Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự biến đổi một số cytokin ở ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm khảo sát sự thay đổi nồng độ các cytokins trong máu bệnh nhân XCBHT xơ cứng bì hệ thống trước và sau điều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. Xác định mối tương quan giữa sự thay đổi của các cytokin với thương tổn da và nội tạng của bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống. Đánh giá sự biến đổi của các cytokines trên trong quá trình điều trị XCBHT và mối liên quan với các thương tổn nội tạng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO                                BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ NGUYỆT MINH NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKIN Ở BỆNH NHÂN  XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI ­ 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO                               BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ NGUYỆT MINH NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKIN Ở BỆNH NHÂN  XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG Chuyên ngành : Da liễu Mã số : 62 7201 52 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. Trần Hậu Khang                                                       HÀ NỘI ­ 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi là Vũ Nguyệt Minh, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà  Nội, chun ngành Da liễu, xin cam đoan: Đây là luận án do bản thân tơi trực tiếp thực hiện dưới sự  hướng   dẫn của Thầy: GS.TS Trần Hậu Khang Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ  nghiên cứu nào khác đã   được cơng bố tại Việt Nam Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung   thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ  sở  nơi   nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà Nội, ngày 25 tháng 6 năm 2018 Người viết cam đoan                                                 Vũ Nguyệt Minh DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT  TẮT ACA ANA ATA AZA BAFF CD CREST TIẾNG ANH Anticentromere antibodies Anti­nuclear antibody Anti­topoisomerase Azathioprine B cell­activating factor family Cluster of differentiation Calcinosis cutis ­ Raynaud  TIẾNG VIỆT Kháng thể kháng tâm động Kháng thể kháng nhân Nhóm các yếu tố hoạt hóa lympho B Cụm biệt hố Hội chứng CREST phenomenon ­ Esophageal  dysmotility ­ Sclerodactyly ­  CYC Dlco Telangiectasia Cyclophosphamide Diffusing capacity for carbon  Dung tích khuyếch tán khí CO DNA EKG ET­1 EULAR monoxide Deoxyribonucleic acid  Electrocardiogram Điện tâm đồ Endothelin­1 The European League Against  Liên   đoàn   chống   bệnh   thấp   khớp  FEV1 Rheumatism Forced expiratory volume in  châu Âu Dung   tích   thở     gắng   sức       FVC HRCT one second  Forced vital capacity High resolution computed  giây đầu tiên  Dung tích sống gắng sức Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao IFN­ IL  ILD MCP­ tomography Interferon Interleukin  Interstitial lung disease Monocyte chemoattractant  Bệnh phổi kẽ Protein   hóa   ứng   động   bạch   cầu   đơn  protein nhân mRSS MTX  NVC PAH Modified Rodnan skin score Methotrexate  Nailfold videocapillaroscopy Pulmonary arterial  PAPs hypertension Pulmonary artery pressure  PFTs RNAP SAT TGF­ Th  Treg  VC XCBHT Điểm Rodnan cải tiến Soi mao mạch nền móng Tăng áp lực động mạch phổi Áp lực động mạch phổi thì tâm thu systolic Pulmonary function tests Anti­RNA polymerase Xét nghiệm chức năng hơ hấp Transforming growth factor Lympho T help  Lympho T regulatory   Vital capacity Siêu âm tim Yếu tố tăng trưởng  Lympho T giúp đỡ Lympho T điều hồ  Dung tích sống Xơ cứng bì hệ thống MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 10 DANH MỤC SƠ ĐỒ 10 sclerosis: a multicenter, randomized, placebo­controlled phase I/II trial  of CAT­192. Arthritis Rheum; 56(1): p. 323­33 132.   