Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ CRP, TNF-α huyết thanh và biến đổi một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm tìm hiểu mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ CRP huyết tương, TNF-α huyết thanh, mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO                    BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y HỒNG TRUNG DŨNG NGHIÊN CƯU Đ ́ ẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ CRP  TNF­α  HUYẾT THANH VÀ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ  HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN  VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chun ngành : Nội khoa Mã số : 9 72 01 07 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI ­ 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QN Y Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. ĐỒN VĂN ĐỆ TS. VIÊN VĂN ĐOAN Phản biện 1: PGS. TS. LÊ THU HÀ Phản biện 2: PGS. TS. PHAN THỊ THU ANH Phản biện 3: PGS. TS. NGUYỄN THỊ PHI NGA Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường  họp tại Học viện Qn y vào hồi   giờ   ngày   tháng   năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: ­ Thư viện Quốc Gia ­ Thư viện Học viện Qn y ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh viêm khớp mạn tính tự  miễn. Ngồi tổn thương khớp,  bệnh có thể  gây  tổn thương tim,  phổi…Đây là một yếu tố tiên lượng nặng có thể dẫn tới tử vong Protein C phản ứng (C Reactive Protein: CRP) là một protein của  phản ứng viêm. Nồng độ CRP còn liên quan đến biến cố tim mạch.  Cơ chê bênh sinh cua bênh  ́ ̣ ̉ ̣ VKDT ngay cang đ ̀ ̀ ược nhiêu nghiên c ̀ ứu  chưng minh vai tro cua TNF­ ́ ̀ ̉ α (Tumor Necrosis Factor­alpha). TNF­ α  khơng những có vai trò đánh giá đáp  ứng điều trị  mà nó còn là   yếu tố nguy cơ tim mạch.  Ngun nhân tử  vong cuả   bệnh nhân (BN)  VKDT  hang đâu là ̀ ̀   tổn  thương tim mạch  Các  biểu hiện tim mạch của bệnh VKDT  thường kín đáo. Nếu khơng được phát hiện sớm và điều trị kịp thời ,  tổn thương tim sẽ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và là nguy  cơ tử vong của BN VKDT. Một trong các phương pháp đánh giá đầy  đủ  về  hình thái và  rối loạn chức năng tim là phương pháp siêu âm  Doppler mơ cơ tim Vì   vậy,   đề   tài  “Nghiên   cứu   đặc   điểm   lâm   sàng,   nồng   độ  CRP, TNF­α huyết thanh và biến đổi một số chỉ số hình thái,  chức năng tim   bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”  được tiến  hành với hai mục tiêu: 1. Mô ta đ ̉ ặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ CRP huyết   tương, TNF­α  huyết thanh  và môt sô ch ̣ ́ ỉ  số  hình thái,  chức năng   tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 2. Tìm hi ể u m ối liên quan gi ữ a đ ặ c điể m lâm sàng,  c ậ n lâm   sàng,  n ng đ ộ  CR P huy ết t ươ ng , TNF­α  huyết thanh,  m ức độ  hoạt động bệnh với môt sô ch ̣ ́ ỉ  số   hình thái, chức năng tim ở bệnh   nhân viêm khớp dạng thấp * Ý nghĩa khoa học  Nghiên cứu này góp phần tìm hiểu  sự  thay đổi nồng độ  CRP  huyết tương, TNF­α  huyết thanh và một số  chỉ  số  hình thái, chức  năng tim của BN VKDT so với nhóm chứng và mối liên quan một  số  chỉ  số  hình thái, chức năng tim với đặc điểm lâm sàng và cận  lâm sàng * Ý nghĩa thực tiễn Xác định được nồng độ CRP huyết tương, TNF­α huyết thanh của  BN  VKDT  cao hơn nhóm chứng. Có 35,2% BN VKDT có rối loạn   chức năng tâm trương (CNTTr) thất trái, và mối liên quan một số chỉ  số hình thái, chức năng tim với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN  VKDT.  * Những đóng góp mới của luận án ­  Là cơng trình đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu về  siêu âm  Doppler mơ cơ tim ở BN VKDT ­ Đê tai đa chi ra nơng đơ TNF­ ̀ ̀ ̃ ̉ ̀ ̣ α huyêt thanh cua  ́ ̉ BN VKDT cao  hơn nhom ch ́ ưng ́   và khơng có mối tương quan với đặc điểm lâm   sàng và xét nghiệm ở BN VKDT ­   Măc̣   dù BN  chưa   có  triêu ̣   chứng   tim   mach ̣     lâm   sang ̀   nhưng kêt qua cua đê tai đa chi ra co trên 3 ́ ̉ ̉ ̀ ̀ ̃ ̉ ́ 5,2% BN VKDT co rôi ́ ́  loan  ̣ CNTTr thât trai ́ ́ và có mối tươ ng quan chặt ch ẽ ch ỉ s ố Em  ở  vách  liên  thất   vòng  van  hai     (VHL)   với   thời   gian  m ắc   b ệnh  (TGMB) và tuổi. Vi vây,  ̀ ̣ nên tâm soat ch ̀ ́ ức năng t âm trươ ng thất  trái ở  BN VKDT có TGMB trên 5 năm và trên 60 tuổi * Bố cục của luận án Luận án gồm 132 trang (chưa kể tài liệu tham khảo và phụ lục)   trong đó: Đặt vấn đề: 02 trang, Chương 1 Tổng quan: 34 trang,   Chương     Đối   tượng     phương   pháp   nghiên   cứu:   25   trang,   Chương 3 Kết quả  nghiên cứu: 33 trang, Chương 4 Bàn luận: 34  trang, Kết luận: 02 trang, Kiến nghị: 01 trang. Luận án có 35 bảng,  18 biểu đồ, 10 hình, 3 sơ  đồ  và 135 tài liệu tham khảo (17 tài liệu   tiếng Việt và 118 tài liệu tiếng Anh) CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1. Lịch sử nghiên cứu      VKDT là một bệnh tồn thân có biểu hiện viêm mạn tính màng  hoạt dịch khớp. Bệnh được biết đến từ năm 1940 bởi Waaler 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng phổ  biến của bệnh bao gồm cứng  khớp buổi sáng, sưng đau nhiều khớp đối xứng ở bàn tay, bàn chân,  cổ  tay, cổ  chân, khuỷu, gối, vai, háng. Giai đoạn muộn có thể  có   các biến dạng ở bàn tay, bàn chân Các biểu hiện ngồi khớp hay gặp: tổn thương tim, phổi, thiếu  máu mạn tính, hạt dưới da 1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng  Nồng   độ  CRP,  tốc   độ   máu   lắng   (TĐML)  thường   tăng,   xét  nghiệm  RF,   anti­CCP,   chụp   Xquang   bàn   tay ,  siêu   âm     cộng  hưởng từ khớp 1.1.4. Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp Chẩn đoán VKDT dựa vào tiêu chuẩn ACR 1987. Gần đây, tiêu  chuẩn ACR/EULAR 2010 được sử dụng để chẩn đoán sớm VKDT   1.1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh  Đánh giá mức độ  hoạt động bệnh  là một vấn đề  quan trọng  trong tiên lượng diễn biến của bệnh VKDT, là cơ sở để quyết định  lựa chọn điều trị phù hợp.  Ngồi các chỉ tiêu: số khớp sưng, đau, thời gian cứng khớp buổi  sáng (TGCKBS), nồng độ CRP, TĐML thì ACR và EULAR khuyến  cáo sử dụng chỉ số DAS28 CRP, DAS28 ESR, CDAI, SDAI.  1.1.6. Điều trị viêm khớp dạng thấp Điều trị nội khoa gồm điều trị khơng dùng thuốc và dùng thuốc   Các thuốc gồm: chống viêm NSAIDs và glucocorticoid, thuốc giảm  đau  và các thuốc điều trị  cơ  bản  (DMARDs)  Có hai nhóm thuốc  điều trị cơ bản, DMARDs khơng sinh học và DMARDs sinh học.  1.2. Cơ chế bệnh sinh và vai trò của CRP, TNF­α   1.2.1. Nguyên nhân và   chế  bệnh sinh  bênh ̣   viêm khớp dạng   thấp  VKDT là một bệnh viêm mạn tính tự  miễn dịch hệ  thống do  phá vỡ cơ  chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến các đáp ứng miễn   dịch bất thường với các kháng ngun. Gen cùng với mơi trường có  thể kích hoạt q trình phát triển VKDT cùng với hoạt hóa tế bào T  màng hoạt dịch thông qua T­CD4+ Dươí   sự   điêu ̀   tiêt́   cuả   tế  bao ̀ :  T­CD4+,  Th1  và Th17,   tế  baò   lympho   B,   cac  ́ cytokine  tiên  ̀ viêm:   TNF­α,   IL­1,   IL­6…gây  viêm  man tinh mang hoat dich va pha huy s ̣ ́ ̀ ̣ ̣ ̀ ́ ̉ ụn khơp. Hình thành màng ́   máu, hủy hoại sụn khớp dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp 1.2.2. Protein C phản ứng         CRP là một protein được tổng hợp trong q trình viêm. Nồng  độ  CRP có liên quan đến nguy cơ cao về  biến cố tim mạch  ở BN   VKDT      Bênh tim mach la môt bênh ly viêm man tinh v ̣ ̣ ̀ ̣ ̣ ́ ̣ ́ ơi s ́ ự gia tăng cua cac ̉ ́  marker viêm đặc biêt la CRP và TNF­ ̣ ̀ α. CRP anh h ̉ ưởng bênh sinh cua ̣ ̉   xơ vữa động mạch va rôi loan ch ̀ ́ ̣ ưc năng tê bao nôi mô. CRP hoat hoa ́ ́ ̀ ̣ ̣ ́  lơp nôi mac mach mau ́ ̣ ̣ ̣ ́  làm tôn th ̉ ương xơ vưa đông mach ̃ ̣ ̣   1.2.3. Yếu tố hoại tử khối u alpha        TNF­α là một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng trong   bệnh sinh VKDT. TNF­α khơng chỉ là một cytokine tự kích thích tế  bào tiết ra nó mà còn kích thích các tế bào tiết ra các cytokine viêm   khác như IL­1, IL­6, IL­8…        TNF­α  điều chỉnh cân bằng giữa  quá trình tạo xương và hủy  xương, chỉ huy quá trình viêm khớp và quá trình phá hủy sụn khớp.       TNF­α tham gia vao bênh sinh cua nhiêu bênh ly tim mach nh ̀ ̣ ̉ ̀ ̣ ́ ̣ ư  xơ vưa đông mach, nhôi mau c ̃ ̣ ̣ ̀ ́ ơ tim, suy tim va viêm c ̀ ơ tim.  1.3. Tổn thương tim và vai trò của siêu âm Doppler mơ cơ  tim  trong đánh giá hình thái, chức năng tim  1.3.1. Tổn thương tim trong bệnh viêm khớp dạng thấp ­   Ngun   nhân:     tình   trạng   viêm   làm   tăng   nồng   độ   CRP,   TĐML,   TNF­α,   RF   Do   ảnh   hưởng     thuốc   điều   trị:  Glucocorticoid, NSAIDs, Methotrexate, thuốc kháng TNF­α ­ Tổn thương tim bao gồm: viêm màng ngoài tim, bệnh cơ tim, thiếu   máu cục bộ cơ tim, nhiễm bột tim, rối loạn nhịp tim, bệnh van tim ­ Cơ chế tổn thương tim: do tế bào lympho T, T­CD4+, T ‘CD28null’ 1.3.2. Vai trò của siêu âm Doppler mơ cơ tim trong đánh giá hình   thái, chức năng tim  ­ Đánh giá hình thái thất trái trên siêu âm TM: đo các chỉ  số Dd,  Ds, IVSTd, IVSTs, LVPWd, LVPWs, LVM, EVD, ESV, FS, EF, CO ­ Siêu âm Doppler qua van hai lá (VHL): đo các chỉ  số  sóng E,   sóng A, tỷ lệ E/A, DT, IVCT, IVRT, ET ­ Chỉ số Tei thất trái = (IVCT + IVRT)/ ET ­ Siêu âm Doppler mơ cơ tim ở vách liên thất và thành bên vòng   VHL: đo các sóng: Sm, Em, Am, tỷ lệ E/Em, Em/Am 1.4. Các nghiên cứu trong nước và ngồi nước 1.4.1. Các nghiên cứu ở nước ngồi Theo Shrivastava A.K. và cs (2015) và Hanan M. và cs (2015): nồng  độ  CRP  huyết tương,  TNF­α  huyết thanh  nhóm bệnh  cao  hơn  nhóm  chứng.  Theo Arslam S. va ̀cs (2006), Wislowska M. va ̀cs (2008), Sitia S. và  cs (2012), Fatma E. và cs (2015): chỉ  số về hình thái thất trái nhóm  bệnh và nhóm chứng tương tự nhau. Có biên đơi chi sơ ch ́ ̉ ̉ ́ ưc năng ́   tim đăc biêt CNTTr thât trai  ̣ ̣ ́ ́ ở  BN VKDT so vơi nhom ch ́ ́ ưng.  ́ Cać   nghiên cưu cho thây co môi liên quan  ́ ́ ́ ́ một số  chi sô ch ̉ ́ ưc năng tim ́   vơi tuôi, TGMB ́ ̉ , CRP, TNF­α ở BN VKDT 1.4.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam       Cho đên nay,  ́ ở Viêt Nam ch ̣ ưa co nghiên c ́ ưu nao vê vai tro cua ́ ̀ ̀ ̀ ̉   TNF­α  và môt sô chi sô v ̣ ́ ̉ ́ ề  hình thái, chưc năng tim băng siêu âm ́ ̀   Doppler mơ cơ  tim va mơi liên quan cua mơt sơ chi sơ hình thái, ̀ ́ ̉ ̣ ́ ̉ ́   chưc năng tim v ́ ơi cac đăc điêm lâm sang va c ́ ́ ̣ ̉ ̀ ̀ ận lâm sàng được  công bô. ́ CHƯƠNG   2:  ĐỐI   TƯỢNG   VÀ   PHƯƠNG   PHÁP   NGHIÊN  CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 122 BN VKDT và 51 người bình thường 2.1.1. Nhóm bệnh Tiêu chuẩn chọn: ­ Chẩn đốn VKDT theo tiêu chuẩn Hội thấp Mỹ ­ ACR 1987 ­ Khơng có biểu hiện bệnh lý tim mạch trên lâm sàng ­ Đồng ý tham gian nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ ­ BN có bệnh lý tim mạch như: bệnh van tim, bệnh tim bẩm   sinh, mức hở van độ 2 trở lên, rối loạn nhịp tim.  ­ BN có các bệnh lý: viêm phổi, lao phổi, tràn dịch màng phổi,   viêm khớp nhiễm khuẩn,  đái tháo đường,  bệnh tăng huyết áp,  xơ  cứng bì, bệnh Lupus ban đỏ hệ thống ­ BN khơng đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.1. Nhóm chứng Tiêu chuẩn chọn: ­ Là những người bình thường tương đơng vê  ̀ ̀tuổi và giới.  ­ Khơng có tiền sử bệnh khớp viêm, bệnh tim mạch và các bệnh nội   khoa ­ Đơng y tham gia nghiên c ̀ ́ ứu Tiêu chuẩn loại trừ ­ BN co ch ́ ẩn đốn xác định hay nghi ngờ có bệnh lý tim mạch:  dựa vào thăm khám lâm sàng và điện tâm đồ: đau ngực khi thăm  khám, tiền sử  đau thắt ngực, tiền sử  nhồi máu cơ  tim đã có chẩn  đốn xác định, suy tim, rơi lo ́ ạn nhịp tim. Dựa vào kết quả siêu âm  tim: hẹp VHL và/hoặc van động mạch chủ và/hoặc van ba lá ở bất  cứ mức độ nào, hở  VHL và/hoặc van động mạch chủ và/hoặc van  ba lá từ độ 2 trở lên, rối loạn  chức năng tâm thu (CNTTh) thất trái,  rối   loạn   vận   động     vùng     thành   tim,   dày   vách   liên   thất  và/hoặc thành sau thất trái, giãn thất trái ­ BN không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu Từ  tháng 10 năm 2014 đến tháng 04 năm 2018, tại Khoa Khám  bệnh, Khoa Cơ xương khớp ­ Bệnh viện Bạch Mai 2.2. Phương pháp nghiên cứu   2.2.1. Thiết kế  nghiên cứu:   Tiến cứu, mơ tả  cắt ngang có phân  tích.  2.2.2. Phương pháp chọn mẫu: Z a / p.q ­ Cơng thức tính cỡ mẫu:  n     d Theo Liang K.P. va cs (2010)  ̀ 31% BN VKDT có rối loạn CNTTr  thất trái. Chọn p = 0,31 đưa vào cơng thức cỡ mẫu tối thiểu  82 BN.  Nghiên cứu này thu thâp đ ̣ ược n = 122 BN Bảng 3.11. Một số chỉ số về hình thái và CNTTh thất trái của nhóm  bệnh và nhóm chứng tương đồng nhau với p > 0,05. Chỉ có chỉ số IVSd,  IVSs và LVPWs nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng với p  0,05. Ty lê E/A ̉ ̣ ,  IVRT  và DT  nhóm bệnh thấp hơn nhóm  chứng với p