Luận án nghiên cứu đa hình gen TNF-α-308 và TGF-β1-509 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính trên 102 bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+), đã được chẩn đoán xác định tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai từ 10/2016 – 10/2017.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma HCC, UTBMTBG) là một trong những bệnh lý ác tính hay gặp hàng đầu thế giới. Bệnh đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư hay gặp, là ngun nhân thứ ba gây tử vong do ung thư. Theo GLOBOCAN ước tính riêng năm 2018 đã có 841.00 trường hợp mắc mới và 782.000 bệnh nhân tử vong do UTBMTBG [1]. Các nghiên cứu đã ghi nhận nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn là ngun nhân chính gây UTBMTBG. Việt Nam có tỷ lệ nhiễm HBV cao tương ứng có số người mắc UTBMTBG tương đối lớn. Đây là loại ung thư có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm ngắn, liên quan đến khả năng chẩn đốn sớm cịn nhiều hạn chế. Do vậy, hiện nay trên thế giới những nghiên cứu về sinh bệnh học của UTBMTBG nhằm mục tiêu nhận diện những dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đốn, điều trị đã được tiến hành rộng rãi. Với sự phát triển mạnh mẽ của sinh học phân tử, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận vai trị kiểu gen, đặc biệt các đa hình gen (SNP: Single nucleotide polymorphism) của vật chủ đóng vai trị quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi nhiễm HBV, ảnh hưởng đến q trình hình thành viêm gan mạn, xơ gan, phát triển UTBMTBG. Như vậy, nghiên cứu đa hình gen giúp phân tầng đối tượng nguy cơ, cải thiện phát hiện sớm và kết quả điều trị bệnh [2], [3]. Gen TNF α nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 (NST 6p21). Đây là một gen có nhiều điểm đa hình đơn, điểm đa hình tại vị trí 308 được đánh giá có liên quan đến nguy cơ UTBMTBG. Các nghiên cứu cho thấy alen A của điểm đa hình trên liên quan đến tăng cường sản xuất TNF – α trên cả in vitro và in vivo. Ngồi ra, người mang alen A có tăng nguy cơ UTBMTBG cao hơn khi so sánh với người mang alen G [4], [5]. Gen TGF – β1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 19 (19q13.113.3), có nhiều điểm đa hình, trong đó điểm đa hình tại vị trí 509 C>T đã được đánh giá có liên quan đến nồng độ TGFβ huyết tương. Hơn nữa, phân tích điểm đa hình TGF – β1509 C>T thấy những cá thể có alen T tăng nguy cơ UTBMTBG so với những cá thể mang alen C [6] Nhiều nghiên cứu cho thấy các điểm đa hình TNF α 308 và TGF β1509 ảnh hưởng đến tiến triển của viêm gan mạn, xơ gan, hình thành, phát triển và di căn của UTBMTBG thơng qua việc kiểm sốt nồng độ các cytokine tương ứng [3], [7], [8]. TNFα và TGFβ là những cytokine đa chức năng, đóng vai trị kiểm sốt nhiều q trình của tế bào như tăng trưởng, biệt hóa, hình thành mạng lưới gian bào, đáp ứng miễn dịch, sinh mạch máu, chết theo chương trình. Bên cạnh đó, trong vi mơi trường sinh u các cytokine này tương tác, hỗ trợ lẫn nhau làm tăng cường q trình hình thành và tiến triển UTBMTBG [5],[3],[9]. Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV và mắc UTBMTBG cao với những hậu quả vơ cùng nặng nề. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có một nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của đa hình hai gen trên với nguy cơ bị UTBMTBG. Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đa hình gen TNFα 308 và TGFβ 1509 ở bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan có HBsAg dương tính” với 2 mục tiêu: Xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2 điểm đa hình gen TNF α 308, TGF β1 509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+) Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNF α 308, TGF β1 509 với nguy cơ UTBMTBG và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+) CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN Ung thư biểu mơ tế bào gan (UTBMTBG) là một bệnh ác tính khởi phát từ tế bào gan (HCC: hepatocellular carcinoma), chiếm đa số các bệnh ác tính của gan (> 90%) [10] 1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mơ tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mơ tế bào gan là loại ung thư đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư phổ biến trên tồn cầu (thứ 5 với nam, thứ 9 đối với nữ). Đặc điểm dịch tễ của UTBMTBG khác nhau các vùng trên thế giới, những vùng có tỷ lệ mắc cao bao gồm Sahara châu Phi, Đơng Á, Đơng Nam Á, Trung Quốc, Đài Loan, Hàn Quốc, Nhật Bản, do đây là nơi lưu hành dịch tễ của HBV, loại virus có mối liên quan chặt chẽ với UTBMTBG [11]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính riêng năm 2018 đã có tới 841.000 trường hợp mắc UTBMTBG toàn cầu, chịu trách nhiệm cho 782.000 trường hợp tử vong cùng năm. Số trường hợp tử vong gần bằng số mới mắc, phản ánh UTBMTBG là một bệnh có tiên lượng nặng, thời gian sống thêm ngắn [12] Nam giới có mắc bệnh cao hơn nữ, gấp từ 24 lần. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, cao nhất khoảng 6570 tuổi, trong đó ở những vùng lưu hành dịch tễ HBV, đỉnh mắc bệnh thấp hơn chỉ từ 5560 tuổi [10], [13], [14] Vài thập kỷ gần đây, xu hướng mắc UTBMTBG thay đổi khá nhiều. Trong khi các vùng có tỷ lệ mắc thấp ( Mỹ, trung tâm châu Âu) bệnh có xu hướng gia tăng do liên quan đến béo phì và nhiễm HCV, các vùng trước đây có tỷ lệ mắc cao lại có xu hướng giảm vì áp dụng chương trình tiêm phịng HBV [2] Hình 1.1. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mơ tế bào gan chuẩn theo tuổi và giới trên thế giới * Nguồn: Singal, A.(2020) [15] 1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan Việt Nam Nằm khu vực Đơng Nam Á, điểm nóng giới về UTBMTBG, Việt Nam có tỷ lệ mắc bệnh cao. Tổng kết một số nghiên cứu được tiến hành tại nhiều địa phương trên tồn quốc, ở các thời điểm khác nhau cho thấy UTBMTBG thực sự là một gánh nặng với nền y tế. Báo cáo của Nguyễn Văn Vy và cs về cơng tác phịng chống ung thư kéo dài 10 năm tại Hải Phịng (2003) đã cho thấy UTBMTBG có mức độ phổ biến đứng hàng thứ 3 trong các loại ung thư [16]. Một nghiên cứu được khác tiến hành bởi Nguyễn Đình Tùng (2010) tại Thừa Thiên Huế trong thời gian từ 2001 – 2009 với 7234 trường hợp mắc ung thư mới, cũng ghi nhận trong 10 loại ung thư hay gặp, UTBMTBG đứng hàng đầu nam với ASRI (Age Standardised Incidence Rate – tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi)/ 100.000 người là 34,8 và đứng thứ 4 đối với nữ [17]. Năm 2018, GLOBOCAN đã cơng bố tỷ lệ mắc UTBMTBG chuẩn theo tuổi (ASIR) tính chung cho hai giới tại Việt Nam là 23,2 xếp thứ 4 trên tồn cầu sau Mơng Cổ (93,7), Ai Cập (32,2) và Giambia (23,9) [1]. Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), UTBMTBG là loại ung thư phổ biến nhất, có xu hướng phát triển nhanh là ngun nhân chủ yếu gây tử vong do ung thư cả hai giới tại Việt Nam. Dựa vào số liệu thống kê công bố từ 2010 2018 cho thấy UTBMTBG có tốc độ phát triển nhanh thứ 2 đối với nam và thứ 5 đối với nữ. Tính riêng năm 2018 tại Việt Nam, đã có tới 25.335 trường hợp mắc UTBMTBG mới và có tới 20.710 trường hợp tử vong cùng năm [18]. Tương ứng với tình trạng UTBMTBG có tỷ lệ mắc và tử vong cao, thực trạng nhiễm HBV cũng rất đáng lo ngại, theo Robert G. và cs (2011) tiến hành nghiên cứu tại 12 bệnh viện trên tồn quốc từ 2005 – 2008 cho thấy Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất giới với gần 12% người có HBsAg (+), khoảng 10 triệu người chung sống với HBV mạn. Tình hình nhiễm HBV khác nhau giữa các vùng: như tại thành phố Hồ Chí Minh, Hà Nội khoảng 1014%, Thái Bình, Thanh Hóa chiếm 18,819%. Tỷ lệ nhiễm HBV thậm chí cịn cao hơn những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý gan, ước tính lên tới 31,2 47%. Nhóm nghiên cứu đã tính tốn và đưa ra ước lượng với tình hình nhiễm HBV như trên vào năm 2025, HBV sẽ là ngun nhân gây nên 56.650 bệnh nhân xơ gan, 25.000 người bị UTBMTBG và 40.000 người tử vong [19] Rõ ràng tại Việt Nam, gánh nặng UTBMTBG do nhiễm HBV là rất lớn, do vậy thực sự cần có biện pháp hỗ trợ sàng lọc giúp chẩn đốn, điều trị sớm cho bệnh nhân, nhằm cải thiện tiên lượng bệnh 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mơ tế bào gan Các yếu tố nguy cơ chủ yếu của UTBMTBG bao gồm nhiễm HBV, HCV, bệnh gan do rượu, bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu, xơ gan. Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn như ứ sắt huyết thanh di truyền, thiếu hụt alpha 1 antitrypsin, bệnh gan tự miễn, nhiễm aflatoxin B (AFB1), đái tháo đường typ 2, béo phì Trong các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG, HBV và HCV là ngun nhân hàng đầu chiếm tới 80% các trường hợp, trong đó ngun nhân do HBV chiếm 7580%, HCV chiếm 1020%. Yếu tố nguy cơ chính những vùng có tỷ lệ bị UTBMTBG cao như các quốc gia châu Á, châu Phi là nhiễm HBV và tiếp xúc với aflatoxin, ngược lại các vùng có tỷ lệ bị UTBMTBG thấp gồm Mỹ, châu Âu lại là nhiễm HCV, nghiện rượu, đái tháo đường và béo phì. Nhiễm HBV chiếm khoảng 60% các ngun nhân gây UTBMTBG các nước đang phát triển, trong khi đối với các nước phát triển tỷ lệ này chỉ khoảng 23% [20] 1.1.4. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan Chẩn đốn xác định Trên thế giới các khuyến cáo chẩn đốn UTBMTBG chủ yếu dựa vào kích thước khối u và tính chất ngấm thuốc, thải thuốc của khối u trên các phương pháp chẩn đốn hình ảnh [21] Khuyến cáo của AASLD, EASL khối u có kích thước khối u (>1cm), cần tiến hành chụp CT hoặc MRI có tiêm thuốc. Nếu khối có hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc nhanh, hiện rõ thì động mạch và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch và thì muộn thì có thể khẳng định chẩn đốn. Sinh thiết chẩn đốn mơ bệnh học được đặt ra nếu phương pháp chẩn đốn hình ảnh khơng thấy hình ảnh điển hình. Khuyến cáo APASL và JSH khối tăng sinh mạch pha động mạch sau đó thải thuốc nhanh pha tĩnh mạch được chẩn đốn UTBMTBG. Những khối tăng sinh mạch ở pha động mạch nhưng khơng có thải thuốc ở pha tĩnh mạch hoặc pha muộn cần đánh giá thêm bằng SPIOMRI hoặc MRI sử dụng chất đặc hiệu với tế bào, hoặc siêu âm sử dụng Levovist hoặc Sonazoid. Trường hợp những tổn thương ít mạch máu trên pha động mạch của CT hoặc MRI, theo APASL cần đánh giá thêm bằng SPIOMRI hoặc siêu âm cản âm như trên để khẳng định chẩn đốn, trong khi JSH cần thêm cả GdEOBDTPAMRI để chẩn đốn xác định, nếu kết quả chỉ có 1 trong 2 phương pháp điển hình cần thêm sinh thiết để chẩn đốn. Tại Việt Nam, năm 2012 Bộ Y tế đã đưa ra hướng dẫn chẩn đốn xác định UTBMTBG khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau: [22] Có bằng chứng giải phẫu bệnh Hình ảnh điển hình trên chụp CT có tiêm thuốc cản quang hoặc MRI có thuốc cản từ + αFP ≥ 400 ng/ml Hình ảnh điển hình trên chụp CT ổ bụng có cản quang hoặc MRI có cản từ + αFP tăng cao hơn bình thường ( 8% như châu Á, Sahara, châu Phi song hành với tỷ lệ mắc UTBMTBG cao [20]. Hơn nữa, khoảng 80% các trường hợp UTBMTBG trên thế giới xẩy ra các nước đang phát triển, nơi có tỉ lệ nhiễm HBV cao nhất [23] Trên thực tế nguy cơ UTBMTBG tăng cả đối với những trường hợp nhiễm HBV không hoạt động Một nghiên cứu 20.000 người mang HBV không hoạt động thấy nguy cơ tương đối bị ung thư tăng với RR 4,6, nguy cơ tử vong liên quan đến bệnh gan tăng với RR là 2,1 [24]. HBV gây UTBMTBG qua cả cơ chế trực tiếp và gián tiếp, trong khi chế gián tiếp gây tổn thương gan kéo dài, tăng tái tạo tế bào gan dẫn đến tích lũy các đột biến, thì hiện tượng HBV có khả năng tích hợp vào bộ gen người, gây giảm hoạt động methyl hóa DNA, kết quả làm mất ổn định về nhiễm sắc thể của vật chủ, từ đó phát triển ung thư là cơ chế chính của con đường trực tiếp [25]. Tổng kết các nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân nhiễm HBV có nguy cơ UTBMTBG cao hơn khi có kèm một hoặc nhiều các yếu tố sau: HBeAg (+) kéo dài, nồng độ HBV DNA tăng cao (≥ 104 copies/ml), HBV genotype C (gấp 23 lần so với genotype B), xu ất hi ện các đột biến của virus viêm gan B như các đột biến tiền nhân, vùng nhân hay mất đoạt pre S [13], [24], [26]. 10 Hình 1.2. Liên quan giữa tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và ung thư biểu mơ tế bào gan * Nguồn: Kew M.C. (2010) [23] Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng khơng phải bệnh nhân nhiễm HBV nào cũng phát triển thành UTBMTBG. Do đó, cả bản thân HBV và cơ thể vật chủ đều có vai trị quan trọng, tương tác với nhau gây nên bệnh cảnh cuối cùng. Tổn thương gan do HBV được cho là thơng qua đáp ứng miễn dịch trung gian chủ yếu do hoạt động đặc hiệu của tế bào lympho T với HBV Khi cơ thể bị nhiễm HBV, vi mơi trường viêm có thể làm tăng tần số đột biến của virus thơng qua tác dụng cảm ứng tế bào Tính nhạy cảm di truyền được quy định bởi các yếu tố viêm, các cytokine và chemokin do các tế bào viêm tiết ra kèm theo đó là sự mất cân bằng giữa các cytokine của Th1 và Th2 góp vai trị quan trọng vào phản ứng viêm, hoại tử, tái tạo tế bào gan và phát triển ung thư. Bên cạnh đó, các con đường gây viêm bao gồm các đường dẫn tín hiệu NFκB, STAT3, Wnt/β catenin và TGFβ1 cũng góp phần vào sự hình thành ung thư. Nghiên cứu những yếu tố trên có ý nghĩa đối với việc giám sát tích cực các đối tượng nhiễm HBV, những người có nhiều khả năng phát triển UTBMTBG, từ đó giúp phân tầng đối 165 KẾT LUẬN Nghiên cứu 102 bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+), 60 bệnh nhân viêm gan B mạn tính và 102 người khỏe mạnh, chúng tơi có kết luận: 1. Tỷ lệ kiểu alen, gen của điểm đa hình TNFα – 308 G>A, TGFβ 1 509 C>T 1.1 Tỷ lệ kiểu gen, alen TNFα – 308 G>A Kiểu gen GG chiếm ưu thế tất cả các nhóm, cao nhất nhóm khỏe mạnh, kiểu gen GA xuất hiện cao nhất nhóm UTBMTBG. Có sự khác biệt khi so sánh tỷ lệ kiểu gen GG và GA giữa nhóm UTBMTBG với nhóm khỏe mạnh, khơng ung thư và VGBM (p T với ung thư biểu mô tế bào gan 2.1. Liên quan TNFα 308 G>A, TGF β 1509 C>T với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 166 Alen A và các kiểu gen chứa alen A của TNF α 308 đều tăng nguy UTBMTBG so với alen G và kiểu gen chứa alen G, khi sử dụng nhóm chứng là người khỏe mạnh, người khơng UTBMTBG và VGBM với: OR= 2,46; 95% CI(1,0385,843); p=0,036 đến OR= 2,83; CI(1,313 – 6,100); p = 0,006 Alen T kiểu gen mang alen T TGFβ1509 tăng nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người khỏe mạnh, với: OR=1,529; 95% CI(1,029 – 2,271); p = 0,035 đến OR = 2,323; CI (1,026 – 5,258); p = 0,041 Hai điểm đa hình gen có tương tác hiệp đồng gây tăng nguy cơ UTBMTBG. Kiểu phối hợp trung bình và xấu tăng nguy cơ UTBMTBG so với kiểu phối hợp tốt khi sử dụng nhóm chứng là người khỏe mạnh và người khơng UTBMTBG, với OR = 2,286; 95%CI (1,031 – 5,070); p = 0,038 đến OR= 4,879; 95%CI(1,688 – 14,098); p = 0,003 2.2. Liên quan giữa TNFα 308 G>A, TGFβ1509 C>T với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mơ tế bào gan Khơng có mối liên quan giữa từng điểm đa hình và phối hợp 2 điểm đa hình gen TNFα308 G>A và TGFβ1509 C>T với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG như: tuổi, đặc điểm u (kích thước, số lượng, độ biệt hóa, hình thái), tiểu cầu, nồng độ αFP, tải lượng HBV DNA, huyết khối tĩnh mạch cửa, hiện tượng di căn và giai đoạn UTBMTBG. 