Kể từ nghiên cứu đầu tiên của Thomssen công bố lầnđầu tiên năm 1970 và được phát triển bởi Janssen 1994 trong việc sử dụngnồng độ HBsAg để theo dõi đáp ứng điều trị, hiện nay đã có hơn 1
Trang 1BÙI THỊ TUYẾT TRINH
NGHIÊN CỨU LƯỢNG HBsAg
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÓ VIRUS VIÊM GAN B
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2016
Trang 2BÙI THỊ TUYẾT TRINH
NGHIÊN CỨU LƯỢNG HBsAg
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÓ VIRUS VIÊM GAN B
Chuyên ngành: Nội khoa
Trang 3Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau Đại học, Bộ môn Nội Trường Đạihọc Y Hà Nội
Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai
Các Thầy cô, Bác sỹ, Điều dưỡng khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS Vũ Trường Khanh, người thầy đã giảng dạy, trực tiếp hướng dẫn,giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận văn này.Tôi xin trân trọng cám ơn:
GS.TS Đào Văn Long, PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng và các phó giáo
sư, tiến sỹ trong Hội đồng khoa học bảo vệ đề cương và chấm luận văn đãđóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiệnluận văn tốt nghiệp
Tôi xin trân trọng cám ơn:
Đảng ủy, Ban Giám đốc, khoa Tiêu hóa Bệnh viện Đa khoa Tỉnh TháiBình đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập
Tôi xin chân thành cám ơn những Bệnh nhân đã tin tưởng đội ngũ thầythuốc chúng tôi, là động lực cũng như mục tiêu để tôi phấn đấu học tập, nhờ
có họ tôi đã có những bài học quý giá trong nghề nghiệp
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố, Mẹ, và tất cả người thântrong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên, giúp đỡ tôi tronghọc tập và cuộc sống
Xin trân trọng cám ơn!
Hà Nội Ngày 22 tháng 12 năm 2016
Bùi Thị Tuyết Trinh
Trang 4Tôi là Bùi Thị Tuyết Trinh, học viên cao học khóa 23, trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Vũ Trường Khanh
2 Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nàokhác đã được công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực, khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nghiêncứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội Ngày 22 tháng 12 năm 2016
Người viết cam đoan
Bùi Thị Tuyết Trinh
Trang 5HCC: Hepatocellular carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan )HBV: Hepatitis B virus
HCV: Hepatitis C virus
HIV: Human immunodeficiency virus
UTBMTBG: Ung thư biểu mô tế bào gan
VGVRB: Viêm gan virus B
AASLD: American Association for the Study of Liver DiseasesEASL: Eropean Association for the Study of the Liver
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer
AFP: Alpha 1-Fetoprotein (α1-Fetoprotein)
ALT (GPT): Alanin transaminase (glutamate pyruvate transaminase)HBeAg: Hepatitis B e antigen
HBsAg: Hepatitis B surface antigen
HBV-DNA: Hepatitis B virus DNA
HbsAb: Hepatitis B surface Antibody
Real-time PCR: Real-time Polymerase chain reaction
MRI: Magnetic Resonance Imaging
CLVT: Cắt lớp vi tính
RFA: Radio Frequency Ablation
TACE : Transcatheter Arterial ChemoEmbolizati
NAFLD: Non-alcoholic fatty liver disease
TALTMC: Tăng áp lực tĩnh mạch cửa
K gan: Ung thư gan
APASL: Asian Pacific Association for the Study of the LiverqHBsAg: HBsAg quantification
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1 Viêm gan virus B 3
1.1.1 Mở đầu 3
1.1.2 Dịch tễ học 3
1.1.3 HBV 5
1.1.4 Cách lây nhiễm HBV 8
1.1.5 Bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm HBV 9
1.1.6 Một số thuật ngữ và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn 10
1.2 Ung thư biểu mô tế bào gan 13
1.2.1 Bệnh nguyên và yếu tố nguy cơ 14
1.2.2 Triệu chứng 15
1.2.3 Các hội chứng cận ung thư 17
1.2.4 Tiến triển và biến chứng 17
1.2.5 Chẩn đoán phân biệt 17
1.2.6 Điều trị 18
1.3 Tải lượng HBV DNA và ý nghĩa lâm sàng 19
1.4 Chỉ số qHBsAg, mối liên quan với cccDNA và ý nghĩa lâm sàng 20
1.4.1 Cấu trúc phân tử của cccDNA và sự tổng hợp HBsAg của HBV .21 1.4.2 Chỉ định xét nghiệm HBsAg định lượng 22
1.4.3 Những ứng dụng của định lượng HBsAg trong lâm sàng 23
1.5 Tình hình nghiên cứu HBsAg, HBV DNA trong nước và trên thế giới 26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
2.1 Đối tượng nghiên cứu 29
Trang 72.1.3 Tiêu chuẩn về nghiện rượu 30
2.2 Phương pháp nghiên cứu 30
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30
2.2.2 Thời gian nghiên cứu 30
2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 30
2.2.4 Tiêu chuẩn nghiên cứu 31
2.2.5 Tiêu chí nghiên cứu 31
2.2.6 Phương pháp thu thập thông tin 32
2.2.7 Phương pháp định lượng HBsAg 33
2.2.8 Phương pháp định lượng HBV DNA 36
2.2.9 Quy trình tiến hành nghiên cứu 39
2.3 Xử lí số liệu 39
2.4 Đạo đức nghiên cứu 40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42
3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 42
3.1.1 Tuổi 42
3.1.2 Giới 43
3.2.Lượng HBsAg ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 45
3.3 Các ngưỡng lượng HBsAg ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 48
3.4 Tải lượng HBVDNA ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 49
3.5 So sánh giữa tải lượng HBsAg và HBV DNA 53
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56
4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 56
4.1.1 Đặc điểm chung về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.56 4.1.2 Đặc điểm về cận lâm sàng và lâm sàng 57
