1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đa hình gen TNF-α–308 và TGF-β1-509 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính

29 26 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 29
Dung lượng 553,89 KB

Nội dung

Luận văn xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2 điểm đa hình gen TNF-α – 308, TGF-β1-509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+). Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNF-α – 308, TGF-β1- 509 với nguy cơ UTBMTBG và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+).

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO                    BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y PHAN THỊ HIỀN LƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH GEN TNF ­ α  – 308 VÀ TGF­ β   ­ 509 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN  CĨ HBsAg DƯƠNG TÍNH Chun ngành: Nội khoa              Mã số: 9 72 01 07 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI ­ 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Bá Vượng PGS.TS. Trần Việt Tú Phản biện 1: PGS. TS Vũ Văn Khiên Phản biện 2: GS. TS Nơng Văn Hải Phản biện 3: PGS. TS Hồng Thanh Tuyền Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường   họp tại Học viện Qn y vào hồi:     giờ      ngày    tháng     năm  Có thể tìm hiểu luận án tại:  Thư viện Quốc Gia Thư viện Học viện Quân Y   ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư  biểu mơ tế  bào gan (UTBMTBG) là bệnh lý ác tính  hay gặp  có ngun nhân chính  do nhiễm  viêm gan virus B (HBV)  mạn. Đây là loại ung thư  có tiên lượng xấu với thời gian sống  thêm ngắn, liên quan đến chẩn đốn sớm cịn nhiều hạn chế.  Đa hình gen (SNP: Single nucleotide polymorphism) của vật   chủ đóng vai trị quan trọng, quyết định đáp ứng miễn dịch của cơ  thể     nhiễm  HBV,   ảnh   hưởng   đến     trình   hình   thành  UTBMTBG   Nghiên  cứu  đa   hình   gen  giúp  phân   tầng  đối   tượng  nguy   cơ,  cải   thiện   phát     sớm,   tăng  quả   điều   trị.  Gần   đây,  nhiều nghiên cứu cho thấy điểm đa hình  TNF­ α  ­ 308 G>A  và  TGF–β1­509   C>T  liên   quan   đến  tăng  nguy     bị   UTBMTBG.  Người mang alen A của TNF­ α – 308 G>A,  alen T của TGF–β1­  509 C>T tăng nguy cơ bị UTBMTBG cao hơn người mang alen  cịn  lại. Các  điểm đa hình  trên  ảnh hưởng đến tiến triển  UTBMTBG  thơng qua việc kiểm sốt nồng độ các cytokine tương ứng  Trong vi  mơi trường sinh u các cytokine này tương tác, hỗ trợ, tăng cường tác  dụng của nhau.  Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV và mắc UTBMTBG  cao với những hậu quả  vơ cùng nặng nề. Tuy nhiên, cho đến nay  chưa có nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của 2 điểm đa hình trên  với nguy cơ UTBMTBG. Vì vậy, đề  tài “Nghiên cứu đa hình gen   TNF­α ­308 G>A và TGF­β 1­509C>T ở bệnh nhân UTBMTBG có   HBsAg dương tính”  được tiến hành với 2 mục tiêu: Xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2 điểm đa hình gen  TNF­ α – 308, TGF­β1­509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+) Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNF­α – 308, TGF­ β1­ 509 với nguy cơ  UTBMTBG và một số  đặc điểm lâm   sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+) * Những đóng góp mới của luận án ­  Là cơng trình đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu về tỷ lệ kiểu   gen, alen của  TNF­α  – 308 G>A, TGF–β1­ 509 C>T   trên  người  khỏe mạnh, viêm gan B mạn và UTBMTBG có HBsAg (+) * TNF­α – 308 G>A + Kiểu gen AA chỉ  xuất hiện  ở nhóm UTBMTBG là 0,98%, tỷ  lệ alen của A TNF­ α – 308 thấp ở người khỏe mạnh chiếm 5,4%,   có sự tương đồng với quần thể người châu Á + Tỷ  lệ alen A  ở nhóm khỏe mạnh, VGBM và UTBMTBG lần   lượt là 5,4%, 5,83% và 13,2%. Có sự  khác biệt về  tỷ  lệ  kiểu gen  GG, GA, kiểu alen giữa các nhóm UTBMTB so với khỏe mạnh,  VGMT * TGF–β1­ 509 C>T  + Tỷ lệ alen T  ở nhóm khỏe mạnh, VGBM và UTBMTBG lần   lượt là 52,9%; 61,67%; 63,24%. Có sự  khác biệt về  tỷ  lệ  alen  ở  nhóm UTBMTBG và khỏe mạnh ­  Đê tai đa chi ra  ̀ ̀ ̃ ̉  alen A, kiểu gen chứa alen A của TNF­ α ­308  tăng nguy cơ bị UTBMTBG so với alen G và kiểu gen chứa alen G   Alen T,  kiểu gen  chứa  alen  T   TGF­β1­509  tăng nguy cơ  bị  UTBMTBG  so với alen C và kiểu gen chứa alen C  Hai điểm đa  hình gen tương tác hiệp đồng gây tăng nguy cơ bị UTBMTBG  * Bố cục của luận án Luận án gồm 113 trang (chưa kể tài liệu tham khảo và phụ lục)   trong  đó:   Đặt   vấn  đề   02  trang;   Chương   1  Tổng  quan  31  trang;   Chương     Đối   tượng     phương   pháp   nghiên   cứu   17   trang;   Chương 3 Kết quả  nghiên cứu 30 trang; Chương 4 Bàn luận 30   trang; Kết luận 02 trang; Kiến nghị 01 trang. Luận án có 46 bảng,   23 hình và 125 tài liệu tham khảo (14 tài liệu tiếng Việt và 111 tài  liệu tiếng Anh) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương ung thư biểu mơ tế bào gan UTBMTBG là loại ung thư đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung   thư phổ biến trên tồn cầu. Nằm trong khu vực Đơng Nam Á, điểm   nóng của thế  giới về  UTBMTBG, Việt Nam có tỷ  lệ  mắc bệnh  cao  Tương  ứng với tỷ  lệ  mắc và tử  vong cao   UTBMTBG,  thực trạng nhiễm HBV cũng rất đáng lo ngại, theo Robert G.G và  cs  (2011) Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ  lệ  nhiễm  HBV cao nhất thế giới với gần 12% người có HBsAg (+), khoảng  10 triệu người chung sống với HBV mạn. Năm 2018, GLOBOCAN    công  bố   tỷ   lệ   mắc  UTBMTBG   chuẩn  theo  tuổi   (ASRI)   tính  chung cho hai giới tại Việt Nam là 23,2 xếp thứ 4 tồn cầu.  UTBMTBG có mối liên quan chặt chẽ  với nhiễm  HBV  Tuy  nhiên, trên thực tế  khơng phải bệnh nhân nhiễm HBV nào cũng  phát triển thành UTBMTBG. Do đó, cả HBV và cơ thể vật chủ đều  có vai trị quan trọng, tương tác với nhau gây nên bệnh cảnh cuối   1.2. Khái niệm đa hình nucleotide đơn (SNP) Bộ gen người, phần lớn được bảo tồn trong q trình tiến hóa,  ít nhất 99,5% số gen giữa hai cá thể bất kỳ sẽ giống hệt nhau, như  vậy sự khác biệt chỉ chiếm 0,1% ­ 0,5%. Đây là điểm mấu chốt tạo  ra mỗi cá thể là duy nhất do có các đặc điểm, tính trạng khác nhau  (hình dạng, bệnh di truyền …). Nhiều yếu tố  trong hệ  gen góp  phần tạo nên khác biệt trên, trong đó SNP đóng vai trị quan trọng.  SNP  được định nghĩa là sự  thay đổi base đơn lẻ  trên một chuỗi   trình tự  DNA, thay đổi này chiếm tỉ  lệ ≥ 1% trong cộng đồng lớn   và được tiếp tục di truyền. SNP có thể nằm  ở các vùng khác nhau  của gen, tại vùng khởi động gen (promoter),   đóng vai trị quan  trọng giúp kiểm sốt sự bắt đầu và mức độ sao chép gen Gen TNF­α – 308 G>A Gen TNF­α (Tumor necrosis factor ­ alpha) nằm  ở locus 21.3  của nhánh ngắn NST 6 (6p21.3), gen TNF­α có nhiều điểm đa hình.  