167 KIẾN NGHỊ Tiến hành các nghiên cứu kiểu gen TNFα308 G>A, TGFβ1 509 C>T với nguy c ơ UTBMTBG trong mơ hình tiến cứu Đánh giá ảnh hưở ng của gen TNFα308 G>A, TGFβ1509C>T tươ ng tác với yếu tố nguy c t môi trườ ng thói quen sinh hoạt, bệnh lý phối hợp kèm theo đối với q trình phát sinh, phát triển UTBMTBG DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Phan Thi Hien Luong, Nguyen Ba Vuong, Tran Viet Tu, Luong Thi Lan Anh (2019). The effect of TNFα308 G>A polymorphism alters the risk of hepatocellular carcinoma. Tạp chí Y – Dược học Qn sự, 44(5): 170176 Nguyễn Bá Vượng, Phan Thị Hiền Lương, Trần Việt Tú, Lương Thị Lan Anh (2019). Liên quan điểm đa hình gen TGFβ1509 và nguy cơ ung thư biểu mơ tế bào gan. Tạp chí Y – Dược học Qn sự, 44(5): 51 57 Phan Thị Hiền Lương, Lương Thị Lan Anh, Nguyễn Hải Linh, Hồng Hà (2019). Phát hiện đa hình 308 G/A gen TNFα và 509 C/T gen TGFβ1 bằng kỹ thuật giải trình tự gen bệnh nhân ung thư gan ngun phát. Tạp chí Y học Việt Nam, 483(số chun đề): 131 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 Rawla, P., et al., Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma Contemporary oncology (Poznan, Poland), 2018 22(3): p 141-150 Jemal, A., et al., Global cancer statistics CA Cancer J Clin, 2011 61(2): p 6990 J Ma, et al., TGF- β1 polymorphism 509 C>T is associated with an increased risk for hepatocellular carcinoma in HCV - infected patients Genes and Molecular Research 2015 14(2): p 4461 - 4468 Ali H Hajeer and I.V Hutchinson, Influence of TNFα Gene Polymorphisms on TNFα Production and Disease Human Immunology 2001 62: p 1191 - 1199 Maqsood M.Elahi, et al., Tumor necrosis factor alpha - 308 gene locus promoter polymorphism: An analysis of association with health and disease Biochimica et Biophysica Acta, 2009 1792: p 163-172 Zhanzhan Li, Yanyan Li, and L Chen, Association between transforming growth factor - β1 gene -509C/T polymorphism and susceptibility of IgA nephropathy: a meta - analysis Renal failure, 2014 36(10): p 1473-1480 Mohamed I Radwan, Heba F Pasha, and R.H Mohamed, Influence of transforming growth factor - β1 and tumor necrosis factor - α genes polymorphisms on the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients Cytokine 2012 60: p 271 - 276 Mohy, A and A Fouad, Role of transforming growth factor-β1 in serum and − 509 C>T promoter gene polymorphism in development of liver cirrhosis in Egyptian patients Meta Gene, 2014 2: p 631-637 Liongue, C., et al., Cytokine Networks and Cancer Stem Cells, in Cancer stem Cells: Emerging Concepts and Future Perspectives in Translational Oncology 2015 p 67-87 Liver, E.A.f.t.S.o.t and E.O.f.R.o Cancer, EASL 2013;EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology, 2012 56(4): p 908-943 Ferlay, J., et al., Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer, 2015 136(5): p E35986 Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J Clin, 2018 68(6): p 394-424 Omata, M., et al., Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma Hepatology International, 2010 4(2): p 439-474 Qi Zhang and G Cao, Genotypes, mutations, and viral load of hepatitis B virus and the risk of hepatocellular carcinoma Hepatitis Monthly, 2011 11(2): p 8691 Singal, A.G., P Lampertico, and P Nahon, Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends Journal of Hepatology, 2020 72(2): p 250-261 Nguyễn Văn Vy and N.L Hịa, Cơng tác phòng chống ung thư Hải Phòng mười năm xây dựng phát triển (1993-2003) Y học TP Hồ Chí Minh, 2003 7(phụ số 4): p 21-23 Tùng, N.Đ., Cancer incidence in the population of ThuaThien Hue province, Viet Nam, 2001 - 2009 Journal of Science, Hue University, 2010 61 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Pham, T., et al., Cancers in Vietnam-Burden and Control Efforts: A Narrative Scoping Review Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center, 2019 26(1): p 1073274819863802-1073274819863802 G, G.R., et al., Liver disease in Viet Nam: Screening, surveillance, management and education: A 5-year plan and call to action Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2012 27(2): p 238-247 McGlynn, K.A and W.T London, The Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma, Present and Future Clinics in liver disease, 2011 15(2): p 223-x Subramaniam, S., R.K Kelley, and A.P Venook, A review of hepatocellular carcinoma (HCC) staging systems Chin Clin Oncol, 2013 2(4): p 33 Tế, B.Y., Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát 2012 Kew, M.C., Epidemiology of chronic hepatitis B virus infection, hepatocellular carcinoma, and hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma Pathologie Biologie, 2010 58(4): p 273-277 Dhanasekaran, R., A Limaye, and R Cabrera, Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis, and therapeutics Hepatic Medicine : Evidence and Research, 2012 4: p 19-37 Yongjun Tian and J.