Tóm tắt luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

Luận án mô tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Phân tích tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Tâm thần phân liệt là một nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc   trưng       triệu   chứng   loạn   thần     hoang   tưởng,   ảo   giác,   căng  trương lực, hành vi thanh xn và ngơn ngữ thanh xn. Các triệu chứng  của tâm thần phân liệt rất đa dạng, phong phú và chúng ln thay đổi  theo thời gian [1] Trên thế  giới có hàng chục triệu người bị  tâm thần phân liệt,  bệnh này  chiếm khoảng 1% dân số  thế  giới và hàng năm tăng thêm   0,15% dân số. Tỷ  lệ  mắc bệnh này   Việt Nam là 0,3­0,8% và hàng  năm tăng thêm 0,1­0,15% dân số [2] Trong nhiều thập kỷ qua, các tác giả đã tập trung nghiên cứu bệnh  nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt theo các khuynh hướng như  di truyền [9], [10] các chất dẫn truyền thần kinh [21], [22] các yếu tố  mơi trường [19], [20]  Mỗi giả thuyết về tâm thần phân liệt đều có ưu  điểm và những mặt hạn chế  của nó. Nhưng giả  thuyết này cũng cịn  những  Ở  Việt Nam, đã có khá nhiều cơng trình nghiên cứu về  tâm thần  phân liệt, nhưng phần nhiều dừng lại  ở mức độ  mô tả các triệu chứng   lâm  sàng,  tiến  triển và   điều  trị   bệnh  và  cũng  đã  có  những  quan tâm  nghiên cứu điện não [48], song vẫn cịn đó những hạn chế  cho mong   muốn tìm hiểu về đặc điểm của chúng trong bệnh lý thần kinh, đặc biệt  với tâm thần phân liệt. Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di  truyền và gen trong bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới [1], [2] có đề  cập tới vai trị của những gen như Catechol­O­methyltransferase và Zinc­ finger protein 804A [13], [14] nhưng cịn ít cơng bố về đặc điểm đa hình  các gen này trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam.  Trong những thập niên trước đây, các nghiên cứu về bệnh ngun,  bệnh sinh, gồm cả  điện não và những vấn đề  di truyền  của bệnh cịn  gặp nhiều khó khăn, phức tạp cả  về  qu y trình kỹ  thuật và trang bị  kỹ  thuật chưa phù hợp với hồn cảnh ở trong nước. Đến nay, nhờ có những  cơng cụ  kỹ  thuật và phương pháp mới, như  điện não đồ  định lượng  Quantitative electroencephalography [49], [50] và giải trình tự thế hệ mới   [15] đã giúp cho định hướng nghiên cứu sâu về  cả  điện não với nhiều   chỉ số và di truyền phân tử trong  tâm thần phân liệt trở nên khả  dĩ. Bởi  vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ  và   một số  đa hình trên gen COMT, ZNF804A   bệnh nhân tâm thần   phân liệt” nhằm các mục tiêu sau:  1/ Mơ tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm   lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 2/   Phân   tích   tần  suất   alen     phân   bố   kiểu   gen     đa   hình   rs1344706     gen   ZNF804A,   đa   hình   rs165599     gen   COMT     bệnh nhân tâm thần phân liệt 2. Những đóng góp mới của đề tài ­ Là cơng trình nghiên cứu đầu tiên có hệ thống về đặc điểm lâm  sàng, bước đầu nhận xét đặc điểm điện não đồ  và đa hình  rs1344706  trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT   bệnh nhân tâm  thần phân liệt ở Việt Nam ­ Áp dụng thành cơng phương pháp điện não đồ  bằng phần mềm  EEGLab chạy trên MatLab ở bệnh nhân tâm thần phân liệt ­  Biến đổi điện não đồ    bệnh nhân  tâm thần phân liệt  rất đa  dạng: Biên độ sóng alpha, sóng delta và sóng theta có sự khác biệt có ý  nghĩa   thống   kê     nhóm   nghiên   cứu    kênh   ghi   Năng lượng  sóng  alpha ở nhóm bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với ở nhóm chứng   Năng lượng sóng delta và sóng theta ở nhóm bệnh là cao hơn có ý nghĩa  thống kê so với nhóm chứng. Tần số sóng điện não đồ khơng có sự biến  đổi   bệnh nhân  tâm thần phân liệt  so với nhóm chứng.  Có mối liên  quan giữa tri ệu ch ứng  ảo giác với điện não đồ  trên bệnh nhân  tâm  thần phân liệt (tăng biên độ, năng lượ ng của sóng alpha, sóng delta và  sóng theta).  ­ Tần suất alen của đa hình rs1344706 ở bệnh nhân tâm thần phân  liệt là 53,30% (A) và 46,70% (C) và sự phân bố của ba kiểu gen AA, CC   và AC ở bệnh nhân TTPL lần lượt là 28,19%; 21,59% và 50,22%. Trong  khi đó tần suất alen A, G của đa hình rs165599   bệnh nhân  tâm thần  phân liệt lần lượt là 51,32% và 48,68 % và sự phân bố của kiểu gen AA,   GG và AG lần lượt là 22,75%; 25,11% và 47,14%. Khơng khác biệt về  tần suất alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 và rs165599   giữa nhóm tâm thần phân liệt  và nhóm chứng. Khơng có sự khác biệt về  tần suất alen và sự  phân bố  kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu   nữ  giới và ở nam giới ­ Cơng trình nghiên cứu để mở ra một hướng mới cho việc chẩn   đốn sớm cũng như các cơng cụ hỗ trợ chẩn đốn, đánh giá kết quả điều  trị ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 3. Bố cục của luận án: Luận án được trình bày trong  152 trang, bảng số liệu, hình. Nội dung  bao  gồm: Đặt vấn đề   2 trang; Chương  1:  Tổng quan tài liệu 38 trang;  Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang; Chương 3: Kết   quả nghiên cứu 46 trang; Chương 4: Bàn luận 26 trang và Kết luận 2 trang;   Kiến nghị 1 trang; Danh mục các cơng trình nghiên cứu cơng bố kết quả luận  án 1 trang; Tài liệu tham khảo 18 trang ( tài liệu tiếng Việt và  tài liệu tiếng  nước ngồi) CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL)  có các rối loạn đặc trưng như:  rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và hành vi. Các triệu chứng này gồm:  triệu chứng dương tính như: hoang tưởng,  ảo giác, căng trương lực;  triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mịn, vơ cảm, thu hẹp quan hệ xã   hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư duy và ngơn ngữ nghèo nàn [5] 1.2. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thầm phân liệt Trước đây các nghiên cứu đều nhận thấy sự  biến đổi của sóng   alpha, sóng delta và sóng theta trong bệnh TTPL về biên độ và chỉ số, tần   số khơng ổn định, thay đổi tính phản  ứng. Đặc biệt là sự  xuất hiện các  sóng nhanh có tần số  25­35 ck/giây và biên độ  thấp “choppy”. Sự  thay   đổi điện não đồ trong TTPL xuất hiện ở 64% bệnh nhân Ngày nay các nghiên cứu tập trung vào phân tích sự  biến đổi   điện não đồ của bệnh TTPL về năng lượng và cơng xuất các sóng 1.3. Biến đổi gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt 1.3.1. Gen ZNF804A và bệnh tâm thần phân liệt ZNF804A là gen mã hóa protein ZNF804A  ở người, nằm trên nhiễm  sắc thể số 2 q32.1, gồm 4 exon, mã hóa protein có 1210 axit amin. Ở người,  ZNF804A được biểu hiện một cách rộng rãi trong não, đặc biệt ở vùng hải  mã và vỏ não đang phát triển, cũng như tiểu não ở người lớn. Một nghiên cứu   GWAS đã xác định  ZNF804A   một gen nhạy cảm với  TTPL. Từ  các  nghiên cứu phả hệ  TTPL được cho là có hệ số di truyền của gần 80%. Đa   hình rs1344706 ở intron 2 của gen ZNF804A đã được xác định là đa hình đơn  liên kết chặt chẽ nhất với TTPL. Bằng chứng tích lũy gần đây đã chỉ ra rằng  gen ZNF804A có thể là một trong những gen mạnh mẽ nhất liên quan đến   TTPL [1] 3.1.2. Đa hình rs1344706 và bệnh tâm thần phân liệt Sự liên quan của đa hình rs1344706 tới TTPL được cơng nhận khá  rộng rãi và đã đạt được sự đồng thuận  [85]. Mối liên hệ giữa ZNF804A  và TTPL, đặc biệt là đa hình rs1344706, đã được khẳng định bởi nhiều   kết quả  nghiên cứu trên những mẫu bệnh   châu Âu. Tuy vậy, những   kết quả này chưa được thống nhất ở trên người châu Á [86] 1.3.3. Gen COMT và bệnh tâm thần phân liệt Gen này có vùng liên quan TTPL trên nhiễm sắc thể 22; có chứa mất   đoạn quan trọng 22q11.2; liên quan đến chuyển hóa catecholamine: nhóm   chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến rối loạn tâm thần và điều trị  tâm   thần. Cũng có tác giả nhận định mối liên quan của đa hình rs4680 của COMT  liên quan với nữ giới trong TTPL (p = 0,02) [108], [109]. Các nghiên cứu gen   COMT cũng cho thấy sự liên quan của các yếu tố nguy cơ về mơi trường như  sử dụng chất kích thích cần sa tới TTPL [110], [111], [112] 1.3.4. Đa hình rs165599 và bệnh tâm thần phân liệt Đa hình  rs165599  được chú ý nhiều trong nghiên cứu về  tâm  thần phân liệt cho thấy nó có vai trị nhất định. Đa hình này có vai trị   làm tăng dopamine  đã cắt nghĩa được một số   đặc điểm nổi bật của   TTPL bao gồm: hoang tưởng,  ảo giác, ngơn ngữ  thanh xn và hành vi   thanh xn. Vai trị này cịn thể  hiện  ở  mối liên quan của các alen với   TTPL ở tuổi khởi phát và giảm hiệu suất lao động [116] 1.4. Nghiên cứu điện não và gen trong tâm thần phân liệt   Việt   Nam  TTPL là một trong những nguyên nhân tàn phế  hàng đầu, thường  khởi phát ở độ tuổi trẻ, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân, gia đình   và xã hội. Trên thế giới những nghiên cứu tìm hiểu thay đổi về điện não   và đặc điểm gen trong TTPL đã được quan tâm   nhiều góc độ. Tuy  nhiên   Việt Nam bệnh TTPL được quan tâm nhiều về  dịch tễ  học và  các đặc điểm lâm sàng. Cũng đã có một số  nghiên cứu bước đầu đánh  giá đặc điểm điện não đồ  trong TTPL, nhưng các nghiên cứu mới chỉ  đánh giá các chỉ số thơng qua sự đánh giá chủ quan. Những đánh giá bao  qt và đi sâu về liên quan từng khu vực chức năng đặc hiệu tới rối loạn   chức năng cấp cao cũng như  những nghiên cứu về  đặc điểm di truyền  và đa hình gen, bao gồm ZNF804A và COMT ở người Việt, đều cịn đang  bỏ ngỏ. Nghiên cứ điện não đồ và về gen trong bệnh TTPL trên thế giới  vẫn  cho những  kết    cịn dị   biệt  Bởi   vậy,  hướng  nghiên cứu  về  những vấn đề này trên người Việt Nam là mới mẻ và cần thiết CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Nghiên   cứu   lâm   sàng:   gồm   có   230   bệnh   nhân   TTPL   theo   tiêu   chuẩn chẩn đoán của Tổ chức y tế Thế giới lần thứ 10 năm 1992 (ICD­ 10F). Bệnh nhân được điều trị  tại Khoa Tâm thần­Bệnh viện Quân y  103, Học viện Quân y Nhóm chứng gồm 94 người khoẻ mạnh, bình thường phù hợp với  nhóm bệnh nhân nghiên cứu về tuổi, giới tính và một số điều kiện khác 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Theo dõi cắt ngang: phân tích các triệu chứng lâm sàng của từng   bệnh nhân nghiên cứu tương  ứng với xét nghiệm gen COMT, ZNF804A  và biến đổi điện não đồ ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu lâm sàng Phỏng vấn trực tiếp người bệnh và người nhà của bệnh nhân để  thu thập các thơng tin về tiền sử của người bệnh 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu điện não đồ  Phân tích điện não đồ  bằng  phần mềm EEGLab v13.4.4b chạy   trên phần mềm MatLab 2017 Cơ  sở   và  quy  trình tiến hành  kỹ   thuật   Phân tích điện não đồ:  trung tâm chẩn đốn Hình ảnh­Bệnh viện Qn y 103­Học viện Qn y 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen Kết     xác   định   đặc   điểm   đa   hình   rs1433706     gen   ZNF804A đượ c xác định bằng phươ ng pháp giải trình tự  trực tiếp và  đặc   điểm   đa   hình   rs165599     gen   COMT   đượ c   xác   định   bằng  phươ ng pháp enzym cắt giới hạn.  Cơ   sở     quy  trình  tiến hành  kỹ   thuật   xác   định   đặc   điểm   đa  hình: Trung tâm Nghiên cứu Y Sinh Dược học Quân sự­Học viện Quân y Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1. Phân bố vê ti  ̀ ̉ ở hai nhóm nghiên cưú Nhóm tuổi Nhóm bệnh n (%) Nhóm chứng n (%) Dưới 20 25  (10,87) 10   (10,64) 20­29 93 (40,43) 45 (47,87) 30­39 61  (26,52) 22   (23,40) 40­50 35  (15,22) 13   (13,83) Trên 50 Tuổi trung bình        16  (6,96) 31,24±10,97 p > 0,05         4   (4,26) 31,02±10,40 > 0,05 Kết quả trên Bảng 3.1 cho thấy có sự tương đồng về số lượng và  tỷ  lệ  đối tượng theo các nhóm tuổi   hai nhóm đối tượng nghiên cứu  (p>0,05). Có sự  khác biệt về  phân bố  số  lượng đối tượng giữa các dải   tuổi ở cả hai nhóm nghiên cứu đều (p 0,05 Về đăc điêm ̣ ̉  phân bố  đối  tượng nghiên  cứu theo giơí  tinh trên ́   Bảng 3.2 cho thấy có sự  tương đồng về  tỷ lệ giữa hai nhóm đối tượng   nghiên cứu (p > 0,05). Kêt qu ́ ả cũng cho thây ty lê nam cao h ́ ̉ ̣ ơn so vơi ty ́ ̉  lê đ ̣ ối tượng nữ ở cả hai nhóm nghiên cứu có ý nghĩa thống kê (đều với   p