Trong đó, điểm đa hình tại vị trí ­308 tại vùng khởi động có vai trị  quan trọng. SNP này có 2 alen: alen G và alen A, trong đó alen A   chiếm tỷ  lệ  thấp hơn. Tỷ  lệ  kiểu gen và alen của đa hình đơn  TNF­α 308G>A đa dạng ở các quần thể khác nhau Gen TGF­β1­ 509C>T Gen  TGF­β1  (Transforming Growth Factor, Beta 1) nằm trên  nhánh dài của NST số 19 (19q13.1­13.3). Nhiều điểm đa hình đơn  đã được xác định trên gen TGF­β1, trong đó SNP tại vị  trí C­509T  thuộc vùng khởi động của gen là điểm đa hình quan trọng liên quan  đến khả  năng sao chép gen, sản xuất TGF  β  huyết tương. Tỷ  lệ  kiểu alen và gen của  TGFβ1 – 509 C>T  khá đa dạng   các quần  thể khác nhau.   1.3.  TNFα ­308G>A, TGF­β1­509C>T và nguy cơ  ung thư  biểu   mơ tế bào gan Gần đây hàng loạt nghiên cứu trên thế  giới đã tiến hành cho  thấy  ảnh hưởng đa hình gen  TNF­α  ­308 G/A,  TGF­β1­509 C>T   với nguy cơ  viêm gan mạn và UTBMTBG do virus viêm gan, các  tác   giả   cho       đa   hình   gen   ảnh   hưởng   tới   nguy   cơ  UTBMTBG thơng qua việc kiểm sốt nồng độ TNFα, TGFβ huyết  tương Gen TNF­α ­308 G/A Teixeira A.C. và cs (2013) nghiên cứu liên quan đa hình TNF­α  ­308 G/A với nguy cơ bị UTBMTBG tại Brazil trên 120 bệnh nhân  ung   thư     202   người   khỏe   mạnh   Kết     tăng   nguy   cơ  UTBMTBG   người mang alen A, gen GA của   TNF–  α  – 308  so  với alen G và gen GG là (OR = 1,82; 95%CI = 1,07­3,08; p=0.0351),   (OR = 2,51, 95%CI = 1,39­4,51; p = 0,0031)  Tsai J. F. và cs (2017) tiến hành nghiên cứu  ảnh hưởng của   TNF – α – 308  G/A với nguy cơ UTBMTBG có liên quan HBV trên  200 UTBMTBG nhiễm HBV và 200 BN xơ gan nhiễm HBV thấy   người   mang   gen   GA   so   với   người   mang   gen   GG   tăng   nguy   cơ  UTBMTBG với OR = 2,34; 95% CI (1,29 – 4,25); p = 0,004 Gen TGF­β1­509C>T  Ma J. (2015) nghiên cứu trên 393 BN viêm gan C thấy nguy cơ  UTBMTBG cao hơn   bệnh nhân mang gen TT so CC với OR=   1,820, p = 0.036 hay những người chỉ mang 1 alen T so alen C tăng  nguy cơ ung thư là 1,383, p = 0,028.  Phối hợp TNFα­308G>A, TGF­β1­509C>T  UTBMTBG là bệnh phức tạp chịu tác động của nhiều yếu tố,  trong đó vai trị của gen là rất quan trọng, nhưng trên thực tế khơng  một SNP nào có thể lý giải đầy đủ cơ chế phức tạp của bệnh, mỗi   SNP chỉ  đóng một vai trị rất nhỏ  trong diễn biến hình thành, phát  triển bệnh. Vì vậy, xu hướng mới là nghiên cứu tổ  hợp kiểu gen,  kiểu alen của các SNP khác nhau với nguy cơ mắc bệnh, giúp phân  tầng đối tượng nguy cơ, cải thiện phát hiện sớm và hiệu quả điều  trị.  Bei C.H. và cs (2014) đánh giá tác dụng 6 điểm SNP các gen  IL­2, IFN­γ, IL­1β, IL­6 và IL10 với nguy cơ UTBMTBG tại Trung  Quốc trên 720 BN ung thư  và 784 người khỏe mạnh đã kết luận:   mặc dù khơng một SNP gây tăng nguy cơ ung thư, nhưng phân tích  phối hợp 6 điểm SNP thấy có tăng nguy cơ  ung thư  với OR =   1,821; 95%CI = 1,078 ­ 3,075. Tác giả  kết luận có sự  tương tác   giữa các SNP trên làm tăng nguy cơ UTBMTBG El Din N.G. và cs (2017) đánh giá ảnh hưởng của  TNF­α ­308   TGF–β1–509  đối với tiến triển xơ  gan do HCV thấy kết hợp   TNF­α­308 AA và TGF­β1­509 TT so với kiểu TNF GG + TGF CC  tăng nguy cơ xơ gan, OR = 6,4; 95%CI = 1,490 – 27,641; p = 0,013   Kết quả  thấy có  ảnh hưởng hiệp đồng của 2 gen vì riêng TNF­α  tăng nguy cơ xơ gan 2,8 lần, riêng TGF­β1 tăng nguy cơ xơ gan 2,9  lần.  1.4. Tình hình nghiên cứu đa hình gen TNFα  – 308 G>A và TGF­ β 1­ 509 C>T tại Việt Nam  Gần đây, vai trị của các điểm đa hình gen đối với UTBMTBG   bắt đầu được nghiên cứu tại Việt Nam. Tuy nhiên, tính đến nay   theo chúng tơi được biết chưa có một nghiên cứu nào về 2 điểm đa  hình TNF­ α­ 308 và TGF­β­ 509 trên bệnh nhân UTBMTBG.   