-h.J Ou, Genetic and epigenetic alterations in hepatitis B virus - associated hepatocellular carcinoma Virologica Sinica 2015 30(2): p 85-91 Han, Y.-F., et al., Factors predicting occurrence and prognosis of hepatitis-Bvirus-related hepatocellular carcinoma World Journal of Gastroenterology : WJG, 2011 17(38): p 4258-4270 Karki, R., et al., Defining "mutation" and "polymorphism" in the era of personal genomics BMC medical genomics, 2015 8: p 37-37 Deng, N., et al., Single nucleotide polymorphisms and cancer susceptibility Oncotarget, 2017 8(66): p 110635-110649 Adrienne Kitts and S Sherry, The Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) of Nucleotide Sequence Variation in The NCBI Handbook [Internet], McEntyre J and O J, Editors 2011, National Center for Biotechnology Information (US) Ramirez-Bello, J and M Jimenez-Morales, [Functional implications of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in protein-coding and non-coding RNA genes in multifactorial diseases] Gac Med Mex, 2017 153(2): p 238-250 Aguiar-Pulido, V., et al., Machine learning techniques for single nucleotide polymorphism disease classification models in schizophrenia Molecules, 2010 15(7): p 4875-89 Huang, W.-L., et al., Rule-Based Knowledge Acquisition Method for Promoter Prediction in Human and Drosophila Species Vol 2014 2014 327306 Guven-Maiorov, E., et al., Structural Pathways of Cytokines May Illuminate Their Roles in Regulation of Cancer Development and Immunotherapy Cancers, 2014 6(2): p 663-683 Berlingerio, M., et al., Mining Clinical, Immunological, and Genetic Data of Solid Organ Transplantation Vol 224 2009 211-236 Shin, S.P., et al., Association between hepatocellular carcinoma and tumor necrosis factor alpha polymorphisms in South Korea World Journal of Gastroenterology, 2015 21(46): p 13064-13072 Pujhari, S.K., et al., TNF-α promoter polymorphism: a factor contributing to the different immunological and clinical phenotypes in Japanese encephalitis BMC Infectious Diseases, 2012 12(1): p 23 Amina Nadeem, Sadaf Muntaz, and A.K Naveed, Inter - Ethnic Variations in Association of TNF - Alpha G308A Single Nucleotide Polymorphism with Type 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Diabetes Mellitus - A Review Diabetes, Metabolic Disorders & Control 2017 4(2) Science, W.I.o TNF Gene (Protein Coding) 2018 accessed on 18 June 2108]; Available from: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl? gene=TNF&keywords=TNFalpha Sookoian, S.C., C Gonzalez, and C.J Pirola, Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome Obes Res, 2005 13(12): p 2122-31 Steven C Hoffmann, et al., Ethnicity Greatly Influences Cytokine Gene Polymorphism Distribution American Journal of Transplatation 2002 2: p 560567 Alison L Van Dyke, et al., Cytokine SNPs: Comparision of Allele Frequencies by Race & Implication for Future Studies Cytokine, 2009 46(2): p 236-244 G.Kaur, et al., Frequency distribution of cytokine gene polymorphisms in the healthy North Indian population Journal compilation, 2007 69: p 113-120 Alhamad, E.H., et al., Cytokine gene polymorphisms of TNFα, IL-6, IL-10, TGFβ and TFNγ in the Saudi population Bristish Journal of Biomedical Science 2013 70(3): p 104 - 109 Dejan Trajkov, et al., Cytokine Gene Polymorphisms in Population of Ethnic Macedonians Molecular Medicine, 2005 46(4): p 685-692 Ashley Meenagh, et al., Frequency of Cytokine Polymorphisms in Populations From Western Europe, Africa, Asia, the Middle East and South America Human Immunology 2002 63: p 1055-1061 L.S Torres, et al., Frequencies of - 308G/A (TNFA) and - 509C/T (TGFB1) polymorphisms in sickle cell aneamia patients from Brazil Genetics and Molecular Research, 2013 12(4): p 6762-6766 SJ Dunstan, et al., Variation in human genes encoding adhesion and proinflamatory molecules are associated with sevese malaria in the Vietnamese Genes and Immunity, 2012 13: p 503-508 Reference, G.H TGFB1 gene 2017 Access July 24 2018]; Lister Hill National Center for Biomedical Communications:[Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TGFB1 Science, W.I.o TGFB1 Gene (Protein Coding) 2018 accessed on 18 June 2018]; Available from: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl? gene=TGFB1&keywords=TGFB1 Pradeep Kumar, et al., Transforming growth factor - β1 (C509Tt, G800A, and T869C) gene polymorphism and risk of ischemic stroke in North Indian population: A hospital - based case - control study Official Journal of Indian Academy of Neurology, 2017 20(1): p 5-12 Heidari, Z., et al., Association of TGF-β1 −509 C/T, 29 C/T and 788 C/T gene polymorphisms with chronic periodontitis: A case–control study Gene, 2013 518(2): p 330-334 Xun Li, Lin Shen, and H Tan, Polymorphisms and Plasma Level of Transforming Growth Factor - Beta and Risk of Preeclampsia: A Systematic Review PLOS ONE, 2014 9(5): p e97230 Rathod, S.B and A.S Tripathy, TGF-β1 gene − 509C > T promoter polymorphism modulates TGF-β1 levels in hepatitis E patients Meta Gene, 2015 6: p 53-58 Masoud Karimi -Googheri, et al., Important Roles Played by TGF-β in Hepatitis B Infection Journal of Medical Virology, 2014 86: p 102-108 Hans - Theo Schon and R Weiskirchen, Immunomodulatory effects of transforming growth factor - β in the liver Hepatobiliary Surg Nutr, 2014 3(6): p 386-406 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 Oliver J, et al., Polymorphisms in the transforming growth factor - β1 gene (TGF-β1) and the risk of advanced alcoholic liver diesase Liver International 2005 25: p 935-939 Liu, H.-J., et al., TGF-β1-509C/T polymorphism and the risk of ESCC in a Chinese Han population International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2015 8(7): p 11524-11528 Feizollahzadeh, S., et al., Promoter region polymorphisms in the transforming growth factor beta-1 (TGFβ1) gene and serum TGFβ1 concentration in preeclamptic and control Iranian women Journal of Reproductive Immunology, 2012 94(2): p 216-221 F., S., et al., Transforming growth factor‐β1 gene polymorphism modifies the histological and clinical manifestations in Japanese patients with IgA nephropathy Tissue Antigens, 2004 64(1): p 35-42 Heather, J.M and B Chain, The sequence of sequencers: The history of sequencing DNA Genomics, 2016 107(1): p 1-8 Dey, P., Sanger Sequencing and Next-Generation Gene Sequencing: Basic Principles and Applications in Pathology, in Basic and Advanced Laboratory Techniques in Histopathology and Cytology 2018, Springer Singapore: Singapore p 227-231 Slatko, B.E., A.F Gardner, and F.M Ausubel, Overview of Next-Generation Sequencing Technologies Current protocols in molecular biology, 2018 122(1): p e59-e59 Xia Wang and Y Lin, Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? Acta Pharmacol Sin, 2008 29(11): p 1275-1288 J-P Bayley, THM Ottenhoff, and C Verweij, Review: Is there a future for TNF promoter polymorphisms Genes and Immunity 2004 5: p 315-329 Sethi, G., B Sung, and B Aggarwal, TNF: A master switch for inflammation to cancer Vol 13 2008 5094-107 Roderburg, C., J Gautheron, and T Luedde, TNF-dependent signaling pathways in liver cancer: promising targets for therapeutic strategies? Dig Dis, 2012 30(5): p 500-7 Xingrui -Kou, et al., Tumor necrosis factor -α attennuates starvation - induced apoptosis through upregulation of ferritin heavy chain in hepatocellular carcinoma cells BMC Cancer 2013 13(438) Wu, Y and B.P Zhou, TNF-α/NF-κB/Snail pathway in cancer cell migration and invasion British Journal of Cancer, 2010 102(4): p 639-644 Wei Li and Y.-B Jian, Antitumor necrosis factor - α antibodies as a novel therapy for hepatocellular carcinoma Experimental and Therapeutic Medicine, 2018 16: p 529 -536 Wilson, A.G., et al., Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1997 94(7): p 31953199 Roba M Talaat, et al., Tumor necrosis factor - alpha - 308 G/A polymorphism and risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus - infected patients Chinese Journal of Cancer, 2012 31(1) Azar, S.S., et al., Tumor Necrosis Factor Alpha 308 G/A Single Nucleotide Polymorphism and Susceptibility to Hepatocellular Carcinoma Via Hepatitis B Infection Asian Pac J Cancer Prev, 2016 17(7): p 3381-4 Teixeira, A.C., et al., Alleles and genotypes of polymorphisms of IL-18, TNF-α and IFN-γ are associated with a higher risk and severity of hepatocellular carcinoma (HCC) in Brazil Human Immunology, 2013 74(8): p 1024-1029 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 Pierre Nahon and J.Z.