Arai M., Y. Ikawa, S. Chujo et al (2013). Chemokine receptors CCR2  and CX3CR1 regulate skin fibrosis in the mouse model of cytokine­ induced systemic sclerosis. J Dermatol Sci; 69(3): p. 250­8 133.   Barnes T.C., M.E. Anderson, R.J. Moots (2011). The many faces of  interleukin­6:   the   role   of   IL­6   in   inflammation,   vasculopathy,   and  fibrosis in systemic sclerosis. Int J Rheumatol; 2011: p. 721608 134.   Khan K., S. Xu, S. Nihtyanova et al (2012). Clinical and pathological  significance of interleukin 6 overexpression in systemic sclerosis. Ann  Rheum Dis; 71(7): p. 1235­42 135.   Balanescu P., A. Ladaru, E. Balanescu et al (2015). IL­17, IL­6 and  IFN­gamma in Systemic Sclerosis Patients.  Rom J Intern Med; 53(1):  p. 44­9 136.   Francois A., E. Chatelus, D. Wachsmann et al (2013). B lymphocytes  and B­cell activating factor promote collagen and profibrotic markers  expression  by  dermal  fibroblasts  in  systemic  sclerosis.  Arthritis  Res   Ther; 15(5): p. R168 137.     Giomarelli  P., S. Scolletta, E. Borrelli et al (2003). Myocardial  and  lung injury after cardiopulmonary bypass: role of interleukin (IL)­10.  Ann Thorac Surg; 76(1): p. 117­23 138.   Rossi  G.A., P.B. Bitterman, S.I. Rennard et al (1985). Evidence for  chronic inflammation as a component of the interstitial lung disease  associated   with   progressive   systemic   sclerosis.  Am   Rev   Respir   Dis;  131(4): p. 612­7 139.   Famularo   G.,   A   Procopio,   R   Giacomelli   et   al   (1990)   Soluble  interleukin­2   receptor,   interleukin­2   and   interleukin­4   in   sera   and  supernatants   from   patients   with   progressive   systemic   sclerosis.  Clin   Exp Immunol; 81(3): p. 368­72 140.   Boyman O., C.D. Surh, J. Sprent (2006). Potential use of IL­2/anti­IL­2  antibody   immune   complexes   for   the   treatment   of   cancer   and  autoimmune disease. Expert Opin Biol Ther; 6(12): p. 1323­31 141.    Kodera T., T.L. McGaha, R. Phelps et al (2002). Disrupting the IL­4  gene   rescues   mice   homozygous   for   the   tight­skin   mutation   from  embryonic death and diminishes TGF­beta production by fibroblasts.  Proc Natl Acad Sci U S A; 99(6): p. 3800­5 142.   Parel   Y.,   M   Aurrand­Lions,   A   Scheja   et   al   (2007)   Presence   of  CD4+CD8+   double­positive   T   cells   with   very   high   interleukin­4  production potential in lesional skin of patients with systemic sclerosis.  Arthritis Rheum; 56(10): p. 3459­67 143.   Rosenbloom J., G. Feldman, B. Freundlich et al (1986). Inhibition of  excessive scleroderma fibroblast collagen production by recombinant  gamma­interferon. Association with a coordinate decrease in types I  and III procollagen messenger RNA levels.  Arthritis Rheum; 29(7):   p. 851­6 144.   Frieder J., D. Kivelevitch, A. Menter (2018). Secukinumab: a review of  the   anti­IL­17A   biologic   for   the   treatment   of   psoriasis.  Ther   Adv  Chronic Dis; 9(1): p. 5­21 145.   Raymond W., G. Ostli­Eilertsen, S. Griffiths et al (2017). IL­17A levels  in systemic lupus erythematosus associated with inflammatory markers  and lower rates of malignancy and heart damage: Evidence for a dual  role. Eur J Rheumatol; 4(1): p. 29­35 146.   