Dunstan S.J. và cs (2012) đã nghiên cứu  2350 người Việt Nam   khỏe mạnh thấy tỷ lệ alen A  TNF­α­308 chiếm 7%. Trần Đình Trí  (2017) nghiên cứu gen TNFα – 308 G>A ở BN ung thư dạ dày thấy  tỷ  lệ  alen A là 17,1%. Như  vậy, tỷ  lệ  alen A của TNF­α  – 308 ở  quần thể  người Việt Nam thấp, tương đồng với các nước vùng  châu Á.  Điểm   đa   hình  TGF­β1­   509   C>T      nghiên   cứu   khá  nhiều trên thế  giới với những vai trị nhất định trong nhiều bệnh   Tuy nhiên, trên quần thể người Việt Nam, mặc dù chúng tơi đã cố  gắng tìm kiếm nhưng chưa thấy nghiên cứu nào về  điểm đa hình  này được cơng bố.   CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 102 BN UTBMTBG, 60 BN VGBM, 102 người khỏe mạnh 2.1.1. Nhóm bệnh Tiêu chuẩn chọn   ­ Chẩn đốn xác định UTBMTBG theo hướng dẫn của Bộ  Y  tế Việt Nam năm 2012, có 1 trong 2 tiêu chuẩn sau [20] + Bằng chứng giải phẫu bệnh lý mơ bệnh học hoặc tế bào  học  + Hình  ảnh điển hình trên CT  ổ  bụng có cản quang hoặc  MRI ổ bụng có cản từ + αFP ≥ 400 ng/ml ­ Bệnh nhân có HBsAg (+)  ­ Bệnh nhân lần đầu tiên được chẩn đốn UTBMTBG Tiêu chuẩn loại trừ ­ Bệnh nhân nhiễm HIV   ­ Bệnh nhân nhiễm HCV  ­ Bệnh nhân  nghiện rượu ­ Bệnh nhiễm độc gan do thuốc, do hóa chất ­ Ung thư gan di căn từ các cơ quan khác  ­ Bệnh   nhân   cần   sinh   thiết   gan   để   chẩn   đốn     có  chống chỉ định sinh thiết gan (TCA  với một số  đặc  điểm lâm sàng, cận lâm sàng như tuổi, đặc điểm khối u, tiểu cầu,   αFP, HBV DNA, huyết khối TMC, di căn, giai đoạn UTBMTBG 4.3. Đa hình gen TGF­β 1­509 C>T 4.3.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TGF­β 1­509 C>T  ­ Kiểu   gen  CT   chiếm   ưu         nhóm   nhóm   UTBMTBG,   VGBM và người khỏe mạnh. Alen T   nhóm ung thư  (63,24%),   nhóm VGBM (61,67%), nhóm khỏe mạnh (52,94%).  ­ Có     khác   biệt   có   ý   nghĩa     tỷ   lệ   alen     nhóm   UTBMTBG và người khỏe mạnh với p = 0,035 4.3.2. Đa hình gen TGF­β 1­509 C>T và UTBMTBG 4.3.2.1.Đa hình gen TGF­β 1­509 C>T và nguy cơ UTBMTBG Bảng 3.23. TGF­β 1­509 C> T và nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người khỏe mạnh Kiểu  UTBMTBG Khỏe  gen, n= 102 mạnh alen OR (95%CI) p n= 102 Kiểu gen (n) CC  14  23 Ref CT  47  50 1,544 (0,712 – 3,351) 0,270 TT  41  29 2,323  (1,026 – 5,258) 0,041 CC 14 23  TT + CT 88 79 CT + CC 61 73 TT 41 29        Ref 1,830 (0,881 – 3,799) 0,102       Ref 1,692 (0,943 – 3,036) 0,077 Kiểu alen (2n) Alen C 75  Alen T         129 96 108       Ref 1,529 (1,029 – 2,271) 0,035 15 ­  Kiểu gen TT so với gen CC tăng khả  năng mắc UTBMTBG  với OR = 2,323; 95% CI (1,026 – 5,258); p = 0,041 ­  Kiểu alen T so với alen C tăng khả năng mắc UTBMTBG với  OR = 1,529; 95% CI (1,029 – 2,271); p = 0,035 Bảng 3.24 và 3.25: kiểu gen và alen của  TGF­β1­509  không thấy  ảnh hưởng đến nguy cơ  bị  UTBMTBG, khi dùng nhóm chứng là  người khơng UTBMTBG, VGBM 4.3.2.2 Đa hình gen TGF­β 1­509 C>T và triệu chứng lâm sàng,   cận lâm sàng và giai đoạn của UTBMTBG Theo bảng 3.26, 3.27, 3.28, 3.29 và 3.30 khơng có sự  khác biệt  giữa các kiểu đa hình gen TGF­β1­509 C>T với một số đặc điểm  lâm sàng, cận lâm sàng như  tuổi, đặc điểm khối u, tiểu cầu,  αFP,   HBV DNA, huyết khối TMC, di căn, giai đoạn UTBMTBG 4.4. Kết hợp đa hình gen TNF­α ­308 G>A, TGF­β 1­509 C>T  Nhận thấy kiểu gen GG của  TNF­α­308 G>A và kiểu gen CC   TGF­β1­ 509 C>T  xuất hiện nhiều hơn, có ý nghĩa   nhóm   khơng ung thư  so với nhóm ung thư. Kiểu gen chứa alen A của   