Trang 84.4 Mối tương quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA trong chẩn đoán ung thư gan 62
KẾT LUẬN 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 9Bảng 1.1 Mức độ HBsAg và HBV DNA trong quá trình diễn biến tự nhiên
của nhiễm virus viêm gan B 24
Bảng 1.2 Giá trị cắt (cut-off) để phân biệt giữa người mang virus không hoạt động với bệnh HBeAg (-) tính tái hoạt động 25
Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm 43
Bảng 3.2 Phân bố giới và tuổi của bệnh nhân nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh viêm gan B 44
Bảng 3.3 Lượng HBsAg trung bình giữa các nhóm bệnh nhân: 45
Bảng 3.4 Lượng HBsAg trung bình giữa 2 giới 45
Bảng 3.5 Lượng HBsAg trung bìnhgiữa các nhóm tuổi Bệnh nhân 46
Bảng 3.6 Tỉ lệ bệnh nhân phân bố theo lượng HBsAg ở các ngưỡng khác nhau 46
Bảng 3.7 Mối liên quan giữa lượng HBsAg và mức độ tăng ALT 47
Bảng 3.8 Lượng HBsAg và kích thước khối u 48
Bảng 3.9 Phân bố theo tuổi 48
Bảng 3.10 Tải lượng HBV DNA trung bình giữa các nhóm bệnh nhân 49
Bảng 3.11 Tải lượng HBV DNA trung bình giữa 2 giới 50
Bảng 3.12 Tỉ lệ Tải lượng HBV DNA các ngưỡng khác nhau 50
Bảng 3.13 Phân bố theo tuổi 51
Bảng 3.14 Phân bố theo giới 51
Bảng 3.15 Mối liên quan giữa tải lượng HBV DNA và HBsAg 53
Trang 10Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 42
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 43
Biểu đồ 3.3 Biểu hiện triệu chứng ở bệnh nhân ung thư gan 45
Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ lượng HBsAg 46
Biểu đồ 3.5 Mối liên quan lượng HBsAg và mức độ tăng ALT 47
Biểu đồ 3.6 Phân bố nồng độ virus 49
Biểu đồ 3.7 Phân bố tải lượng HBV DNA theo các ngưỡng ALT 52
Biểu đồ 3.8 Mối tương quan giữa lượng HBsAg và HBV DNA 54
Trang 11Hình 1.1 Phân bố nhiễm HBV toàn cầu 3
Hình 1.2 Phân bố kiểu gen của HBV 4
Hình 1.3 Dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh 5
Hình 1.4 Cấu trúc của một virion 6
Hình 1.5 Chu trình nhân đôi của HBV 6
Hình 1.6 Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV 7
Hình 1.7 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn 12
Hình 1.8 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn 13
Trang 12ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những bệnh lý ác tính khá phổbiến trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan đứng hàng thứ 5 trong các loạiung thư và là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây tử vong cho các bệnh nhânung thư Ung thư biểu mô tế bào gan hầu hết đều xuất hiện ở bệnh nhânnhiễm: viêm gan virus (B, C…), xơ gan (nguyên nhân do nghiện rượu)…[1]
Tỷ lệ mắc bệnh là khác nhau giữa các khu vực và có mối liên quan tới tình hìnhnhiễm viêm gan virus mạn tính Trong khi ở các nước Châu Âu, Mỹ hay NhậtBản thường gặp do nguyên nhân viêm gan virus C, ít gặp hơn do virus B thì ởnhững nước có viêm gan virus B lưu hành như Trung Quốc, Hàn Quốc hayViệt Nam thì viêm gan virus B là nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư biểu mô
tế bào gan Tỷ lệ mắc HCC ở nam cao hơn nữ và đa số gặp ở độ tuổi trên 30
từ khi bị nhiễm viêm gan virus cho đến khi phát hiện HCC thời gian có thể lànhiều năm, sau đó hầu hết bệnh nhân đến viện thường ở giai đoạn muộn
Vì vậy việc phát hiện sớm và điều trị cũng như theo dõi quá trình điềutrị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan do viêm gan virus B là vô cùng cầnthiết Việc điều trị tích cực giữ vai trò rất quan trọng nhằm ức chế sự nhânlên của HBV, cải thiện tình trạng viêm tế bào gan Trước đây việc đánh giáhiệu quả điều trị,tiên lượng bệnh chủ yếu căn cứ vào nồng độ HBV - DNA.Theo khuyến cáo của AASLD năm 2007, những người châu Á mang HBV(nam trên 40 tuổi, nữ trên 50 tuổi) có ALT liên tục tăng hoặc tăng từng đợtvà/ hoặc HBV DNA > 2000UI/ml là những đối tượng có nguy cơ cao mắcHCC Tuy nhiên, có rất nhiều bệnh nhân nhiễm HBV vẫn tiến triển thành ungthư gan mặc dù nồng độ HBV - DNA không cao trong máu ngoại vi (<2000UI/ml) Trong nghiên cứu thuần tập REVEAL – HBV, đối tượng nghiêncứu là những bệnh nhân HBsAg (+), có HBV DNA <2000UI/ml, nồng độ ≥
Trang 131000UI/ml là 1 yếu tố nguy cơ độc lập mới gây HCC chứ không phải là HBVDNA [2] Nghiên cứu của Tseng năm 2012 nằm trong nghiên cứu REVEAL –HBV trên 2688 bệnh nhân cho kết quả rằng nguy cơ gây HCC ở những bệnhnhân có nồng độ HBsAg ≥ 1000UI/ml so với HBsAg < 1000UI/ml là 13,7 với
độ tin cậy là 95% [3] Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng nồng độHBsAg huyết thanh phản ánh số lượng chính xác cccDNA trong mô tế bào gan
kể cả trường hợp HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện [4] Mối liên hệ này được
lý giải thông qua con đường tổng hợp HBsAg qua quá trình sao chép cccDNAtrong mô tế bào gan Định lượng HBsAg máu đã được quan tâm nhiều trongcác nghiên cứu gần đây Kể từ nghiên cứu đầu tiên của Thomssen công bố lầnđầu tiên năm 1970 và được phát triển bởi Janssen 1994 trong việc sử dụngnồng độ HBsAg để theo dõi đáp ứng điều trị, hiện nay đã có hơn 100 hội nghịthảo luận về vai trò của HBsAg trong viêm gan B mạn và ung thư gan
Đề tài thực hiện nhằm mục tiêu:
1 Xác định lượng HBsAg ở bệnh nhân Ung thư gan biểu mô tế bào gan có virus viêm gan B.
2 Đánh giá mối liên quan giữa lượng HBsAg và tải lượng HBV- DNA
ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có virus viêm gan B.