Montufar­Robles I., R.E. Barbosa­Cobos, I. Aleman­Avila et al (2018).  IL­17A   haplotype   confers   susceptibility   to   systemic   lupus  erythematosus but not to rheumatoid arthritis in Mexican patients. Int J   Rheum Dis 147.    Kurasawa K., K. Hirose, H. Sano et al (2000). Increased interleukin­17  production in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum; 43(11):  p. 2455­63 148.   Etehad   Tavakol   M.,   A   Fatemi,   A   Karbalaie   et   al   (2015)   Nailfold  Capillaroscopy in Rheumatic Diseases: Which Parameters Should Be  Evaluated? Biomed Res Int; 2015: p. 974530 149.   Hasko   G.,  C  Szabo,  Z.H.  Nemeth  et  al  (1996).  Adenosine   receptor  agonists   differentially   regulate   IL­10,   TNF­alpha,   and   nitric   oxide  production in RAW 264.7 macrophages and in endotoxemic mice.  J  Immunol; 157(10): p. 4634­40 150.   Terkeltaub   R.A   (1999)   IL­10:   An   "immunologic   scalpel"   for  atherosclerosis? Arterioscler Thromb Vasc Biol; 19(12): p. 2823­5 151.     Tiev   K.P.,   E   Diot,   P   Clerson   et   al   (2009)   Clinical   features   of  scleroderma patients with or without prior or current ischemic digital  ulcers: post­hoc analysis of a nationwide multicenter cohort (ItinerAIR­ Sclerodermie). J Rheumatol; 36(7): p. 1470­6 152.   York M., H.W. Farber (2011). Pulmonary hypertension: screening and  evaluation in scleroderma. Curr opin Rheumatol; 23(6): p. 536­44 153.   Assous   N.,   Y   Allanore,   F   Batteux   et   al   (2005)   Prevalence   of  antiphospholipid antibodies in systemic sclerosis and association with  primitive pulmonary arterial hypertension and endothelial injury.  Clin   Exp Rheumatol; 23(2): p. 199­204 154.   Gatta G., G. Di Grezia, A. Iacomino et al (2013). HRCT in systemic  sclerosis: correlation between respiratory functional indexes and extension  of lung failure. J Biol Regul Homeost Agents; 27(2): p. 579­87.   155.   De   Santis   M.,   S   Bosello,   G   La   Torre   et   al   (2005)   Functional,  radiological and biological markers of alveolitis and infections of the  lower respiratory tract in patients with systemic sclerosis.  Respir Res;  6: p. 96 156.   Koch   A.E.,   S.L   Kunkel,   L.A   Harlow   et   al   (1992)   Enhanced  production   of   monocyte   chemoattractant   protein­1   in   rheumatoid  arthritis. J Clin Invest; 90(3): p. 772­9 157.     Stahl R.A., F. Thaiss, M. Disser et al (1993). Increased expression of  monocyte   chemoattractant   protein­1   in   anti­thymocyte   antibody­ induced glomerulonephritis. Kidney Int; 44(5): p. 1036­47 158.   White B. (1996). Immunopathogenesis of  systemic sclerosis.  Rheum  Dis   Clin   North   Am;   22(4):   p   695­708],[Hasegawa   M.,   S   Sato,   K.  Takehara   (1999)   Augmented   production   of   chemokines   (monocyte  chemotactic   protein­1   (MCP­1),   macrophage   inflammatory   protein­ 1alpha   (MIP­1alpha)   and   MIP­1beta)   in   patients   with   systemic  sclerosis: MCP­1 and MIP­1alpha may be involved in the development  of pulmonary fibrosis. Clin Exp Immunol; 117(1): p. 159­65 159.   Scala   E.,   S   Pallotta,   A   Frezzolini   et   al   (2004)   Cytokine   and  chemokine levels in systemic sclerosis: relationship with cutaneous and  internal organ involvement. Clin Exp Immunol; 138(3): p. 540­6 160.   Soto L., A. Ferrier, O. Aravena et al (2015). Systemic Sclerosis Patients  Present Alterations in the Expression of Molecules Involved in B­Cell  Regulation. Front Immunol; 6: p. 496 161.    