TNF­α  – 308 và kiểu gen chứa alen T của  TGF­β1­ 509 tăng nguy   UTBMTBG so với các kiểu gen cịn lại. Do vậy chúng tơi xét   GG là kiểu gen tốt so với gen AA, CC là kiểu gen tốt so với TT,   chúng tơi chia sự xuất hiện phối hợp hai gen như sau:  ­ Kiểu phối hợp tốt: 2 gen tốt đồng hợp tử GG và CC ­ Kiểu phối hợp trung bình: 1 gen tốt đồng hợp tử  GG hoặc   CC ­ Kiểu phối hợp xấu: khơng có gen tốt nào đồng hợp tử  4.4.1. Mối liên quan giữa đa hình gen TNF­α ­308 G>A và TGF­ β 1­509 C>T và nguy cơ UTBMTBG Nhóm chứng là người khỏe mạnh Bảng 3.31. Đa hình 2 gen TNF­α  – 308 G>A, TGF­β1­509 C> T   và  16 nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người khỏe mạnh Kiểu  gen, alen UTBMTBG n= 102 Khỏe  mạnh n= 102 OR (95%CI) T ốt 23 Ref TB 72 68 2,706 (1,169 – 6,261) 0,017 Xấu 21 11 4,879 (1,688 – 14,098) 0,003 p Nhóm chứng là người khỏe mạnh ­ Kiểu phối hợp TB, xấu tăng nguy cơ UTBMTGB so với kiểu   phối hợp tốt, OR = 2,706; 95%CI (1,169 – 6,261); p = 0,017 và  OR  = 4,879; 95%CI (1,688 – 14,098); p = 0,003 Nhóm chứng là người khơng UTBMTBG (VGBM + khỏe mạnh) Bảng 3.32. Đa hình hai gen TNF­α ­308 G>A, TGF­β 1­509 C> T   và nguy cơ UTBMTBG với nhóm chứng là người khơng ung thư Kiểu gen,  alen UTBMTBG n= 102 Không ung  thư (n=  162) OR (95%CI) Tốt 32 Ref TB 72 112 2,286 (1,031 – 5,070) 0,038 Xấu 21 18 4,148 (1,571– 10,956) 0,003 p ­ Kiểu phối hợp trung bình, xấu có khả năng mắc UTBMTGB   cao phối hợp tốt với OR = 2,286; 95% CI (1,031 – 5,070); p = 0,038   và OR = 4,148; 95% CI (1,571 – 10,956); p = 0,003 Nhóm ch ứ ng là BN VGBM, khơng th ấ y liên quan nguy   c  m ắ c UTBMTBG khi so sánh các ki ể u ph ố i h ợ p gen, alen 4.4.2.  Liên quan đa hình gen và một số đặc điểm lâm sàng, cận   lâm sàng, giai đoạn của UTBMTBG.  Theo   bảng   3.34,   3.35,   3.36,   3.37,     3.38   khơng   thấy   ảnh   hưởng phối hợp 2 điểm đa hình với một số  đặc điểm lâm sàng,   17 cận lâm sàng tuổi, đặc điểm khối u, tiểu cầu,  αFP, HBV DNA,   huyết khối TMC, di căn, giai đoạn UTBMTBG.    CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1   Đặc   điểm   lâm   sàng,   cận   lâm   sàng     bệnh   nhân   UTBMTBG Bệnh nhân UTBMTBG có tuổi trung bình là 57,4 ± 9,7. Người   trẻ nhất là 37 tuổi, người lớn tuổi nhất là 80 tuổi. Đa số bệnh nhân   ở độ tuổi 51­70, chiếm 67,2%. Tỷ lệ nam/nữ: 11,8/1 Tại thời điểm chẩn đốn số  bệnh nhân khơng có triệu chứng  chiếm 13,7%. Kích thước trung bình tổng u: 10,80 ± 12,02 cm, u <   5 cm có tỷ lệ thấp (29,4%), u > 10 cm có tỷ lệ  cao (37,3%), huyết  khối TMC (22.5%), di căn khác (19,6%). Các chỉ  số  cận lâm sàng   dao động, αFP A 4.2.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TNF­α­308 G>A  ­ Tỷ lệ kiểu gen GG ưu thế ở tất cả các nhóm, cao nhất ở nhóm  khỏe mạnh, kiểu gen GA xuất hiện cao nhất  ở nhóm UTBMTBG.  Có     khác   biệt     tỷ   lệ   kiểu   gen   GG     GA     nhóm  UTBMTBG với nhóm khỏe mạnh và VGBM (p T  ­   Kiểu gen CT chiếm  ưu thế   ở tất cả các nhóm. Khơng có sự  khác biệt khi so sánh tỷ lệ kiểu gen CC, CT, TT ở các nhóm nghiên  u ­ Tỷ  lệ  alen T   nhóm khỏe mạnh, VGBM và UTBMTBG lần  lượt là 52,94%; 61,67%; 63,24%. Có sự  khác biệt về  tỷ  lệ  alen T   giữa nhóm UTBMTBG và khỏe mạnh, với p T  liên quan đến UTBMTBG Nhóm chứng là người khỏe mạnh: ­ Kiểu gen TT có khả  năng mắc UTBMTBG cao hơn kiểu gen  CC với OR = 2,323; 95% CI (1,026 – 5,258); p = 0,041.Người mang   alen T có khả  năng mắc UTBMTBG cao hơn người mang alen C   với OR = 1,529; 95% CI (1,029 – 2,271); p = 0,035 Một số  nghiên cứu thấy kiểu gen TT và alen T liên quan tăng  nồng độ TGF­β, tăng nguy cơ UTBMTBG như các tác giả Radwan.  