- Rossi, Single nucleotide polymorphisms and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis Journal of Hepatology, 2012 57: p 663674 Yang, M.D., et al., Tumor Necrosis Factor-alpha Genotypes Are Associated with Hepatocellular Carcinoma Risk in Taiwanese Males, Smokers and Alcohol Drinkers Anticancer Res, 2015 35(10): p 5417-23 Jung - Fa Tsai, et al., Independent and additive interaction between polymorphisms of tumor necrosis factor α - 308 and lymphotoxin α+252 on risk of hepatocellular carcinoma related to hepatitis B Kaohsiung Journal of Medical Sciences 2017 33: p 453 - 457 Xiao, Q., et al., Three polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma: A meta-analysis Medicine, 2016 95(50): p e5609 Ozaki, I., et al., Regulation of TGF-β1-Induced Pro-Apoptotic Signaling by Growth Factor Receptors and Extracellular Matrix Receptor Integrins in the Liver Frontiers in Physiology, 2011 2: p 78 So Ya Paik, M.D., et al., Expression of Transforming Growth Factor -β1 and Transforming Growth Factor - β Receptor in Hepatocellular Carcinoma and Dysplastic Nodules Modern Pathology, 2003 16(1): p 86-96 Hao Jian, C.D., TGF-β signaling in hepatocellular carcinoma suppression and progression Traditional Medicine Research, 2018 3(1): p 10-21 Zhi - Zhen Dong, et al., Clinical impact of plasma TGF-β1 and circulating TGFβ1 mRNA in diagnosis of hepatocellular carcinoma Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2008 7(3): p 288-295 Mohamed Ahmed Samy Kohla, et al., Association of serum levels of transforming growth factor β1 with disease severity in patients with hepatocellular carcinoma Hepatitis Research, 2017 3: p 294-301 Edmondo Falleti, Carlo Fabris, and Pierluigi Toniutto, TGF-β1 genotypes in cirrhosis: Relationshipp with the occurrence of liver cancer Cytokine, 2008 44: p 256 - 261 Gaia Cantelli, et al., TGFB-induced transcription in cancer Seminars in Cancer Biology 2017 42: p 60-69 Massague, J., TGFβ in Cancer Cell, 2008 134: p 215 - 230 Yun Lu, et al., Expression of transforming growth factors in hepatocellular carcinoma and its relations with clinicopathological parameters and prognosis Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2008 7(2): p 174 -178 Ken Yamazaki, Yohei Masugi, and M Sakamoto, Molecular Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma: Altering Transforming Growth Factor - β Signaling in Hepatocarcinogenesis Dig Dis, 2011 29: p 284-288 Sridurongrit, S., Tumor-suppressive and tumor-promoting role of Tgf-Beta in Hepatocellular Carcinoma Vol 2016 41 Grainger, D.J., et al., Genetic Control of the Circulating Concentration of Transforming Growth Factor Type β1 Human Molecular Genetics, 1999 8(1): p 93-97 Peng Qi, et al., - 509 C>T polymorphism in the TGF - β1 gene promoter, impact on the hepatocellular carcinoma risk in Chinese patients with chronic hepatits B virus infection Cancer Immunol Immunother 2009 58: p 1433 - 1440 Wei - Qun LU, et al., Enhanced circulating transforming growth factor beta is causally asscociated with an increased risk of hepatocellular carcinoma: a mendelian randomization meta - analysis Oncotarget, 2016 7(51): p 8469584704 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 Hosseini Razavi, A., et al., Lack of Association Between Transforming Growth Factor Beta -509C/T and +915G/C Polymorphisms and Chronic Hepatitis B in Iranian Patients Hepatitis Monthly, 2014 14(4): p e13100 Bei, C.-H., et al., Combined Effects of Six Cytokine Gene Polymorphisms and SNP-SNP Interactions on Hepatocellular Carcinoma Risk in Southern Guangxi, China Vol 15 2014 6961-7 Noha G.Bader El Din, Sally Farouk, and R.E.- Shenawy, The Synergictic Effect of TNF α- 308 G/A and TGFβ1 - 509 C/T Polymorhisms on Hepatic Fibrosis Progression in Hepatitis C Virus Genotype Patients Viral Immunology 2017 30(2): p 127-135 Thành, Đ.V., Nghiên cứu đột biến gen PRE-S HBV tính đa hình gen IFNAR1 bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B 2012, Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108: Hà nội Đạt, T.Q., Nghiên cứu kiểu gen TP53 MDM2 ung thư tế bào gan nguyên phát 2017, Trường Đại học Y Hà Nội Hà nội Trí, T.Đ., Nghiên cứu đặc điểm nội soi, mơ bệnh học týp cagA, vacA HELICOBACTER PYLORI tính đa hình IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α bệnh nhân ung thư dày 2017, Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 Tế, B.Y., Siêu âm can thiệp sinh thiết nhu mô gan, tổn thương u gan súng Hướng dẫn quy trình kỹ thuật nội khoa, chuyên ngành tiêu hóa 2016: Nhà xuất Y học 256-266 Tế, B.Y., Quyết định việc hướng đẫn chẩn đoán, điều trị viêm gan vi rút B số 5448/QĐ-BYT, 2014: p 2-3 Hoạt, P.T.L.N., Phương pháp viết đề cương nghiên cứu khoa học Nghiên cứu khoa học Y học Vol 2016: Nhà xuất Y học Qing Hu, et al., The Tumor Necrosis Factor - α - 308 and - 238 Polymorphisms and Risk of Hepatocellular Carcinoma for Asian Populations: A Meta - Analysis Current Therapeutic Research 2014 76: p 70-75 (IARC), T.I.A.f.R.o.C., Pathology and Genetics of Tumors of the Digestive System IARC WHO Classification of Tumours, ed M.D Paul Kleihues and L.H.S M.D 2000, Lyon, France: IARCPress D Goodman, Z., Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases Vol 47 2007 598-607 GS.TS Trịnh Văn Bảo and P.T.T.T.T Hương, Di truyền y học 2011: Nhà xuất giáo dục Việt Nam Ebrahim Eskandari, Malihe Metanat, and Elham Pahlevani, Association between TGFβ1 polymorphisms and chronic hepatitis B infection in an Iranian population