Mathai S.C., L.K. Hummers, H.C. Champion et al (2009). Survival in  pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of  diseases: impact of interstitial lung disease.  Arthritis Rheum; 60(2):   p. 569­77 162.   Graham B.B., J. Chabon, L. Gebreab et al (2013). Transforming growth  factor­beta   signaling   promotes   pulmonary   hypertension   caused   by  Schistosoma mansoni. Circulation; 128(12): p. 1354­64 163.   Manetti M., E. Neumann, A.F. Milia et al (2007). Severe fibrosis and  increased   expression   of   fibrogenic   cytokines   in   the   gastric   wall   of  systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum; 56(10): p. 3442­7 164.   Shanmugam V.K., V.D. Steen (2012). Renal disease in scleroderma: an  update on evaluation, risk stratification, pathogenesis and management.  Curr opin Rheumatol; 24(6): p. 669­76 165.   Corallo C., M. Cutolo, N. Volpi et al (2017). Histopathological findings  in systemic sclerosis­related myopathy: fibrosis and microangiopathy  with lack of cellular inflammation. Ther Adv Musculoskelet Dis; 9(1):  p. 3­10 166.   Denton C.P., M. Engelhart, N. Tvede et al (2009). An open­label pilot  study   of   infliximab   therapy   in   diffuse   cutaneous   systemic   sclerosis.  Ann Rheum Dis; 68(9): p. 1433­9 167.     Verhoef C.M., J.A. van Roon, M.E. Vianen et al (2001). Interleukin 10  (IL­10),   not   IL­4   or   interferon­gamma   production,   correlates   with  progression of joint destruction in rheumatoid arthritis.  J Rheumatol;  28(9): p. 1960­6 168.   Pawlik   A.,   M   Kurzawski,   B.G   Szklarz   et   al   (2005)   Interleukin­10  promoter   polymorphism   in   patients   with   rheumatoid   arthritis.  Clin   Rheumatol; 24(5): p. 480­4 169.   Lard L.R., F.A. van Gaalen, J.J. Schonkeren et al (2003). Association  of the ­2849 interleukin­10 promoter polymorphism with autoantibody  production   and   joint   destruction   in   rheumatoid   arthritis.  Arthritis  Rheum; 48(7): p. 1841­8 170.   Forestier   A.,   T   Guerrier,   M   Jouvray   et   al   (2018)   Altered   B  lymphocyte   homeostasis   and   functions   in   systemic   sclerosis.  Autoimmun Rev; 17(3): p. 244­255 Phụ lục 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHẦN LƯU TRỮ Số lưu trữ:  ……………… Số bệnh án điện tử:.……………… Ngày khám: …… Ngày lưu huyết  …………………… …… thanh:………… Bác sĩ khám:……………… PHẦN HÀNH CHÍNH ­ BỆNH SỬ ­ TIỀN SỬ Họ tên  …………………… ………… Địa chỉ:………………………………………… ………………… Nghề nghiệp: …………………… …………………… Điện thoại: ……………………………………… …… Cân nặng  bình  Tuổi:…………… Giới: thường:.… Cân nặng hiện  …………… ….kg tại: ……….kg Cao: ………………… …… cm M: HA: …………………… …………………… …….lần/ phút Thời gian từ khi  …mmHg Nhiệt độ:……………….độ C khởi phát bệnh:  ………………tháng Triệu chứng đầu tiên: ……………………… Thời gian từ khi thấy dày da: ………………tháng ĐIỀU TRỊ  TRƯỚC ĐÂY         …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… Nhóm thuốc làm  thay đổi tiến triển  bệnh (Nếu có, ghi  rõ thời gian sử  dụng) □ Dừng thuốc cách đây: □ Chưa điều  □ Không  D­ penicillamine □ Hiện đang dùng ………… □ Dừng thuốc cách đây: trị □ Chưa điều  biết □ Không  Corticosteroid □ Hiện đang dùng ………… □ Dừng thuốc cách đây: trị □ Chưa điều  biết □ Không  Cyclophosphamide □ Hiện đang dùng ………… □ Dừng thuốc cách đây: trị □ Chưa điều  biết □ Không  Azathioprine □ Hiện đang dùng ………… □ Dừng thuốc cách đây: trị □ Chưa điều  biết □ Không  Methotrexate □ Hiện đang dùng ………… □ Dừng thuốc cách đây: trị □ Chưa điều  biết □ Không  Thuốc khác TIÊU CHUẨN  □ Hiện đang dùng ………… trị biết     CHẨN ĐỐN □  Thể giới hạn Tiêu chuẩn ACR  □  Thể lan tỏa 1980 (Chẩn đốn  khi có tiêu chuẩn  chính hoặc ≥ 2  tiêu chuẩn phụ) Da dày, giảm đàn  hồi, hướng tâm,  Tiêu chuẩn chính đối xứng Xơ cứng da đầu  Tiêu chuẩn phụ chi Sẹo lõm hoặc  □ Có □ Khơng lt đầu chi Xơ hóa đáy phổi  □ Có □ Khơng □ Có □ Khơng   hai bên □ Có   □ Khơng Tiêu chuẩn  ACR và  EULAR 2013  (Chẩn đốn khi  tổng điểm ≥ 9) Tổng: …… …….