M.I   (2012),   Ma   J   (2015),     nhiên   theo   nghiên   cứu     Qi   P  (2009) tại Trung Quốc thấy kiểu gen CC và alen C mới đóng vai trị  Guo.Y và cs (2013) tiến hành phân tích gộp dựa trên 8 nghiên   cứu gồm 2030 BN UTBMTBG và 3416 người nhóm chứng thấy  kiểu gen TT và alen T tăng nguy cơ  UTBMTBG. Kiểu gen TT so   với CC tăng nguy cơ  UTBMTBG với OR = 1,61, 95% CI= 1,21 –   2,14, p= 0,0001. Kiểu gen CT tăng nguy cơ  UTBMTG khi so với   kiểu gen CC (OR=1,28, 95% CI = 1,09 – 1,50, p = 0,003). TT+ CT   tăng nguy cơ UTBMTBG so với kiểu gen CC (OR = 1,4, 95% CI=   1,15 – 1,70, p= 0,0007). Đây thực sự  là một bằng chứng có giá trị  ghi nhận vai trị của điểm đa hình gen TGF­β1­509 với nguy cơ  UTBMTBG Trong tiến trình hình thành UTBMTBG từ  viêm gan mạn, xơ  gan, UTBMTBG, TGFβ1 được xem như  là một tác nhân gây tổn  22 thương trực tiếp. Thực nghiệm gây phá vỡ  sự  tổng hợp TGFβ1  và/hoặc  con  đường  truyền  tín  hiệu   của  TGFβ   có   tác   dụng  làm  giảm đáng kể xơ hóa. Fatlleti. E (2008) nghiên cứu ảnh hưởng gen   TGF­β1  và nguy cơ  bệnh gan cho thấy có khác biệt về  tỷ  lệ  các   kiểu gen của các điểm đa hình TGF­β1 giữa những BN bệnh gan  giai đoạn cuối và người bình thường. Tác giả ghi nhận alen T của  TGF­β1 gây tăng sản xuất TGFβ  huyết  ở BN xơ gan. Nghiên cứu   cho rằng các điểm đa hình gen TGFβ, chủ  yếu  ở vùng khởi động  liên quan đến q trình  xơ gan.  Lu W.Q. và cs (2016) đã tiến hành phân tích gộp gồm 2809 BN   UTBMTBG và 4802 người khơng ung thư, phân tích dưới nhóm áp  dụng cho những nghiên cứu chọn BN ở quần thể chung thấy kiểu  gen TT so với gen CC tăng nguy cơ  UTBMTBG (OR, 95%CI, p:  1,74,   1,08­2,8,   0,023)   Gen   (TT+TC)   so   với   CC   tăng   nguy   cơ  UTBMTBG (OR, 95%CI, p: 1,48, 1,01­2,17, 0,047), alen T so alen C  tăng nguy cơ UTBMTBG (OR, 95%CI, p: 1,35, 1,05­1,74, 0,021 4.4. Kết hợp đa hình gen TNF­α ­308 G>A, TGF­β 1­509 C>T  4.4.1. Mối liên quan giữa đa hình kiểu gen TNF­α­308 G>A  và   TGF­β 1­509 C>T và nguy cơ bị UTBMTBG Nhóm chứng là người khỏe mạnh ­ Kiểu phối hợp xấu, trung bình tăng nguy cơ UTBMTGB so với   kiểu phối hợp tốt, OR = 4,879; 95%CI (1,688 – 14,098); p = 0,003   và OR = 2,706; 95%CI (1,169 ­ 6,261); p = 0,017.  Nhóm chứng là người khơng UTBMTBG (VGBM + khỏe mạnh) ­ Kiểu phối hợp 2 gen xấu, trung bình có nguy cơ  UTBMTGB   cao     kiểu   phối   hợp   tốt,   với   OR   =   4,148;   95%   CI   (1,571   –   10,956); p = 0,003 và OR = 2,286; 95% CI (1,031 – 5,070); p =  0,038.  Như  vậy, hai điểm đa hình gen tác dụng hiệp đồng gây tăng  nguy cơ  UTBMTBG khi phối hợp các kiểu gen và alen trung bình    xấu   so   với   kiểu   phối   hợp   tốt   (chứng     người   khỏe   mạnh;  23 người khơng UTBMTBG) với: OR = 2,286; 95%CI (1,031 – 5,070);   p = 0,038 đến OR= 4,879; 95%CI(1,688 – 14,098); p = 0,003 Các kết quả  trên cho thấy có sự  tương tác tăng cường hiệu   quả khi phối hợp hai gen so với từng gen riêng lẻ. Cụ thể những cá   thể mang kiểu phối hợp 2 gen xấu tăng nguy cơ UTBMTBG gấp 4­ 5 lần so với kiểu gen tốt khi so sánh với nhóm chứng là người  khỏe mạnh, người khơng ung thư. OR tổng lớn hơn nhiều so với   nguy cơ được tính riêng cho từng điểm đa hình. Điều này phù hợp   với kết quả  của các nghiên cứu thực nghiệm được tổng kết bởi  Liongue C. (2015) thấy TGFβ  tác dụng hiệp đồng với TNFα  kích  thích tăng sinh xơ, thúc đẩy q trình ECM (chuyển biểu mơ thành   trung mơ), các cytokine này tương hỗ  nhau thúc đẩy hình thành  UTBMTBG và di căn. Trước đó, El Din N.G. (2017)  đã kết luận 2  điểm đa hình gen trên có tác dụng hiệp đồng  ảnh hưởng đến tiến   triển xơ gan 4.4.2. Liên quan đa hình gen và một số đặc điểm lâm sàng, cận   lâm sàng, của bệnh nhân UTBMTBG.   