Trang 14CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 Viêm gan virus B
1.1.1 Mở đầu
Viêm gan virus B (Hepatitis B Virus = HBV) vẫn còn là một vấn đề sứckhỏe toàn cầu Hiện nay, trên thế giới ước tính có trên 2 tỷ người đã từng hayđang bị nhiễm HBV, khoảng 400 triệu người mang HBV mạn (HBV carier),trong đó 75% là người châu Á [5],[6] Hàng năm, có gần 1 triệu người chết donhững bệnh lý liên quan đến nhiễm HBV như xơ gan, ung thư gan [5]
HBV lây nhiễm gấp 100 lần so với HIV HBV là một yếu tố gây ungthư đứng hàng thứ 2 sau thuốc lá [7], là nguyên nhân gây ra 60-80% trườnghợp ung thư gan nguyên phát và 50% trường hợp xơ gan [1],[7] Vì thế, mặc
dù chương trình chủng ngừa hiệu quả rộng rãi trong thời gian qua đã giảmđáng kể tỷ lệ nhiễm HBV cấp trong nhiều nước, nhưng tỉ lệ nhiễm HBV chođến nay vẫn còn là khá phổ biến ở Việt Nam
Hiện tại chúng ta có nhiều thuốc để điều trị viêm gan virus B (VGVRB)mạn với mục đích ức chế sự nhân lên của virus trong huyết thanh để có thểngăn ngừa tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan (hepatocellular carcinoma
= HCC) và tử vong
1.1.2 Dịch tễ học
Hình 1.1 Phân bố nhiễm HBV toàn cầu.
Trang 15Tỷ lệ lưu hành HBsAg toàn cầu chia làm 3 mức độ theo hình 1 Cao khi
tỷ lệ lớn hơn hay bằng 8%, trung bình khi tỷ lệ từ 2 - 7% và thấp khi tỷ lệ
< 2% [5]
Tại vùng Châu Á Thái Bình Dương, tỷ lệ lưu hành cao gồm Việt Nam
và các nước vùng Tây Thái Bình Dương Theo Tổ chức y tế thế giới (WorldHealth Organization = WHO) Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệnhiễm HBV cao nhất thế giới 15 - 20%, tức khoảng 10 - 14 triệu người
Hình 1.2: Phân bố kiểu gen của HBV
Hiện tại HBV có 8 kiểu gen (genotype) là A, B, C, D ,E , F, G, H phân
bố trên thế giới theo hình 2 Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C
Xác định kiểu gen ngày càng được quan tâm vì một số nghiên cứu chothấy kiểu gen HBV có liên quan đến các vấn đề sau [13]:
- Tỷ lệ chuyển huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổihuyết thanh HBeAg cao hơn kiểu gen C
- Bệnh cảnh lâm sàng: suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminanthepatitis) thường kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác
- Diễn tiến của bệnh: kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gannhất và là yếu tố nguy cơ độc lập của ung thư tế bào gan
Trang 16- Đáp ứng với điều trị của VGVRB mạn: kiểu gen A và B đáp ứng tốtvới Interferon và Peginterferon hơn C và D.
Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trước điều trị trong thựchành lâm sàng chưa được khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa
1.1.3 HBV: cấu trúc, chu trình sống và đáp ứng miễn dịch của cơ thể
Cấu trúc hình cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBVđược tạo ra dư thừa trong bào tương của tế bào gan
Hạt tử virus hay virion bao gồm lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa
3 dạng kháng nguyên bề mặt (HBsAg) là pre-S1, Pre-S2, S và phần lõi bêntrong là casid bao gồm protein lõi (core protein) bao bọc DNA và DNApolymerase (hình 1.4)
Hình 1.3 Dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh
Trang 17Hình 1.4 Cấu trúc của một virion
Chu trình sống của HBV
Hình 1
Hình 1.5 Chu trình nhân đôi của HBV
(1) Phần vỏ của HBV bám vào màng tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ
thể trên màng tế bào gan, sau đó siêu vi hòa nhập với protein màng của
tế bào gan và xâm nhập vào tế bào gan
(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa DNA và men DNA
polymerase đi vào nhân tế bào gan
Trang 18(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép
kín (covalently-close circular DNA = cccDNA)
(4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của siêu vi
(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của siêu vi (protein lõi,
polymerase, protein X, protein bề mặt siêu vi) trong tế bào chất
(6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome (RNA pregenome)
và men polymerase tạo thành capsid (7)
(8, 9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA
(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp này có thể phóng thích DNA
vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay (11) sẽ được ghép thêmphần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER)
và thể Golgi sau đó phóng thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng virionhoàn chỉnh
1.1.3.2 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV
Hình 1.6 Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV
Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch của ký chủ như hiện tượng chết tế bàotheo chương trình (Apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch,đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Viêm gan virus là hậu quả chủ yếucủa đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV Đáp ứng miễn
Trang 19dịch giúp cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa HBV tái nhiễm nhưng đồng thời cũnggây tổn thương tế bào gan Nếu đáp ứng miễn dịch này quá mạnh có thể đưađến viêm gan bùng phát gây suy gan và có thể tử vong.
1.1.4 Cách lây nhiễm HBV
Có 2 cách lây nhiễm HBV là: lây nhiễm theo chiều dọc (verticalcontamination) và theo chiều ngang (horizontal contamination)
1.1.4.1 Lây nhiễm theo chiều dọc
Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh haynhững tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai
HBsAg có trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp do đó lây truyền chủ yếu
là do trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy xước
1.1.4.2 Lây nhiễm theo chiều ngang
Có hai kiểu lây nhiễm chính là lây nhiễm qua đường tình dục và lây nhiễmkhi tiếp xúc với máu, các vật phẩm của máu hay dịch tiết của người bị nhiễmHBV HBV không lây truyền qua thức ăn, nước uống và tiếp xúc thông thường
Máu và vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng nhất vì cólượng HBV cao
HBV được tìm thấy trong dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp sovới trong huyết tương hơn 100 lần [26] Các dịch khác như dịch màng bụng,màng phổi, dịch não tủy cũng có chứa HBV
Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưngvới nồng độ rất thấp, vì vậy khả năng lây nhiễm qua các dịch này cũng rất thấp
Lây qua đường tình dục, qua sử dụng chung kim tiêm (chích thuốc,châm cứu, xăm, xỏ lổ trên cơ thể như xỏ lổ tai, lổ mũi ) với người bị nhiễmHBV là kiểu lây theo chiều ngang thường gặp nhất Dùng chung bàn chảiđánh răng và dao cạo râu có dính máu hay dịch của người bị nhiễm cũng cóthể bị lây nhiễm HBV
Trang 201.1.5 Bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm HBV
1.1.5.1 Viêm gan virus B cấp
Trong nhiễm cấp, 70% bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứnghay không vàng da, 30% có vàng da 0.1% - 0.5% bệnh nhân bị viêm gan thểbùng phát (fulminant hepatitis) gây suy gan cấp [31] Bệnh nhân có có thể trảiqua 4 giai đoạn và tự phục hồi hoàn toàn
Giai đoạn ủ bệnh:
- Virus nhân đôi và lan truyền nhưng không có triệu chứng lâm sàng
Giai đoạn tiền vàng da: triệu chứng không đặc hiệu
Giai đọan vàng da: sau 3-7 ngày
- Các triệu chứng toàn thân giảm, bệnh nhân khỏe hơn nhưng mệt, suynhược có thể vẫn còn
Giai đoạn phục hồi: Sau 4-8 tuần từ khi có triệu chứng đầu tiên
Triệu chứng của suy gan cấp:
- Thay đổi tình trạng tâm thần, tri giác
- Phù não
- Rối loạn đông máu (Prothrombin kéo dài)
- Suy đa cơ quan, ARDS, hội chứng gan thận, rối loạn nhịp tim, toanchuyển hóa, nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, tụt huyết áp
- Cổ trướng, phù toàn thân
- 60% tử vong
Xét nghiệm sinh hóa gan mật:
- Men gan: tăng trên10 lần, ALT cao hơn AST
- Bilirubin tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, hay tăng kiểu hỗn hợp
- GGT tăng (5-10 lần ULN)
- ALP tăng không cao thường dưới 2 lần bình thường
- Chức năng gan : Albumin giảm, Prothrobin time kéo dài nếu có suy gan
Trang 211.1.5.2 Viêm gan virus B mạn:
Triệu chứng lâm sàng: có thể gặp:
- Mệt mỏi, chán ăn
- Sao mạch
- Vàng da
- Triệu chứng tăng áp lực TMC: THBH, cổ trướng…
Một số triệu chứng ngoài gan gồm:
- Đau khớp (thường gặp)
- Viêm cầu thận (hiếm)
- Viêm đa nút động mạch (hiếm)
- Viêm mạch máu liên quan nhiễm HBV (hiếm)
- Cryoglubinemia (hiếm)
- Viêm màng ngoài tim (hiếm)
Viêm tụy cấp (hiếm)
- Phosphatase kiềm tăng dưới 2 lần bình thường
- Prothrombin hiếm < 60%, tiến triển sang xơ gan có thể giảm < 50%
1.1.6 Một số thuật ngữ và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
1.1.6.1 Một số thuật ngữ và tiêu chuẩn chẩn đoán (AASLD 2009 )
Viêm gan virus B mạn: bệnh gan hoại tử mạn gây ra bởi nhiễm HBV kéo
dài Viêm gan B mạn được chia làm 2 nhóm là viêm gan B mạn có HBeAg(+) và HBeAg (-)
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 4 tiêu chuẩn
Trang 22- HBsAg > 6 tháng
- HBV DNA >20.000IU/ml (105copies/ml) đối với HBeAg (+), >2.000IU/ml(104copies/ml) đối với HBeAg (-)
- ALT/AST tăng từng đợt hay kéo dài
- Sinh thiết gan cho thấy viêm gan mạn với mức độ hoại tử từ trungbình đến nặng
Tình trạng mang HBsAg không hoạt động (inactive HBsAg carier state):
nhiễm HBV kéo dài nhưng không gây hoại tử gan đáng kể
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 5 tiêu chuẩn
- HBsAg > 6 tháng
- HBeAg (-), Anti HBe (+)
- HBV DNA < 2.000IU/ml (104copies/ml)
- ALT/AST bình thường kéo dài
- Sinh thiết gan không có viêm gan đáng kể: mức độ hoại tử nhẹ haykhông có
Viêm gan virus B đã hồi phục (resolved hepatitis B): Nhiễm HBV trước
kia, hiện tại không bằng chứng về siêu vi, sinh hóa và giải phẫu bệnh chothấy đang nhiễm HBV hay có viêm gan
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 4 tiêu chuẩn
- Có bệnh sử viêm gan B cấp hay mạn hay có anti HBc (+) ± anti HBs
Trang 23Tái kích hoạt viêm gan B (reactive of hepatitis B): xuất hiện viêm ganhoại tử trở lại trên bệnh nhân viêm gan B đã phục hồi hay có tình trạng mangHBsAg không hoạt động.
1.1.6.2 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
Sơ đồ diễn biến tự nhiên của HBV mạn [21]:
Hình 1.7 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
Trang 24Hình 1.8 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn
Theo khuyến cáo của tổ chức AASLD –EASLD của Mỹ các thuốcđược sử dụng gồm:
Peg-Inteferon alfa : Intron A, Pegasys…
1.2 Ung thư biểu mô tế bào gan
Đứng hàng thứ 4 trong các loại ung thư trên thế giới Trung quốc, Đôngnam Á: đứng hàng đầu ở nam giới [33]
Miền Bắc VN: đứng thứ 3 trong các loại ung thư [33], [40]
TP Hồ Chí Minh: đứng thứ 1 ở nam và thứ 5 ở nữ
Đông nam Á: có tần suất cao, liên quan nhiễm virus viêm gan B
Tiên lượng xấu, tỷ lệ sống sót sau 5 năm dưới 3%
Trang 25Các thể tổ chức học thường gặp là:
- Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepato-cellular Carcinoma)
- Ung thư biểu mô đường mật (Cholangio-cellular Carcinoma)
- Các loại khác: Ung thư nguyên bào gan, Angiosarcome
1.2.1 Bệnh nguyên và yếu tố nguy cơ
Virus viêm gan B
Tần suất UTBMTBG ở người HBsAg (+) > 200 lần so với ngườiHBsAg(-) [33]
Tần suất HBsAg ở UTBMTBG > 6-20 lần dân số nói chung (Châu Á: 80%) [42]
60-Protein X trên genome virus B có lẽ có vai trò trong đột biến gây ung thư.Vùng dịch tễ nhiễm virus viêm gan B cao thì cũng có tần suất ung thưgan cao
Gây ung thư biểu mô tế bào gan qua 2 cơ chế: trực tiếp và gián tiếp quatrung gian xơ gan Nguyên nhân là do có liên quan đến sự tăng các phản ứngoxy hoá, các yếu tố viêm, protein G, các enzym gây biến đổi DNA và sự rốiloạn của hệ thống sửa chữa DNA… Cơ chế trực tiếp được biết đến hiện nay là
sự tích hợp của HBV DNA, sự nhân lên của virus và quá trình tích hợp vớiDNA của tế bào gan người có thể gây đột biến 1 đoạn gen nào đó dẫn đến sựxuất hiện của HCC [41]
Virus viêm gan C
Các nghiên cứu về sinh học phân tử, sử dụng RT-PCR, đã cho phépphát hiện ARN của virus C trong 50-70% huyết thanh và trong 55-100% tổchức gan ở những bệnh nhân UTBMTBG và không có HBsAg 90% ung thưgan liên quan với virus C xuất hiện trên một nền gan xơ
Xơ gan: do bất kỳ nguyên nhân nào
Trang 26 Aflatoxin B1: độc tố nấm mốc (Aspergillus), lạc mốc; được chứngminh là chất gây ung thư gan ở chuột, gia cầm.Vai trò sinh ung thư có
lẽ qua trung gian chất chuyển hóa là Epoxide gắn vào các acid nucleic
và thay đổi sự sao mã ADN
Tương tác với protein 53 đột biến
Các yếu tố khác:
+ Rượu: có lẽ thúc đẩy quá trình sinh ung thư
+ Nội tiết tố nam Androgen, thuốc ngừa thai uống
Triệu chứng cơ năng và toàn thân
Đau bụng: thường gặp, cảm giác nặng tức hạ sườn phải, lan sau lưng,hiếm khi đau dữ dội
Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn, đi chảy
Trang 27Chức năng gan: chỉ rối loạn trong ung thư gan trên nền xơ gan hoặc khikhối U chiếm trên 75% thể tích gan.
Enzyme gan: Phosphatase kiềm, gamma GT, 5’ Nucléotidase, Alpha-2Globulin, SGOT thường cao hơn SGPT
Các chất chỉ điểm ung thư
+ Alpha Foeto Protein (AFP)
Là một Glycoprotein do gan phôi sản xuất, giảm 3 tuần sau sinh, nồng
độ ở người trưởng thành khoảng 4-10 ng/ml khi AFP > 400ng/ml: hầu nhưchắc chắn UTBMTBG AFP có ái lực Lectin (AFP - L3) mới được tìm ra, đặchiệu hơn AFP nhưng kỹ thuật xét nghiệm phức tạp
+ DCP (Descarboxy Prothrombin hay PIVKA-II): dương tính ở 70% bệnhnhân UTBMTBG và khoảng 50% ở những bệnh nhân UTBMTBG có AFPbình thường
+ Alpha L-Fucosidase: enzyme này tăng cao trong UTBMTBG, với độ đặc hiệu90% và độ nhạy khoảng 75%, cũng tăng trong u gan lành tính
Giải phẫu bệnh :
Trang 28- Sinh thiết: sinh thiết dưới sự hướng dẫn của siêu âm, CT scan.
- Chọc hút kim nhỏ: ít biến chứng, nhưng độ chính xác và độ nhạythấp hơn sinh thiết
1.2.3 Các hội chứng cận ung thư
Hạ đường máu: do tế bào u tiết yếu tố có hoạt tính tương tự Insulin.Tăng Calci máu: do u tiết yếu tố giống hormon cận giáp
Đa hồng cầu: do u tiết yếu tố tương tự Erythropoietine
Yếu tố V bình thường nghịch lý
1.2.4 Tiến triển và biến chứng
Tiến triển: thường là nặng, tiên lượng xấu, tử vong 6-12 tháng
Các biến chứng:
Cổ trướng ung thư
Vàng da: chèn ép đường mật trong gan
Xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ TMTQ, phình vị
Vỡ nhân ung thư
Di căn: trong gan, phổi, màng phổi, xương, hạch, não
1.2.5 Chẩn đoán phân biệt
Áp xe gan do sán lá gan lớn: thường gan to và đau, có hội chứng nhiễmtrùng Chọc hút ổ giảm âm có mủ,xét nghiệm ELSA tìm sán lá gan (+)
Ung thư gan thứ phát: thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hoá, ungthư phế quản và ung thư vú, …
- Tìm vị trí ung thư nguyên phát, AFP bình thường, xét nghiệm tổ chức học tế bào ung thư
- Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn
- Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối tronggan có hình ảnh “mắt trâu” trung tâm tăng âm xung quanh có viềngiảm âm, AFP không tăng, tăng các marker về khối u cơ quan đích
Trang 29 U gan lành tính như các tăng sản nốt vùng (focal nodular hyperplasia),adenom, u máu trong gan: thường trên nền gan bình thường Không cócác triệu chứng cơ năng và thực thể Chụp CLVT và MRI không có đặcđiểm của HCC.
Trong trường hợp nghi ngờ u máu trong gan, chụp SPECT ganvới 99mTc gắn hồng cầu tự thân có giá trị chẩn đoán xác định u mạch máu gan
có kích thước > 1,5cm
Các u gan không phải biểu mô tế bào gan: ung thư biểu mô tế bàođường mật, u tế bào Kuffer, sarcom tế bào Kuffer, sarcom xơ sợi,sarcom mỡ, osarcom cơ trơn,…
Để phân biệt cần định lượng AFP và sinh thiết gan hoặc tế bào họcgiúp chẩn đoán xác định
1.2.6 Điều trị
Tùy theo giai đoạn khối u mà chia ra 3 nhóm chính:
Điều trị triệt căn (phẫu thuật hoặc điều trị hủy u tại chỗ) dành cho khối
u giai đoạn sớm: gồm phẫu thuật cắt gan, phẫu thuật ghép gan, RFA,tiêm cồn qua da
Điều trị tạm thời bằng can thiệp nội mạch dành cho khối u giai đoạnvừa: TACE, chế phẩm ức chế tăng sinh mạch (Sorafenib)
Điều trị hóa chất và điều trị giảm triệu chứng dành cho khối u gan giaiđoạn cuối và giai đoạn muộn
Ở Việt Nam và nhiều nơi trên thế giới thường sử dụng bảng phân loạiBarcelona để tham khảo và lựa chọn phương pháp điều trị dựa trên 3 tiêu chí :đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh), chức năng gan(Child-Pugh); thể trạng chung PTS (performance status).Theo đó HCC đượcchia thành các giai đoạn: A (sớm), B (trung gian), C (tiến triển), D (kết thúc)
Trang 301.3 Tải lượng HBV DNA và ý nghĩa lâm sàng
Sự hiện diện của HBV DNA trong huyết thanh là một dấu hiệu đáng tincậy cho thấy rằng HBV hoạt động HBV DNA được phát hiện trong vòng 30ngày sau khi nhiễm, thường đạt tới đỉnh cao vào thời điểm viêm cấp, và giảmdần và biến mất vào giai đoạn hồi phục Theo cơ chế gây bệnh đã được đề cập
ở mục ung thư gan thì việc sao chép virus liên tục đã làm gia tăng nguy cơHCC trong nhiều nghiên cứu Cho đến hiện nay, người ta đã khẳng định tảilượng HBV DNA là 1 trong các yếu tố nguy cơ gây HCC và tái phát HCC ởnhững bệnh nhân đã can thiệp Trong 1 nghiên cứu của Chen et al trên 2763bệnh nhân kéo dài trong 11 năm chia theo 3 nhóm: nhóm tải lượng virus dướingưỡng phát hiện (<1.6 x 10 (3) copies/ml); tải lượng virus thấp (<10 (copies/ml); và tải lượng virus cao (> hoặc = 10 (5) copies / mL), thì phát hiện có sựgia tăng đáng kể tình trạng mắc và tử vong sau khi mắc HCC ở nhóm bệnhnhân có tải lượng virus cao [45] Đối với 1 nghiên cứu khác của Yoshida H
và các cộng sự trên 69 bệnh nhân mắc HCC HBsAg (+) đã được can thiệpbằng RFA, cũng cho thấy rằng tải lượng virus cao là 1 yếu tố độc lập gây táiphát HCC ở những bệnh nhân này [47] Vì vậy mục tiêu điều trị ở nhữngbệnh nhân nhiễm HBV có HBeAg dương tính là đạt được ức chế lâu dài sựnhân lên của virus với nồng độ HBV DNA không phát hiện trong huyếtthanh, đảo ngược và mất HBeAg Mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân cóHBeAg âm tính thường là ức chế virus lâu dài Sự xuất hiện của chủng HBVkháng thuốc (để đáp ứng với điều trị bằng nucleostide như lamivudine,adefovir, entecavir, telbivudine), được đặc trưng bởi một trong hai sự tái xuấthiện của HBV DNA trong huyết thanh (sau khi không phát hiện trong máu)hoặc làm tăng nồng độ HBV ADN (sau một sự suy giảm ban đầu) Tóm lại,tải lượng HBV DNA là 1 yếu tố vô cùng quan trọng trong chẩn đoán, điều trị
và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan có viêm gan virus B
Trang 311.4 Chỉ số qHBsAg, mối liên quan với cccDNA và ý nghĩa lâm sàng
HBsAg định lượng (qHBsAg) trong huyết thanh là một dấu ấn sinh học
có giá trị thường được sử dụng cùng với tải lượng HBV DNA để phân loạibệnh nhân trong diễn biến tự nhiên của HBV, để theo dõi hiệu quả điều trị vàđánh giá nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Mức độ HBsAg thể hiệnhoạt động sao chép của cccDNA nhưng không phản ánh số lượng tuyệt đốicủa cccDNA [49] Trong diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn, mức độHBsAg cao nhất ở giai đoạn dung nạp miễn dịch, bắt đầu giảm ở giai đoạnthanh thải miễn dịch, rồi giảm từ từ ở giai đoạn chuyển đổi huyết thanh củaHBeAg Mức độ HBsAg thấp nhất ở những người mang virus ở trạng tháikhông hoạt động nhưng cao hơn ở những người HBeAg âm tính ở trạng tháitái hoạt động Mức độ HBsAg ở bệnh nhân có HBeAg dương tính cao hơn ởbệnh nhân có HBeAg âm tính [52] Trong thực tế lâm sàng, HBsAg địnhlượng huyết thanh cần phải được sử dụng cùng với nhưng không thay thếđược định lượng HBV DNA Những bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg âmtính có mức độ HBsAg <1000 IU/mL và HBV DNA <2000 IU/mL được xácđịnh là những người mang virus không hoạt động Khi điều trị vớipeginterferon, mức độ HBsAg được sử dụng để xác định bệnh nhân sẽ khôngđáp ứng với điều trị ngay từ tuần thứ 12 để có thể chấm dứt điều trị hoặc thayđổi cách điều trị Khi điều trị với các thuốc tương tự nucleostide (NA), sựgiảm nhanh mức độ HBsAg trong thời gian điều trị cho thấy có khả năng đểloại bỏ HBsAg trong tương lai Mức độ HBsAg thấp <100 IU/mL có thể dựđoán nguy cơ tái phát thấp sau điều trị bằng thuốc uống NA Ở bệnh nhânviêm gan B mạn HBeAg âm tính, sự kết hợp của mức độ HBsAg <1000IU/mL và HBV DNA <2000 IU/mL có thể được xem như tiêu chuẩn xác địnhnguy cơ tối thiểu của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) [54]
Trang 32Kể từ khi được phát hiện bởi Blumberg vào năm 1965, kháng nguyên
bề mặt của virus viêm gan B HBsAg (Hepatitis B surface antigen) đã được
sử dụng như một dấu ấn của sự nhiễm virus viêm gan B (HBV) [56] Gầnđây, xét nghiệm định lượng HBsAg trong huyết thanh (quantitative HBsAg:qHBsAg) không chỉ cho thấy rõ rệt hơn về diễn biến tự nhiên của nhiễmvirus viêm gan B mà còn giúp dự đoán đáp ứng điều trị và tiên lượng củabệnh viêm gan B mạn
1.4.1 Cấu trúc phân tử của cccDNA và sự tổng hợp HBsAg của HBV
