcao tần, nút mạch hóa chất hoặc điều trị đích phân tử do sự co nhỏ lại củavùng hoại tử thường diễn ra rất chậm Vào năm 2000, nhóm các chuyên giaHCC của EASL đã sửa đổi tiêu chuẩn RECIST Theo tiêu chuẩn sửa đổi,phương pháp đánh giá tối ưu đáp ứng điều trị là lượng giá việc giảm vùng usống bằng hình ảnh học có tiêm thuốc tương phản Trong đó định nghĩa u

sống: là vùng ngấm thuốc cản quang trên thì động mạch khi chụp CLVT hoặc MRI Đồng thuận về tiêu chuẩn EASL (2001): 1 Đo u bằng đường kính hai

chiều đơn giản không đủ chính xác vì hoại tử u do điều trị không được tính

đến 2 Hoại tử u lan rộng không song song với giảm đường kính tổn thương.

3 Lượng giá giảm thể tích u sống có thể xem là phương pháp tối ưu để đánhgiá đáp ứng điều trị tại chỗ

Tiêu chuẩn EASL dựa vào mức độ ngấm thuốc của mô u trên phimchụp CT có tiêm thuốc cản quang để xác định mức độ đáp ứng điều trị:

- Đáp ứng hoàn toàn (CR): không còn vùng tổ chức u nào ngấm thuốc,phản ánh tình trạng hoại tử mô hoàn toàn

- Đáp ứng một phần (PR): giảm > 50% vùng u ngấm thuốc, phản ánhtình trạng hoại tử mô u một phần

- Tình trạng bệnh ổn định: giữa PR và PD

- Bệnh tiến triển (PD): Mô u ngấm thuốc tăng 25% về kích thước của 1hoặc nhiều tổn thương đo được trên chụp cắt lớp, hoặc xuất hiện tổnthương mới

Sau đó, khái niệm về u sống (mô u) đã được sự đồng thuận của HộiGan mật Hoa Kỳ (AASLD), để lượng giá kết quả điều trị không chỉ là giảmtoàn bộ kích thước u mà cần phải tính đến vùng hoại tử trong u

Năm 2008, AASLD đã phát triển các hướng dẫn đưa ra sửa đổi chínhthức việc đánh giá đáp ứng điều trị u dựa trên cơ sở tiêu chí RECIST cũ, vớimục đích chuyển đổi sang khái niệm u sống, gọi là thang điểm RECIST sửa

đổi (mRECIST) mRECIST chỉ sử dụng một đường kính lớn nhất mô u (thành

phần bắt thuốc ở thì động mạch)

Tổn thương HCC đích được đánh giá trong mRECIST phải thỏa mãn:

1 Là tổn thương được xếp loại đo được trong tiêu chuẩn RECIST (kích thước

≥ 1cm, đo được chính xác ít nhất 1 chiều); 2 Thích hợp để đo lại; 3 Ngấmthuốc thì động mạch trên CLVT/ CHT

* Với tổn thương đích, mức độ đáp ứng sau điều trị được đánh giá như sau:

CR Khối u đích biến mất Không còn hình ảnh ngấm thuốc thì

động mạch trong bất kì khối u nào

PR Giảm ít nhất 30% tổng kích thước

u đích so với trước điều trị

Giảm ít nhất 30% tổng kích thước tổn thương đích sống

SD Giữa giai đoạn đáp ứng một phần

và giai đoạn tiến triển

Giữa giai đoạn đáp ứng một phần và giai đoạn tiến triển

PD Tăng ít nhất 20% tổng kích thước

tổn thương đích

Tăng ít nhất 20% kích thước tổn thương đích sống

* Với tổn thương không đích, mRECIST chia làm 3 mức độ đáp ứng sauđiều trị:

+ Đáp ứng hoàn toàn: không còn hình ảnh ngấm thuốc thì động mạchtrong bất kì khối u nào

+ Đáp ứng không hoàn toàn hoặc ổn định: vẫn tồn tại ngấm thuốc thìđộng mạch trong 1 hoặc nhiều hơn các tổn thương không phải tổnthương đích

+ Bệnh tiến triển: xuất hiện 1 hoặc nhiều tổn thương mới và/ hoặc cáctổn thương không phải tổn thương đích tiếp tục tiến triển

* Tổn thương mới:

- Nốt với đường kính lớn nhất ≥ 1cm với hình ảnh HCC điển hình trênCLVT/CHT (ngấm thuốc ở thì động mạch, thải thuốc ở thì TMC hay thìmuộn)

- Tổn thương ≥ 1cm không có hình ảnh ngấm thuốc điển hình có tăngkích thước > 1 cm ở những lần chụp sau

- Bệnh tiến triển được xác định từ thời điểm lần chụp đầu tiên phát hiệnthấy tổn thương, nếu ở lần chụp sau tổn thương đó có hình ảnh HCC điển hình

* Đánh giá đáp ứng toàn bộ:

Tổn thương đích Tổn thương Tổn thương mới Đáp ứng toàn bộ

Có /KhôngCó/KhôngCó

CRPRPRSDPDPDPD

CR (complete response): đáp ứng hoàn toàn; PR (Partial response): đápứng một phần; IR (Incomplete response): đáp ứng không hoàn toàn; SD(stable disease): bệnh ổn định; PD (Progressive disease): bệnh tiến triển

Những trường hợp cần làm theo hướng dẫn:

- Khi có dịch màng phổi hoặc màng bụng: cần làm chẩn đoán tế bào học,nếu khẳng định có tế bào ác tính thì đánh giá là bệnh tiến triển

- Hạch ở vùng rốn gan: nếu đường kính nhỏ nhất > 2cm, thì coi là hạch

ác tính

- Huyết khối TMC: được xếp vào nhóm không phải tổn thương đích

- Tổn thương mới: Được định nghĩa khi đường kính lớn nhất > 1 cm và

có tính chất ngấm thuốc điển hình của HCC Tổn thương với tính chấtngấm thuốc không điển hình, nếu có bằng chứng tăng kích thước > 1

cm thì chẩn đoán là HCC

Hình 1.6 Đánh giá đáp ứng khối u theo RECIST và mRECIST [76]

A: Đo đường kính lớn nhất của khối u theo RECIST

B: Đo đường kính lớn nhất của mô u sống theo mRECIST

Hiệp hội Gan mật châu Âu khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn mRECISTtrong đánh giá điều trị UTBMTBG do thích hợp hơn so với tiêu chuẩn cũ, và

có tương quan với mô bệnh học cũng như tiên lượng điều trị [30] Hướng dẫnEASL-EORTC khuyên chụp CT hoặc MRI có tiêm thuốc tương phản 4 tuầnsau điều trị Dùng chẩn đoán hình ảnh (CT/MRI) để phát hiện tái phát và tổnthương mới mỗi 3 tháng (trong năm đầu), và sau đó mỗi 6 tháng, theo dõitrong vòng ít nhất 2 năm Tiếp theo đó, siêu âm mỗi 6 tháng

Sơ đồ 1.2: Minh họa cách đo của 3 thang điểm

RECIST, EASL, mRECIST [77]

Trước điều trị

Sau điều trị