Rev Soc Bras Med Trop, 2017 50(3): p 301 - 308 Thắng, V.M., Nghiên cứu hiệu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan phương pháp tắc mạch hóa dầu kết hợp miễn dịch trị liệu TFX 2015, Học viện quân Y Kỳ, T.D., Nghiên cứu kết điều trị ung thư biểu mô tế bào gan kích thước cm phương pháp tác mạch với hạt vi cầu tải hóa chất 2015, Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 Anh, N.T.V., Nghiên cứu gen PRES, gen X virus viêm gan B mô, huyết số dấu ấn huyết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 2009, Trường Đại học Y Hà Nội Hà nội Hùng, T.X., Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mơ tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa, in Viện nghiên cứu khoa học Y dược lâm sàng 108 2018 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 Montella, M., et al., Role of Sex Hormones in the Development and Progression of Hepatitis B Virus-Associated Hepatocellular Carcinoma International Journal of Endocrinology, 2015 2015: p Hằng, Đ.V., Đánh giá kết điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan đốt nhiệt sóng cao tần với loại kim lựa chọn theo kích thước khối u 2016, Đại học Y Hà Nội Hikmet Akkiz, et al., G-308 A TNF-α polypmorphism is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma in the Turkish population: Case control study Cancer Epidemiology 2009 33: p 261-264 Hai - Zhou Shi, Peng Ren, and Q.-J Lu, Association Between EGF, TGF - β and TNF - α Gene Polymorphisms and Hepatocellular Carcinoma Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2012 13: p 6217 - 6220 Zhaoxia Li, et al., The Association between tumor necrosis factor - alpha - 308 G/A polymorphism and hepatocellular carcinoma risk: An updated meta analysis Acta Medica Mediterranea, 2017(33): p 1007-1015 Hua Feng, et al., Tumor necrosis factor - alpha gene - 308G>A polymorphism alters the risk of hepatocellular carcinoma in a Han Chinese population Diagnotic Pathology 2014 9(199) Soheil Tavakolpour and S Sali, Tumor Necrosis Factor - α - 308 G/A Polymorphisms and Risk of Hepatocellular Carcinoma: A Meta - Analysis Hepatitis Monthly, 2016 16(4): p e33537 Qing Sun, et al The association of TNF -308(G/A) gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma risks: a meta - analysis Chinese Journal of Cancer Research 2015 [cited 2015 Jul 07]; Available from: www.thecjcr.og Jeng, J.E., et al., Independent and additive interactive effects among tumor necrosis factor-alpha polymorphisms, substance use habits, and chronic hepatitis B and hepatitis C virus infection on risk for hepatocellular carcinoma Medicine (Baltimore), 2009 88(6): p 349-57 Costa, F.S.d., et al., IL-18, TNF, and IFN-γ alleles and genotypes are associated with susceptibility to chronic hepatitis B infection and severity of liver injury Journal of Medical Virology, 2015 87(10): p 1689-1696 Ruchi Shukla, et al., Proinflammatory cytokine TNF - α increases the stability of hepatitis B virus X protein through NF- κB signaling Carcinogenesis, 2011 32(7): p 978-985 Tarhuni, A., et al., Impact of cytokine gene variants on the prediction and prognosis of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis Journal of Hepatology, 2014 61(2): p 342-350 Jin Ju Kim, M.D., et al., Analysis of the tranforming growth factor β1 gene - 509 C/T polymorphism in patients with advanced - stage endometriosis Fertility and Sterility, 2010 93(7): p 2121 -2124 Roli Saxena, et al., Effect of IL-12 B, IL-12B, TGF - β1, and IL-4 Polymorphism and Expression on Hepatitis B Progression Journal of Interferon & Cytokine Research, 2013: p 1-11 Bataller, R and D.A Brenner, Liver fibrosis The Journal of Clinical Investigation, 2005 115(2): p 209-218 Ying Guo, et al., Association Between TGF - β1 polymorphisms and Hepatocellular Carcinoma Risk: A Meta - Analysis Genetics Testing and Molecular Biomarkers, 2013 17(11): p 814 - 820 MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC ẢNH PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang ... 308? ?và? ?TGFβ 1509? ?ở? ?bệnh? ?nhân? ?ung? ?thư? ?biểu? ?mơ? ?tế? ?bào? ?gan? ?có HBsAg? ?dương? ?tính? ?? với 2 mục tiêu: Xác định tỷ lệ kiểu? ?gen? ?và? ?alen của 2 điểm? ?đa? ?hình? ?gen TNF α 308, TGF β1 509? ?ở? ?bệnh? ?nhân? ?UTBMTBG? ?có? ?HBsAg? ?(+)... 1.1.? ?UNG? ?THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO? ?GAN Ung? ?thư ? ?biểu? ?mơ? ?tế ? ?bào? ?gan? ?(UTBMTBG) là một? ?bệnh? ?ác? ?tính? ?khởi phát từ ? ?tế ? ?bào? ?gan? ?(HCC: hepatocellular carcinoma), chiếm? ?đa? ?số các? ?bệnh? ? ác? ?tính? ?của? ?gan? ?(> 90%) [10]... 13,6 ± 2,4 pg/ml so với 11,45 ± 1,4 pg/ml? ?ở? ?bệnh? ?nhân? ?xơ? ?gan? ?viêm? ?gan? ?C? ?và 16,1 ± 3,1 pg/ml so với 12,6 ± 1,8 pg/ml ở? ?bệnh? ?nhân? ?UTBMTBG viêm? ?gan? ? C, p = 0,01 [7] 1.3.2.? ?Đa? ?hình? ?gen TNFα 308G>A? ?và? ?nguy cơ ? ?ung? ?thư ? ?biểu? ?mơ? ?tế ? ?bào? ?