Với bộ gen chỉ gồm 3200 cặp base, HBV là virus loại DNA nhỏ nhấtđược biết đến cho đến nay Khi xâm nhập vào cơ thể qua đường máu, HBVtrú bỏ lớp vỏ protein, HBV DNA đi vào nhân tế bào gan người, tạo nên cácDNA vòng gắn chặt đồng hóa trị được gọi là cccDNA (covalently closedcircular DNA) Các cccDNA này gồm bốn đoạn khung đọc mở che phủ lẫnnhau ORFs (overlapping open reading frames): gen S mã hóa cho các protein
bề mặt (surface), gen C mã hóa cho protein lõi (core), gen P mã hóa choenzyme polymerase và gen X mã hóa cho protein X
Cấu trúc phân tử của HBsAg gồm 3 loại protein là protein nhỏ (S),trung bình (M) và lớn (L), các protein này được sinh tổng hợp (dịch mã) từcác mRNA pre-S1 và mRNA S2/S sao chép từ gen S của cccDNA, theo 3 conđường: (1) Con đường HBsAg (HBsAg pathway): cccDNA sao chép ra cácmRNA pre-S1 và S2/S, từ đó tổng hợp ra các HBsAg, các HBsAg được bàitiết từ tế bào gan vào máu dưới các dạng hình cầu (spheres) hoặc hình sợimỏng (filaments), không có khả năng lây nhiễm vì không có thành phần DNAcủa virus
(2) Con đường sao chép ngoài nhiễm sắc thể (extra chromosomalpathway): mRNA được sao chép ngược lại thành HBV DNA nhờ emzymesao chép ngược reverse transcriptase, HBsAg được sản xuất theo con đường
Trang 33(1) đến gắn vào và tạo thành các virion hoàn chỉnh, có khả năng lây nhiễm, rakhỏi tế bào gan, vào máu
(3) Con đường tích hợp (integration pathway): cccDNA cũng có khảnăng tích hợp vào bộ gen của người, từ đó gen S sao chép ra các mRNAtương ứng và tổng hợp ra HBsAg để được bài tiết vào máu Các hạt dướivirus (subviral) chứa các HBsAg nhưng không chứa DNA của HBV nênkhông có khả năng lây nhiễm nhưng được tạo thành ở mức độ cao gấp 100-100.000 lần so với mức độ tạo ra các virion hoàn chỉnh (Tseng TC và Kao JH2013) [76]
Về mặt virus học, HBV DNA định lượng trong huyết thanh chỉ phảnánh hoạt động nhân lên của virus theo con đường sao chép ngược, cònHBsAg định lượng trong huyết thanh không chỉ được sản xuất do sự phiêndịch từ các mRNA của cccDNA hoạt động mà còn được sản xuất từ các đoạnHBV DNA đã được tích hợp vào bộ gen của người Vì vậy, so với mức độHBV DNA, mức độ HBsAg có thể cung cấp nhiều thông tin toàn diện hơnhơn về tình trạng nhiễm HBV của bệnh nhân (Tseng TC và Kao JH 2013)[49,60] Cũng chính vì vậy, HBsAg định lượng trong huyết thanh là một dấu
ấn sinh học có giá trị giúp theo dõi diễn biến, đáp ứng điều trị và tiên lượngviêm gan virus B mạn
1.4.2 Chỉ định xét nghiệm HBsAg định lượng (qHBsAg)
Xét nghiệm qHBsAg (trong sự kết hợp với tải lượng HBV DNA) đượcchỉ định trong các trường hợp sau:
- Theo dõi quá trình diễn biến tự nhiên của nhiễm virus viêm gan B,đặc biệt là để chẩn đoán phân biệt giữa người mang virus không hoạt động(inactive cariers) với người viêm gan mạn có HBeAg âm tính
- Theo dõi hiệu quả điều trị HBV bằng inteferon (IFN), peg-inteferon(PEG-IFN) hoặc bằng các thuốc uống tương tự nucleos(t)ide (NAs)
Trang 34- Đánh giá nguy cơ xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).
1.4.3 Những ứng dụng của định lượng HBsAg trong lâm sàng
Sự chuyển đổi huyết thanh (mất HBsAg và tạo nên HBsAb) hiếm khiđược thấy trong tiến trình tự nhiên của sự nhiễm HBV mạn, thường chỉ chiếmkhoảng 1-2% và đây cũng là cái đích tối ưu của điều trị qHBsAg là một dấu
ấn quan trọng để theo dõi diễn biến tự nhiên và dự đoán hiệu quả điều trịviêm gan B mạn
1.4.3.1 Theo dõi diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV
Trong quá trình diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV, qHBsAg có thểđược áp dụng một cách hiệu quả để phát hiện những người mang virus khônghoạt động và để phát hiện những bệnh nhân cần điều trị ngay hoặc nhữngbệnh nhân sẽ tái hoạt động trong tương lai gần qHBsAg cũng có thể được ápdụng một cách phù hợp để phát hiện bệnh nhân chưa cần phải điều trị, bệnhnhân cần theo dõi chặt chẽ hơn và bệnh nhân cần phải điều trị (Bảng 1.1)
Trang 35Bảng 1.1 Mức độ HBsAg và HBV DNA trong quá trình diễn biến tự nhiên của
nhiễm virus viêm gan B.
Các giai đoạn Dung nạp
miễn dịch
Thanh thải miễn
dịch
Mang virus không hoạt động
HBeAg (-) tái hoạt động
Trang 36Bảng 1.2 Giá trị cắt (cut-off) để phân biệt giữa người mang virus
không hoạt động với bệnh HBeAg (-) tính tái hoạt động.
Các giá trị ngưỡng Cách biện luận kết quả
HBsAg < 1000 IU/mL Giá trị chẩn đoán người mang virus không hoạt động
với độ nhạy = 74,3%, độ đặc hiệu = 87,5%, giá trịchẩn đoán (+) tính = 89,7%
Theo Chan HL và cộng sự 2011 [65], qHBsAg là một dấu ấn sinh học
để dự đoán và theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan virus B mạn Mức độHBsAg huyết thanh ở bệnh nhân có HBeAg (+) tính có khuynh hướng caohơn ở bệnh nhân có HBeAg (-) tính Các bệnh nhân viêm gan virus B mạn vớigenotype D ở trạng thái HBeAg (-) tính có số lượng HBV DNA thấp (<2000IU/mL),HBsAg < 1000 IU/mL và ỏ bệnh nhân nhiêm HBV genotype B hoặc
C có HBsAg < 100 IU/mL được xác định là những người mang virus khônghoạt động (inactive carriers) Theo Tseng TC và Kao JH 2013 [49], ở vùngChâu Á-Thái Bình dương, nơi các genotype B và C chiếm thế, các mức độHBsAg ≤ 10-100 IU/mL dự đoán sự mất HBsAg theo thời gian
1.4.3.2 Theo dõi hiệu quả điều trị
Trong quá trình điều trị, qHBsAg được sử dụng một cách hiệu quả đểđánh giá đáp ứng điều trị HBV của các thuốc tiêm như Inteferon (IFN), peg-inteferon (PEG-IFN) hoặc của các thuốc uống tương tự nucleos(t)ide (NA)
Trang 37qHBsAg cũng có thể được áp dụng để phát hiện các bệnh nhân cần tiếp tụcđiều trị, các bệnh nhân có triển vọng thải sạch HBsAg và các bệnh nhân ít cókhả năng tái phát để dừng hoặc thay thế phác đồ điều trị.
1.5 Tình hình nghiên cứu HBsAg, HBV DNA trong nước và trên thế giới
Ung thư biểu mô tế bào gan khá phổ biến ở nước ta, triệu chứng đadạng và thường khởi phát âm thầm, chẩn đoán phần lớn ở giai đoạn muộn nênđiều trị khó khăn, tiên lượng thường rất xấu
Hiện nay có nhiều nghiên cứu về các marker huyết thanh của viêm ganvirus B dự đoán gây HCC
Theo YuriChurin, MartinRoderfeld, và Elke Roeb trong một nghiêncứu vào tháng 2/2015 đã xác định có sự liên quan về lâm sàng của nồng độHBsAg được suy ra từ các mối quan hệ của marker này với nồng độ trong gancủa cccDNA [69] Có một mối tương quan giữa lượng HBsAg trong huyếtthanh và nồng độ trong gan của cccDNA, với mức cao nhất xảy ra ở bệnhnhân HBeAg dương tính và thấp nhất ở những bệnh nhân bị viêm gan đãđược điều trị xét nghiệm HBeAg âm tính Thông qua sự kết hợp này, số lượngHBsAg lưu hành được cho là gián tiếp đo lường sự kiểm soát lây nhiễm bởicác phản ứng miễn dịch độc lập từ các phản ứng kháng virus, có thể đượcđánh giá bằng cách đo tải lượng HBV DNA trong huyết thanh Định lượngHBsAg cho phép theo dõi quá trình nhiễm HBV và dự đoán kết quả điềutrị HBsAg định lượng có thể được sử dụng để phân biệt giữa người nhiễmvirus không hoạt động và các bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âmtính, người có khả năng tái phát lại HBV và những người có thể được điều trịthành công Theo dõi HBsAg sớm có thể cũng được sử dụng trong quá trìnhđiều trị PEG-IFN để đánh giá có đáp ứng được quá trình ngăn chặn virus hoặc
có thể chuyển đổi điều trị tại tuần thứ 12 nếu đáp ứng điều trị kém, tiếp tụcquy trình điều trị ở tuần 48 với hầu hết các bệnh nhân có phản ứng thuận lợi,
Trang 38và để mở rộng cho phản ứng trung gian trong điều trị để cải thiện cơ hội đápứng Sự bổ sung của entecavir (ETV) hoặc tenofovir disoproxil fumarate(TDF) để điều trị PEG-IFN đã được xác định làm tăng điều trị suy giảmHBsAg, HBeAg seroconvertion và tỷ lệ đáp ứng virus bền vững Một sốnghiên cứu cho rằng nồng độ HBsAg điều trị cơ bản và trong điều trị có thểgiúp xác định bệnh nhân, những người có thể ngừng điều trị với giảm nguy cơtái hoạt động [49].Tóm lại, phân tích mức độ HBsAg trong huyết thanh làmột tham số chẩn đoán không xâm lấn để cải thiện cơ hội điều trị HBV.
Những nghiên cứu gần đây cho thấy sự kết hợp giữa HBV DNA vàHBsAg giúp sàng lọc tốt hơn những trường hợp bệnh nhân thực sự mang viruskhông hoạt động Nghiên cứu Brunetto và cộng sự cho thấy sự kêt hợp giữanồng độ HBV DNA < 2000UI và HBsAg < 1000UI/ml tại một thời điểm xácđịnh chính xác bệnh nhân mang virus viêm gan B không hoạt động với giá trị
dự đoán dương tính 88% và giá tri dự đoán âm tính 97% Những bệnh nhânHBeAg âm tính có HBV DNA< 2000 UI/ml nhưng HBsAg > 1000UI/ml cónguy cơ tiến triển xơ gan, ung thư gan cần theo dõi sát và xem xét chỉ định điềutrị Sự kết hợp này còn tiên đoán khả năng mất HBsAg [77] Theo nghiên cứucủa Chan và cộng sự tại Trung Quốc, hàm lượng HBsAg <1000UI/ml và HBVDNA < 2000UI/ml cho thấy khả năng dự đoán mất HBsAg với tỷ lệ cộng đồngtrong 5 năm là 10%, tăng đến 23% sau 8 năm [78]
Trong 1 nghiên cứu của Hua-Bang Zhou năm 2015 về mối liên quangiữa HBsAg và nguy cơ tái phát HCC ở 826 bệnh nhân HCC có HBV tạiThượng Hải, Trung Quốc đã chỉ ra rằng: trong trường hợp HBV DNA <2000UI/ml thì lượng HBsAg cao làm tăng nguy cơ tái phát HCC ở nhữngbệnh nhân đã phẫu thuật u gan [79] Nghiên cứu khác của Wang Q năm 2015trên 89 bệnh nhân HCC HBV, lượng HBsAg là 1 xét nghiệm không tốn kémnhưng lại có giá trị trong quá trình theo dõi bệnh nhân VGVRB và những
Trang 39người có nguy cơ phát triển thành HCC [80] Một nghiên cứu khác của Tai–Chung Tseng et al đăng trên GASTROENTEROLOGY năm 2012 cho thấyvới mức HBV DNA < 2000 UI/ml, yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tếbào gan bao gồm giới tính, tuổi tác, nồng độ ALT và cả nồng độ HBsAg.Phân tích đa biến ở nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ số nguy cơ điều chỉnh chonhững bệnh nhân HCC có hàm lượng HBsAg ≥1000 UI/ml so với hàm lượngHBsAg < 1000 UI/ml là 13,7 với độ tin cậy là 95% [3].
Trang 40CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Trong khoảng thời gian từ tháng 10/2015 đến tháng 7/2016 chúng tôi
đã nghiên cứu 51 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô tếbào gan có virus viêm gan B đến khám và điều trị tại khoa tiêu hóa Bệnhviện Bạch Mai
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân trên 18 tuổi
Các bệnh nhân được chẩn đoán UTBMTBG theo hướng dẫn của bộ Y
Bệnh nhân có xét nghiệm HBsAg dương tính
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đã điều trị bằng thuốc khángvirus trước đó
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan do nghiện rượu
- Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan virus : Anti HCV (+), anti HIV (+)
- Phụ nữ có thai, đang cho con bú
- Bệnh nhân có bệnh nặng khác đe dọa đến tính mạng