điểm Tiêu chuẩn đầy  Thương tổn da vùng  đủ ngón tay cả hai bên,  lan đến gần khớp  đốt bàn) □ 9 điểm Các tiêu chuẩn  Phù nề đầu  khác Dày da ngón tay  (chỉ tính điểm cao  nhất)  ngón Xơ cứng da đầu  □ 2 điểm ngón (chưa đến  khớp đốt bàn  nhưng gần đến  □ 4 điểm vùng khớp ngón  gần) Thương tổn đầu  Lt đầu ngón ngón (chỉ tính  Sẹo rỗ đầu  điểm cao nhất) ngón Giãn mạch □ 2 điểm Bất thường mao  □ 2 điểm mạch nền móng Tăng áp lực  Tăng áp lực  động mạch phổi  động mạch phổi □ 2 điểm □ 3 điểm □ 2 điểm và/hoặc bệnh  phổi kẽ (điểm  tối đa là 2) Hiện tượng  Raynaud's Bệnh phổi kẽ □ 2 điểm □ 3 điểm đến XCBHT  Anti­Centromere □ 1 điểm Anti­ □ 1 điểm Topoisomerase I Anti­ (điểm tối đa là  RNApolymerase  □ 1 điểm 3) III Các tự kháng  thể liên quan  Kháng thể  kháng nhân  Ngày: KQ:  (HEP­2) Xn tự kháng thể khác:  LÂM SÀNG  DA           m­RODNAN Tổng:…… 0: không dày da 1: dày da nhẹ 2: dày da vừa 3: dày da nặng Phải Trái Ngón tay 0                1 2                 3 Ngón tay 0                1 2                 3 Mu tay 0                1 2                 3 Mu tay 0                1 2                 3 Cẳng tay 0                1 2                 3 Cẳng tay 0                1 2                 3 Cánh tay 0                1 2                 3 Cánh tay 0                1 2                 3 Mặt 0                1 2                 3 Ngực trước 0                1 2                 3 Bụng 0                1 2                 3 Đùi 0                1 2                 3 Đùi 0                1 2                 3 Cẳng chân 0                1 2                 3 Cẳng chân 0                1 2                 3 Mu chân 0                1 2                 3 Mu chân 0                1 2                 3 Sẹo rỗ (số  Loét đầu ngón  lượng) (số lượng) Hoại tử đầu ngón (số lượng) Hoại tử khơ đầu   □ Có □ Khơng □ Khơng biết □ Có □ Khơng □ Khơng biết □ Có □ Khơng ngón (trong  vòng 1 năm  trước) Lt ướt đầu  ngón (trong  vòng 1 năm  trước) Khớp (vị trí: ………………… ………………… ………… )   □ Đau khớp □ Viêm khớp □ Hạn chế vận động □ Biến  dạng Khó thở khi gắng  □ Có □ Khơng sứ c TC đường tiêu  □ Có □ Khơng □ Khơng biết hóa trên (nuốt  nghẹn ) CẬN LÂMSÀNG Bạch cầu…… Cơng thức máu G/l PNN: ………… Lympho:…… Ái toan:……… Khác:… Tiểu  cầu…….x10 Ngày làm:…… HC:………….T/l Hb…… …  g/dl HCT…… % ^3μl CRP (mg/dl) …………… Máu lắng Ngày làm:……… ………….mm/1h Sinh hóa Ure ……….µmol/l Nước tiểu Protein niệu □ 3+ ………mm/2h …… Creatinin… …µmol/l □ 2+ □ 1+ □ ­ Ngày làm:…… Trụ niệu □ Có □ Khơng □ Khơng biết HC niệu □ Có □ Khơng □ Khơng biết BC niệu □ Có Lượng nước tiểu/24h: □ Không □ Không biết □ Không  Nước tiểu 24h Ngày làm:…… …………… Pro niệu:……g/l biết Cytokin                     IL­2………… ……IL­4…………….…… IL­6…………….…IL­10……… ……… TGF…………….….BAFF………………MCP­1……………… TNF………………IFN……………… IL­17A…………………………………………             THANG ĐIỂM    MEDSGER ­  PHẦN NGHIÊNG   KHƠNG THUỘC   THANG ĐiỂM Tồn trạng □  0­bình  Giảm cân (%) thường 20 15­20 % giảm cân tính từ thời điểm ngay trước khi bắt đầu có biểu hiện xơ cứng da đến lúc thăm khám Hematocrit (%) >37 33­37 29­33 25­29 12,3 11,0­12,2 9,7­10,9 8,3­9,6 5,0 ngoại vi □  1 ­ nhẹ 1,0­1,9 Loét nhỏ đầu  4,0­4,9 FTP: Độ nắm bàn tay Phổi/mạch máu  □  0­bình thường □  1 ­ nhẹ □  2 ­ trung bình □  3 ­ nặng phổi DLCO (%) □ 4­giai đoạn  cuối >80 70­79 50­69