Mặc dù có liên quan về  đa hình từng gen và phối hợp của 2   gen  trên    nguy    UTBMTBG   với   mức   độ   khác   nhau,   nhưng  chúng tơi đã khơng phát hiện thấy sự  khác biệt có ý nghĩa giữa   từng điểm đa hình và phối hợp 2 điểm đa hình TNF­α­308 G>A và  TGF­β1­509 C>T với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng như  đặc điểm khối u như số lượng, độ biệt hóa và các xét nghiệm  như  tiểu cầu, nồng độ αFP, HBV DNA, huyết khối TMC,di căn, và giai  đoạn UTBMTBG.   Trên thực tế, UTBMTBG là bệnh lý phức tạp, có sự đóng góp  của nhiều yếu tố, mặc dù kết quả từ nhiều nghiên cứu thấy vai trị  quan trọng của yếu tố gen đối với nguy cơ UTBMTBG, nhưng vài  điểm đa hình gen là q nhỏ  để   ảnh hưởng   đến  lâm sàng bệnh.  Thật vậy, cho đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu cho thấy các   điểm đa hình khác của gen  TNFα, TGFβ, hay rất nhiều các gen  24 khác cũng có  ảnh hưởng đến nguy cơ  phát triển UTBMTBG như  gen TP53, MDM2, IFNAR1  Ngồi ra, đặc điểm khối u, αFP, HBV   DNA chịu ảnh hưởng lớn bởi thời điểm chẩn đốn sớm hay muộn,  tình trạng điều trị  trước đó  UTBMTBG  có độ  ác tính cao, diễn  biến âm thầm, tốc độ phát triển nhanh, trong khi đó đa hình gen là  yếu tố di truyền có tính ổn định cao hơn, vì vậy khó có thể có mối   liên quan có ý nghĩa là hợp lý.  Với mơ hình nghiên cứu tương tự  đánh giá phối hợp ảnh hưởng 2 điểm đa hình  TNFα – 308 G>A và  TGF­β1 – 509 C>T  với các đặc điểm u gan, di căn Radwan M.I.  (2012) cũng có nhận định tương tự với chúng tơi.  Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam đánh giá ảnh hưởng       điểm   đa   hình  TNFα   –   308,   TGF­β1   ­   509  với   nguy   cơ  UTBMTBG. Kết quả  cho thấy alen A, kiểu gen chứa A của gen   TNF­α – 308 và alen T, kiểu gen chứa T của gen  TGF­β1 – 509 đều  có liên quan đến tăng nguy cơ  UTBMTBG. Đặc biệt, 2 điểm đa   hình     có   tương   tác   hiệp   đồng   với     gây   tăng   nguy   cơ  UTBMTBG khi phối hợp các kiểu gen khơng tốt. Tuy nhiên, dù đã  cố  gắng lựa chọn được sự  tương đồng về  giới, chúng tơi cũng   chưa lựa chọn được nhóm chứng có độ  tuổi tương tự  như  nhóm   bệnh. Hơn nữa, nghiên cứu của chúng tơi là một nghiên cứu bệnh   chứng với tất cả  bệnh nhân UTBMTBG được lựa chọn tại bệnh   viện, do đó kết quả  khó đại diện cho các bệnh nhân UTBMTBG  trong quần thể  người Việt Nam. Vì vậy, kết quả  nghiên cứu nên  được khẳng định thêm ở những nghiên cứu sau với số lượng bệnh   nhân lớn hơn, đạt sự  tương đồng về  tuổi với nhóm chứng. Bên  cạnh đó, đối tượng nghiên cứu nên được lựa chọn từ  nhiều bệnh  viện cũng như trong quần thể dân cư KẾT LUẬN 25 Nghiên cứu 102 bệnh nhân UTBMTBG  nhiễm H BsAg, 60 bệnh  nhân viêm gan B mạn tính và 102 người khỏe mạnh, chúng tơi có   kết luận:  Tỷ  lệ kiểu alen, gen của TNF­α ­308 G>A, TGF­β 1­ 509  C>T 1.1. TNF­α  – 308 G>A ­ Kiểu gen GG chiếm  ưu thế   tất cả các nhóm, cao nhất  ở  nhóm khỏe mạnh, kiểu gen GA cao nhất  ở nhóm UTBMTBG. Có    khác biệt về  tỷ  lệ  kiểu gen GG và GA giữa nhóm UTBMTBG  với nhóm khỏe mạnh, VGBM (p T với ung thư biểu mơ tế bào gan  2.1. Liên quan TNF­α­308 G>A,  TGF­  β 1­509 C>T  với nguy cơ  ung thư biểu mô tế bào gan  ­  Alen A và các kiểu gen chứa alen A của  TNF­ α ­308 đều tăng  nguy cơ bị UTBMTBG so với alen G và kiểu gen chứa alen G, khi   sử   dụng   nhóm   chứng     người   khỏe   mạnh,   người   không  UTBMTBG     VGBM   với:   OR=   2,46;   95%   CI(1,038­5,843);  p=0,036 đến OR= 2,83; CI(1,313 – 6,100); p = 0,006 26 ­  Alen T và kiểu gen chứa alen T của TGF­β1­509 tăng nguy cơ  bị  UTBMTBG so với alen C và kiểu gen chứa alen C, khi sử dụng   nhóm chứng là người khỏe mạnh, với: OR=1,529; 95% CI(1,029 –   2,271); p = 0,035 đến OR = 2,323; CI (1,026 – 5,258); p = 0,041 ­  Hai điểm đa hình gen có tương tác hiệp đồng gây tăng nguy    UTBMTBG   Kiểu   phối   hợp   trung   bình,   xấu   tăng   nguy   cơ  UTBMTBG so với kiểu phối hợp tốt khi sử  dụng nhóm chứng là  người khỏe mạnh và người khơng UTBMTBG, với OR = 2,286;   95%CI (1,031 – 5,070); p = 0,038 đến OR= 4,879; 95%CI(1,688 –  14,098); p = 0,003 2.2.  Liên quan giữa TNF­α­308 G>A, TGF­ β 1­509 C>T với một   số   đặc   điểm   lâm   sàng     cận   lâm   sàng     bệnh   nhân   UTBMTBG ­  Khơng có mối liên quan giữa từng điểm đa hình và phối hợp 2  điểm đa hình TNF­α­308 G>A và TGF­β1­509 C>T với một số đặc  điểm lâm sàng, cận lâm sàng và giai đoạn UTBMTBG KIẾN NGHỊ Tiến hành các nghiên cứu kiểu gen TNF­α­308 G>A, TGF­β1­ 509 C>T trên với nguy cơ bị UTBMTBG trong mơ hình tiến cứu Đánh   giá   ảnh   hưởng     gen  TNF­α­308   G>A,   TGF­β1­ 509C>T tương tác với các yếu tố  nguy cơ  từ  mơi trường như  thói  quen sinh hoạt, bệnh lý phối hợp kèm theo đối với q trình phát   sinh, phát triển UTBMTBG 27 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 1.  Phan   Thi   Hien   Luong,   Nguyen   Ba   Vuong,   Tran   Viet   Tu,  Luong  Thi   Lan Anh  (2019)   The effect  of  TNFα­308 G>A  polymorphism alters the risk of hepatocellular carcinoma. Tạp   chí Y – Dược học Quân sự, 44(5):170­176 Nguyễn Bá Vượng, Phan Thị  Hiền Lương, Trần Việt Tú,  Lương   Thị   Lan   Anh   (2019)  Liên   quan   điểm   đa   hình   gen  TGFβ1­509 và nguy cơ ung thư biểu mơ tế bào gan  Tạp chí   Y – Dược học Qn sự, 44(5):51 – 57 Phan Thị  Hiền Lương, Lương Thị  Lan Anh, Nguyễn Hải   Linh, Hồng Hà (2019). Phát hiện đa hình 308 G/A gen TNF­ α và 509 C/T gen TGF­β1 bằng kỹ thuật giải trình tự  gen  ở  bệnh  nhân  ung  thư   gan  nguyên  phát.  Tạp   chí   Y  học   Việt   Nam, 483(số chuyên đề):131­139 ... ­308G>A, TGF­β1­509C>T? ?và? ?nguy cơ ? ?ung? ?thư ? ?biểu   mơ? ?tế? ?bào? ?gan Gần đ? ?y? ?hàng loạt? ?nghiên? ?cứu? ?trên thế  giới đã? ?tiến? ?hành cho  th? ?y? ? ảnh hưởng? ?đa? ?hình? ?gen  TNF­α  ­308 G/A,  TGF­β1­509 C>T   với nguy cơ  viêm? ?gan? ?mạn? ?và? ?UTBMTBG do virus viêm? ?gan,  các ... 2. Liên quan giữa kiểu alen? ?và? ?gen? ?của TNF­α ­308 G>A, TGF­ β 1­509 C>T với? ?ung? ?thư? ?biểu? ?mô? ?tế? ?bào? ?gan? ? 2.1. Liên quan TNF­α­308 G>A,  TGF­  β 1­509 C>T  với nguy cơ  ung? ?thư? ?biểu? ?mô? ?tế? ?bào? ?gan? ? ­  Alen A? ?và? ?các kiểu? ?gen? ?chứa alen A của ... với nguy cơ UTBMTBG. Vì v? ?y,  đề  tài ? ?Nghiên? ?cứu? ?đa? ?hình? ?gen   TNF­α ­308 G>A? ?và? ?TGF­β 1­509C>T? ?ở? ?bệnh? ?nhân? ?UTBMTBG? ?có   HBsAg? ?dương? ?tính? ??  được? ?tiến? ?hành với 2 mục tiêu: Xác định tỷ lệ kiểu? ?gen? ?và? ?alen của 2 điểm? ?đa? ?hình? ?gen

Ngày đăng: 17/07/2020, 23:31

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN