So sánh hiệu quả dự phòng giảm đau sau mổ của etoricoxib với celecoxib uống trước mổ ở bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng trên

ta đã hiểu rõ được cơ chế gây đau sau mổ bệnh nhân vì vậy người ta đã sửdụng nhiều thuốc đưa vào nghiên cứu giảm đau sau mổ như: nhóm opioid,thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm non-steroid,

HOÀNG VĂN YÊU

SO S¸NH HIÖU QU¶ Dù PHßNG GI¶M §AU SAU Mæ CñA ETORICOXIB VíI CELECOXIB UèNG TR¦íC Mæ

ë BÖNH NH¢N PHÉU THUËT æ BôNG TR£N

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2016

BỘ Y TẾ

HOÀNG VĂN YÊU

SO S¸NH HIÖU QU¶ Dù PHßNG GI¶M §AU SAU Mæ CñA ETORICOXIB VíI CELECOXIB UèNG TR¦íC Mæ

ë BÖNH NH¢N PHÉU THUËT æ BôNG TR£N

Chuyên ngành:Gây mê hồi sức

Mã số: CK 62.72.33.01

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Trịnh Văn Đồng

HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành bản luận văn này tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Đảng Ủy, Ban lãnh đạo, Khoa gây mê hồi sức và khoa tiêu hóa Bệnhviện Hữu nghị Việt Đức

-Đảng ủy, Ban Lãnh đạo, khoa gây mê hồi sức Bệnh viện ĐK tỉnh LạngSơn đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Với tất cả tình cảm và lòng kính trọng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâusắc tới PGS.TS Trịnh Văn Đồng, người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi thựchiện đề tài, động viên và giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn vướng mắc trongquá trình thực hiện luận văn, cung cấp những kiến thức, kinh nghiệm cũngnhư tạo mọi điều kiện thuận lợi để giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn các anh chị và bạn bè đồng nghiệp đã sátcánh, động viên giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Tôi vô cùng biết ơn gia đình tôi đã luôn là nguồn cổ vũ, động viên tôivượt qua mọi khó khăn để có kết quả như ngày hôm nay

Hà Nội, ngày 28 tháng12 năm 2016

Hoàng Văn Yêu

Tôi là Hoàng Văn Yêu, học viên lớp Bác sỹ Chuyên khoa II khóa 28.Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Gây mê hồi sức, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Trịnh Văn Đồng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày28 tháng12 năm 2016.

Tác giả

Hoàng Văn Yêu

A/D : Actual/Demand (Tỷ lệ thực tế/yêu cầu)

ASA : Tiêu chuẩn xếp loại sức khỏe của hiệp hội gây mê Hoa Kỳ

BN : Bệnh nhân

ECG : Electrocardiography (Điện tâm đồ)

EtCO2 : End- tidal (CO2 cuối thì thở ra)

FDA : Food and Drug Adninistration (Hiệp hội thực phẩm Hoa Kỳ).GMHS : Gây mê hồi sức

HA : Huyết áp

HATB : Huyết áp trung bình

NC : Nghiên cứu

NKQ : Nội khí quản

NMDA : N- methyl D- Aspartat

NSAID : Non Steroide anti Inflamation Drug

(Thuốc giảm đau chống viêm)

PCA : Patien Controlled Anagesia

(Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự kiểm soát)

SD : Độ lệch chuẩn

SPO2 : Bão hòa oxy trong máu mao mạch

VAS : Visual Analog Scale (Điểm đau theo thang điểm đồng dạng)

X : Trung bình cộng thực nghiệm.

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Sinh lý đau 3

1.1.1 Định nghĩa đau 3

1.1.2 Đường dẫn truyền cảm giác đau 3

1.1.3 Những yếu tố ảnh hưởng tới đau sau mổ 6

1.1.4 Nguồn gốc của cảm giác đau sau mổ 7

1.1.5 Ảnh hưởng của đau sau mổ đối với các cơ quan trong cơ thể 8

1.1.6 Phân loại cảm giác đau 8

1.1.7 Ngưỡng đau 10

1.2 Các phương pháp đánh giá sau mổ 10

1.2.1 Phương pháp khách quan 10

1.2.2 Phương pháp chủ quan 10

1.3 Dự phòng đau sau mổ 12

1.3.1 Khái niệm 12

1.3.2 Một số thuốc đã được chứng minh có tác dụng dự phòng đau sau mổ.12 1.4 Tổng quan về dự phòng đau sau mổ của etoricoxib và celecoxib 13

1.4.1 Etoricoxib trong dự phòng đau 13

1.4.2 Celeccoxib trong dự phòng đau 14

1.5 Dược lý của etoricoxib 15

1.5.1 Công thức hóa học 15

1.5.2 Dược động học 15

1.5.3 Dược lực học 16

1.5.4 Chỉ định, chống chỉ định 17

1.6 Dược lý thuốc celecoxib 20

1.6.1 Tính chất lý hoá 20

1.6.2 Dược động học 20

1.6.3 Dược lực học 21

1.6.4 Chỉ định và chống chỉ định 22

1.6.5 Tác dụng không mong muốn 23

1.7 Dược lý thuốc morphin 24

1.7.1 Tính chất lý hoá 24

1.7.2 Dược động học 24

1.7.3 Dược lực học 25

1.7.4 Chỉ định và chống chỉ định 26

1.7.5 Tương tác thuốc 27

1.7.6 Liều lượng sử dụng 27

1.8 Phương pháp giảm đau bệnh nhân tự kiểm soát PCA 28

1.8.1 Khái niệm 28

1.8.2 Hệ thống PCA 28

1.8.3 Các thông số cài đặt PCA 29

1.8.4 Ưu nhược điểm 30

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu 31

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 31

2.1.4 Thời gian nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.2 Thuốc và phương tiện nghiên cứu 32

2.3 Tiến hành nghiên cứu 33

2.3.1 Chuẩn bị bệnh nhântrước mổ 33

2.3.2 Cách thức gây mê hồi sức 33

2.3.3 Thiết kế giảm đau sau mổ 34

2.3.4 Phát hiện và xử lý biến chứng 35

2.4 Các thông số nghiên cứu 35

2.4.1 Các thông số nghiên cứu cho mục tiêu 1 35

2.4.2 Các thông số nghiên cứu trong mục tiêu 2 36

2.5.Các thời điểm lấy thông số nghiên cứu 36

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm bệnh nhân 39

3.1.1 Phân bố theo tuổi bệnh nhân 39

3.1.2 Phân bố theo giới 39

3.1.3 Chiều cao, cân nặng 40

3.1.4 Đặc điểm nghề nghiệp 40

3.1.5 Phân loại sức khoẻ bệnh nhân theo ASA 41

3.1.6 Tiền sử liên quan 41

3.2 Đặc điểm phẫu thuật 42

3.3 Lượng thuốc dùng trong gây mê hồi sức 43

3.4 Đặc điểm hồi tỉnh 43

3.5 Nhịp tim, HATB, nhịp thở trước mổ 44

3.6 Đánh giá hiệu quả giảm đau sau mổ của etoricoxib và celecoxib 45

3.6.1 Giai đoạn chuẩn độ 45

3.6.2 Lượng morphin dùng sau mổ 46

3.6.3 Điểm đau VAS khi nghỉ tại các thời điểm sau mổ 47

3.6.4 Điểm VAS khi vận động sau mổ 49

3.6.5 Các lần bấm nút máy PCA 49

3.7 Diễn biến huyết áp động mạch, nhịp timsau mổ 50

3.7.1 Diễn biến nhịp tim 50

3.7.2 Huyết áp trung bình sau mổ 51

3.8 Biến đổi về hô hấp sau mổ 52

3.8.1 Tần số hô hấp sau mổ 52

3.8.2 SpO2 sau mổ 53

3.9 Tác dụng không mong muốn 54

Chương 4: BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc điểm chung về đối tượng nghiên cứu 55

4.1.1 Đặc điểm về tuổi 55

4.1.2 Phân bố theo giới 55

4.1.3 Đặc điểm về chiều cao, cân nặng 56

4.1.6 Đặc điểm về tiền sử liên quan 58

4.2 Đặc điểm về gây mê, phẫu thuật 59

4.2.1 Đặc điểm về gây mê và các thuốc dùng trong mổ 59

4.2.2 Đặc điểm về phẫu thuật 59

4.2.3 Thời gian rút ống nội khí quản 60

4.2.4 Thời gian yêu cầu giảm đau đầu tiên 60

4.3 Kết quả giảm đau sau mổ 61

4.3.1 Giai đoạn chuẩn độ 61

4.3.2.Thời kỳ tiến hành giảm đau sau mổ 61

4.3.3.Diễn biến huyết áp động mạch, nhịp tim sau mổ 66

4.3.4 Ảnh hưởng của thuốc giảm đau sau mổ lên hô hấp 66

4.3.5 Các tác dụng không mong muốn sau mổ 67

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu 39

Bảng 3.2 Chiều cao, cân nặng bệnh nhân 40

Bảng 3.3 Phân bố theo nghề nghiệp 40

Bảng 3.4 Thể trạng bệnh nhân theo ASA 41

Bảng 3.5 Tiền sử bệnh nhân 41

Bảng 3.6 Thời gian gây mê, phẫu thuật 42

Bảng 3.7 Loại phẫu thuật và vị trí phẫu thuật 42

Bảng 3.8 Lượng thuốc sử dụng trong gây mê 43

Bảng 3.9 Thời gian rút NKQ 43

Bảng 3.10 Nhịp tim, HATB, nhịp thở trước mổ 44

Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân yêu cầu giảm đau đầu tiên theo thời gian 45

Bảng 3.12 Lượng thuốc morphin dùng trong chuẩn độ 45

Bảng 3.13 Lượng morphin tiêu thụ (mg) 46

Bảng 3.14 Điểm đau VAS khi nghỉ tại các thời điểm sau mổ 47

Bảng 3.15 Điểm VAS lúc vận động sau mổ 49

Bảng 3.16 Tổng số lần bấm máy PCA 49

Bảng 3.17 Diễn biến HATB sau mổ 51

Bảng 3.18 Thay đổi tần số thở 52

Bảng 3.19 Thay đổi SpO2 (%) 53

Bảng 3.20 Tác dụng không mong muốn 54

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới 39 Biểu đồ 3.2 Điểm đau VAS khi nghỉ tại các thời điểm sau mổ 48 Biểu đồ 3.3 Diễn biến nhịp tim sau mổ 50

Hình 1.1 Sơ đồ dẫn truyền cảm giác đau theo Ketlet 3

Hình 1.2 Sơ đồ chung của các đường nhận cảm tổn thương 5

Hình 1.3 Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS 11

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử của etoricoxib 15

Hình 1.5 Cấu trúc phân tử của celecoxib 20

Hình 1.6 Cơ chế tác dụng của thuốc etoricoxib, celecoxib 22

Hình 1.7 Máy PCA 29

Hình 1.8 So sánh nồng độ thuốc giảm đau trong huyết thanh khi tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngắt quãng và PCA 30

Hình 4.1 Hiệu quả của giảm đau dự phòng 63

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoa học trên thế giới luôn phát triển không ngừng, trong đó y họckhông phải là ngoại lệ Hiện nay các thầy thuốc đã và đang tìm ra nhữngphương pháp điều trị ngày một tối ưu Cùng với đó đời sống của nhân dânngày một nâng cao đi kèm với chất lượng cuộc sống và công tác điều trị bệnhnhân cũng đòi hỏi ngày một hiệu quả hơn Hàng năm trên thế giới có hàngtriệu người được điều trị bằng phương pháp phẫu thuật Nhưng một vấn đềquan trọng còn tồn tại có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh nhânphẫu thuật đó là vấn đề giảm đau sau mổ Chính vì vậy ngành ngoại khoa vàgây mê hồi sức luôn nỗ lực tìm tòi và áp dụng những kỹ thuật, phương phápmới hiệu quả hơn nhằm giải quyết vấn đề trên Đau sau mổ gây ra nhiều lolắng, sợ hãi đối với bệnh nhân phải phẫu thuật Đau gây nhiều biến loạn đếncác chức năng hô hấp, tuần hoàn, nội tiết Đau còn gây ức chế miễn dịch làmtăng quá trình viêm, kéo dài thời gian điều trị của bệnh nhân Do đó nó ảnhhưởng lớn đến sự hồi phục sức khỏe và tâm lý của người bệnh

Giảm đau sau mổ không chỉ hạn chế được các rối loạn sinh lý trên các cơquan, giảm biến chứng mà còn nâng đỡ về mặt tinh thần giúp bệnh nhânnhanh chóng lấy lại cân bằng tâm sinh lý sau mổ, vận động sớm sẽ làm giảmthời gian nằm viện, giảm chi phí điều trị cho người bệnh và giảm gánh nặngcho ngành y tế [1],[2],[3] Vì vậy giảm đau sau mổ rất quan trọng, khôngnhững về khía cạnh thể chất, tinh thần của bệnh nhân mà còn mang ý nghĩa vềmặt nhân đạo và cũng là quyền lợi của bệnh nhân

Smith và cộng sự [4] đã cho thấy rằng tỷ lệ đau sau phẫu thuật từ trungbình đến nặng chiếm 31-75% trong tất cả các phẫu thuật

Việc sử dụng thuốc dòng opioid từ lâu đã được coi là tiêu chuẩn vàngtrong điều trị giảm đau sau mổ [3] Tuy nhiên các thuốc này ảnh hưởng nhiềuđến chức năng một số cơ quan, đặc biệt là hô hấp và tiêu hóa Hiện nay người

ta đã hiểu rõ được cơ chế gây đau sau mổ bệnh nhân vì vậy người ta đã sửdụng nhiều thuốc đưa vào nghiên cứu giảm đau sau mổ như: nhóm opioid,thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm non-steroid, ketamin, gabapentin,etoricocib, celecoxib…[5],[6],[7],[8].

Đau sau phẫu thuật và chấn thương là do sự tăng nhạy cảm với các kíchthích đau ở hệ thần kinh cảm giác ngoại vi và thần kinh trung ương Do đó nếudùng thuốc trước khi có kích thích đau có thể giảm bớt hoặc chậm hơn cảm giácđau và các kích thích tiếp theo và có tác dụng dự phòng đau sau phẫu thuật

Hiện nay trên thế giới và trong nước đã sử dụng nhiều phương pháp dựphòng giảm đau sau phẫu thuật bằng cách sử dụng các thuốc giảm đau vàchống viêm uống trước mổ [9],[10],[11]

Thuốc etoricocib và celecocib là loại thuốc giảm đau NSAIDS (NonSteroide anti Inflamation Drugs) thuộc nhóm cocib có tác dụng ức chế tổnghợp ban đầu enzyme cyclooxygenase - 2 (COX-2) Thuốc đã được chứngminh là an toàn với đường tiêu hóa, đông máu cũng như trên tim mạch [12].Trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu chứng minh được vai trògiảm đau sau mổ của etoricocib và celecoxib, ở Việt Nam cũng đã có một sốnghiên cứu như nghiên cứu về dự phòng giảm đau sau mổ của gabapentin trênbệnh nhân phẫu thuật ổ bụng và celecoxib với bệnh nhân phẫu thuật nội soidây chằng khớp gối [6],[7],[8] Nhưng chưa có tác giả nào nghiên cứu sosánh tác dụng dự phòng giảm đau sau mổ giữa etoricocib và celecocib Vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:" So sánh hiệu quả dự phòng giảm đau sau mổ của etoricoxib với celecoxib uống trước mổ ở bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng trên" với hai mục tiêu:

1 So sánh hiệu quả dự phòng giảm đau sau mổ giữa etoricoxib so với celecoxib uống trước mổ ở bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng trên.

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của phương pháp dự phòng này

trên bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Sinh lý đau

1.1.1 Định nghĩa đau

Theo hiệp hội nghiên cứu chống đau quốc tế (IASP-International

Association for the study of Pain, 1986) định nghĩa: “Đau là một cảm

nhận thuộc về giác quan và xúc cảm do tổn thương đang tồn tại hoặc tiềm tàng ở các mô gây nên và phụ thuộc vào mức độ nặng, nhẹ của tổn thương ấy” Cảm giác đau có thể bắt nguồn từ bất cứ điểm nào trên đường

dẫn truyền cảm giác đau Đường dẫn truyền này đó được biết rõ về mặt giảiphẫu [10],[11]

1.1.2 Đường dẫn truyền cảm giác đau

Cảm giác đau được dẫn truyền từ ngoại biên lên vỏ não thông qua hệthống các chặng sau:

Hình 1.1 Sơ đồ dẫn truyền cảm giác đau theo Ketlet

1.1.2.1 Đường dẫn truyền từ các receptor nhận cảm giác đau vào tủy sống

Các nguyên nhân gây đau tạo ra bởi các kích thích cơ học, nhiệt độ, hóahọc tác động lên các receptor đau là các đầu tự do của tế bào thần kinh đượcphân bố rộng trên các lớp nông của da và các mô bên trong như màng xương,thành động mạch, mặt khớp, màng não [14],[15] Có 3 loại sợi tế bào thầnkinh khác nhau đó là:

- Sợi dẫn truyền nhanh (Aα, Aβ) sợi lớn có myelin không dẫn truyềncảm giác đau

- Sợi dẫn truyền trung bình (A δ ): sợi nhỏ có ít myelin, dẫn truyền cảmgiác đau cấp, nhanh, nhói và khu trú

- Sợi dẫn truyền chậm (C): rất nhỏ, không có myelin, dẫn truyền cảmgiác đau cơ học, nhiệt độ, hóa học gây cảm giác đau chậm, mạnh, lan tỏa trênmột vùng rộng

Các receptor đau này đều cảm nhận cảm giác đau mãn tính, chỉ riêngreceptor đau với hóa học và nhiệt độ mới có thể nhận cảm giác đau cấp.Các receptor không có khả năng thích nghi, ngược lại khi bị kích thích liêntục các receptor đau này cùng hoạt hóa làm ngưỡng đau ngày càng giảm[16],[17]

Cảm giác đau được truyền từ cực receptor nhận cảm giác đau dẫn truyềntheo dây thần kinh hướng tâm về sừng sau tủy sống theo các sợi A δ nếu đaucấp, sợi C nếu đau mạn Ở trong tủy sống nếu là tổn thương cấp thì các xungđộng này đi lên hoặc đi xuống từ 1-3 đốt tủy và tận cùng ở chất xám sừng sautủy sống Tế bào thần kinh thứ 2, 3 sừng sau tủy sống, sợi C tiết ra các chấtdẫn truyền thần kinh là chất P (một loại peptit có đặc điểm chậm được bài tiết

và chậm bị bất hoạt) do đó có thể giải thích tại sao cảm giác đau mạn tính cótính chất tăng dần và còn tồn tại trong một thời gian sau khi nguyên nhân gâyđau đã hết [18]

1.1.2.2 Đường dẫn truyền từ tủy lên não

Các xung động đau được dẫn truyền về tủy sống theo sợi A δ và sợi C.Hai sợi này đều có cấu trúc synap với các thân thần kinh ở sừng sau của tủysống, các thân thần kinh lại nối tiếp theo đường dẫn truyền hướng tâm lênthần kinh trung ương qua các sợi A cùng bên Các sợi A, C bắt chéo sang cộtbên đối diện để tiếp nối với 3 trung tâm chính ở dưới vỏ não là hệ limbic,vùng dưới đồi và đồi thị, từ đó các xung động lên vỏ não

Hình 1.2 Sơ đồ chung của các đường nhận cảm tổn thương

A Tầng tủy sống: 1 Hạch tủy; 2 Dây sau; 3 Bó gai thị; 4 Bó gai lưới

B Tầng hình não dưới: 5 Cấu tạo lưới

C Tầng não giữa

D Não: 6 Nhân bụng sau bên; 7,8 Đồi thị; 9 Hệ Limbic

1.1.2.3 Nhận cảm ở vỏ não

Từ tế bào thần kinh thứ 3 ở đồi thị vùng nền não là vùng cảm giác đaucủa vỏ não Vỏ não có vai trò quan trọng, đánh giá đau cảm giác đau đượcphân tích và xử lý để tạo ra các đáp ứng ở vỏ não

Tại các mô bị tổn thương hoặc sau mổ, sẽ có sự biến đổi về thể dịch nhưxuất hiện các chất của phản ứng viêm như: prostaglandin, bradykinin,kallicrein, histamin đều là các chất gây đau góp phần làm tăng cảm giác đau,tăng tốc độ dẫn truyền đau Ngoài ra các receptor ở tạng đau do co thắt cơtrơn dưới sự kiểm soát của hệ thần kinh tự động [19],[20],[21]

1.1.3 Những yếu tố ảnh hưởng tới đau sau mổ

1.1.3.1 Ảnh hưởng của phẫu thuật

- Loại phẫu thuật: thời gian và mức độ đau phụ thuộc rất nhiều vào

loại phẫu thuật như các phẫu thuật lồng ngực, phẫu thuật bụng trên rốn gâyđau nhiều nhất, tiếp theo là phẫu thuật vùng thận và cột sống Đau khi hítsâu sau phẫu thuật lồng ngực, bụng, thận là dữ dội nhất Các phẫu thuậtkhớp háng, khớp gối có thể đau tăng do sự co cơ Ngược lại phẫu thuật ởnông ít đau hơn [7],[22]

- Vị trí, phạm vi và thời gian phẫu thuật: các đường rạch chéo gây đaunhiều hơn đường rạch thẳng, rạch qua kẽ sườn đau nhiều hơn đường củaxương ức, phẫu thuật càng lớn và kéo dài càng gây đau nhiều hơn

- Thời gian sau phẫu thuật: đau nhiều nhất từ giờ thứ 3 đến giờ thứ 6 sau

mổ và đau nhất là ngày đầu tiên sau mổ, sau đó đau giảm dần ngày thứ 2, đau

ít hơn từ ngày thứ 3 sau mổ [23]

1.1.3.2 Ảnh hưởng của tâm sinh lý và cơ địa bệnh nhân

- Nhân cách, nguồn gốc xã hội, văn hóa, giáo dục là những yếu tố chủ

yếu có khả năng làm biến đổi nhận thức đau sau mổ

- Sự lo lắng, môi trường bệnh viện làm tăng cảm giác đau

- Chuẩn bị tốt trước mổ và giải thích của đau sau mổ làm bệnh nhân yêntâm và tăng khả năng chịu đựng đau

- Tình trạng trầm cảm trước mổ: trầm cảm không chỉ liên quan đến đaumạn tính mà còn liên quan đến đau cấp sau mổ.

- Có ý kiến cho rằng học vấn cao cảm thấy đau ít hơn sau phẫu thuậtbụng [24]

1.1.4 Nguồn gốc của cảm giác đau sau mổ

- Tại nơi phẫu thuật sẽ xảy ra những thay đổi về thể dịch, thoát mạch phù

nề, xuất hiện các chất viêm, làm giảm ngưỡng hoạt hóa của các receptor như:prostaglandin, bradykinin… Ngoài ra các receptor còn bị kích thích bởi sứccăng nơi tổn thương

Các chất gây đau tích lũy và các kích thích do cắt ngang các sợi thầnkinh trên da tạo những luồng nhận cảm tổn thương và xuất hiện cảm giác đau

- Luồng nhận cảm tổn thương từ cân, cơ, màng bụng cũng tương tự nhưnhận cảm vị trí trên da, nhưng luồng nhận cảm này kém chính xác và sự khutrú không rõ ràng

- Các sợi A δ và C được hoạt hóa gây ra nhiều luồng xung động đếnvùng sừng sau của tủy sống tạo nên những biểu hiện đặc trưng của sự nhậncảm tổn thương, trong đó sự nhận cảm cảm giác đau chỉ là một phần trong cácbiểu hiện lâm sàng và không hằng định

Ngoài sự hoạt hóa của các receptor liên quan đặc biệt tới sự co thắt và

sự căng của cơ trơn ở tạng sống Luồng nhận cảm tổn thương này mượnđường của thần kinh giao cảm nên thường không chính xác, kém khu trú và

có tính lan tỏa

1.1.5 Ảnh hưởng của đau sau mổ đối với các cơ quan trong cơ thể

1.1.5.1 Trên tuần hoàn

Đau sau mổ làm tăng tần số tim, tăng HA, tăng sức cản ngoại biên, tăngcông cơ tim do tăng tiết catecholamin, tăng tiêu thụ oxy dễ gây thiếu máu cơtim, mất cân bằng cung cầu oxy của cơ tim đặc biệt đối với bệnh nhân cóbệnh mạch vành Hơn nữa đau còn làm thay đổi phân phối máu tới cơ quan dễgây huyết khối tim mạch sâu do bệnh nhân không dám vận động sớm [25]

1.1.5.2 Trên thần kinh

Đau gây ra lo lắng, sợ hãi, mất ngủ…Đau gây ra các đáp ứng với các

đả kích làm tăng tiết catecholamin, cortisol, glucagon, aldosteron, insulin gâytăng đường máu, giữ muối nước trong cơ thể [26]

1.1.5.3 Trên hô hấp

Đau sau mổ bệnh nhân không giám thở sâu, ho mạnh dẫn đến hạn chế hôhấp do giảm dung tích cặn chức năng và dung tích sống Hậu quả là gây rathiếu oxy, tăng CO2 và làm tăng nguy cơ xẹp phổi, nhiễm trùng phổi

1.1.5.4 Trên tiêu hóa

Đau làm giảm nhu động dạ dày, ruột dẫn tới thời gian làm rỗng dạ dàylâu hơn [17]

1.1.6 Phân loại cảm giác đau

Có nhiều cách phân loại đau:

* Theo sợi thần kinh dẫn truyền

- Đau nhanh (fast pain) đau nhói, mạnh, khu trú, được dẫn truyền theosợi cảm giác A δ .

- Đau chậm (slow pain) đau âm ỉ, lan tỏa, gây cảm giác khó chịu đượctruyền theo sợi C

* Theo thời gian xuất hiện và duy trì:

- Đau cấp tính thường xảy ra với hệ thần kinh còn nguyên vẹn Nguyênnhân do chấn thương, phẫu thuật, bệnh lý cấp tính Đau cấp thường gây cácdấu hiệu của hệ thần kinh thực vật như: tăng HA, tăng nhịp tim, vã mồ hôi,thở gấp, co thắt cơ, tăng bài tiết tiêu hóa…Khi lành vết thương hoặc khỏibệnh thì đau hết Đau cấp tính nặng, tồn tại trong thời gian dài thì trở thànhđau mạn tính Được coi là đau mạn tính khi đau kéo dài trên 3 tháng hoặc đaukhi đã khỏi bệnh

Đau cấp và đau mạn tính có thể cùng tồn tại hoặc trên nền đau mạn tính

có những đợt cấp tính Những cơn đau mạn tính cũng dẫn tới rối loạn thầnkinh thực vật…

* Theo mức khu trú: Có đau nông và đau sâu, với đau nông đau chỉ tồntại ở bề mặt, đau sâu khu trú không rõ ràng và thường kèm theo buồn nôn, vã

mồ hôi, tăng HA

* Theo bệnh lý:

Đau do viêm sau mổ và đau do thần kinh

Đau do viêm rất nhiều chất trung gian hóa học được sinh ra hiện đã xácđịnh tới 20 chất duy trì quá trình viêm

Tế bào máu và các mô bị tổn thương giải phóng histamin, serotonin, H+

các postaglandin, bradykindin, các cytokin, yếu tố phát triển thần kinh, cácsợi thần kinh hướng tâm tiết chất P, neurokin A, CGRP (cadcitonin generelated peptide) các sợi thần kinh giao cảm giải phóng no-adrenalin Đau cótính chất thường xuyên ngay tại nơi tổn thương Loại đau này thường nhạycảm với thuốc chống viêm N-steroid

- Đau do bệnh lý thần kinh: gồm nhiều cơ chế khác nhau Tổn thươngmột dây thần kinh ngoại biên do chấn thương, nhiễm khuẩn, rối loạn chuyểnhóa hoặc thiếu máu dẫn đến rối loạn trong việc giải phóng các chất dẫn

truyền, giảm hệ thống ức chế và tăng hệ thống hoạt hóa của các tế bào thầnkinh tại tủy sống, tại đồi thị hoặc vỏ não với các kích đau có thể đau liên tụchoặc đau từng cơn.

1.1.7 Ngưỡng đau

Cường độ kích thích nhỏ nhất có thể gây ra được cảm giác đau được gọi

là ngưỡng đau Cường độ kích thích gây ra được cảm giác đau có thể đo đượcbằng nhiều cách nhưng phương pháp thường dùng nhiều nhất là dùng kimchâm vào da với áp lực nhất định (đo áp suất) Kết quả thí nghiệm cho thấy:Các cường độ kích thích khác nhau người ta nhận thấy ở một ngườitrung bình thường có thể có tới 22 mức nhận biết khác nhau về độ đau (đi từkhông đau đến đau nhất)

Kết quả thấy ít có sự khác nhau giữa các cá thể về ngưỡng đau nhưngngược lại phản ứng với cảm giác đau lại rất khác nhau giữa các cá thể và cácchủng tộc Nếu dùng nhiệt độ để kích thích gây đau thấy hầu hết mọi ngườiđều có cảm giác đau ở mức 450C

Cường độ kích thích mạch sẽ gây cảm giác đau sau một thời gian ngắn(1 giây) nhưng nếu cường độ kích thích nhẹ đòi hỏi thời gian dài hơn mới gâycảm giác đau (nhiều giây) [10]

1.2 Các phương pháp đánh giá sau mổ

1.2.1 Phương pháp khách quan

Đau do thay đổi nồng độ các chất trong máu như các hormon được sảnxuất nhiều hơn khi đau với các mức độ khác nhau Tuy nhiên phương phápnày tốn kém và khó thực hiện với điều kiện hiện tại [14],[27]

Phương pháp tính lượng thuốc giảm đau mà bệnh nhân đã dùng qua hệthống PCA, PCEA như morphin, các loại thuốc tê

1.2.2 Phương pháp chủ quan

+ Thang điểm nhìn đồng dạng VAS (visual analoge scale) là phươngpháp tự lượng giá được sử dụng nhiều nhất hiện nay, có thể áp dụng cho trẻ từ

5 tuổi trở lên Cường độ đau được lượng giá trên một đoạn thẳng dài 100 mm

có in hình, một đầu quy ước là không đau còn đầu kia là đau không thể chịunổi, có nhiều cách diễn tả tùy theo từ được lựa chọn đối với 2 cực và màu sắc.Thước được chia thành 10 vạch ứng với mỗi vạch là một mức đau [10]

Hình 1.3: Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS

Hình tượng A (tương ứng 0 điểm): không đau Hình tượng B (tương ứng 1-3 điểm): đau ít Hình tượng C (tương ứng 4-6 điểm): đau không chịu được Hình tượng D (tương ứng 7-8 điểm): đau dữ dội

Hình tượng E (tương ứng 9-10 điểm): đau rất dữ dội

+ Thang điểm trả lời VRS (verbral rating Scale) chia thành 5 mức độtheo cảm giác bệnh nhân có: không đau, ít đau, đau vừa, đau nhiều, đau nặng.Thang điểm này có ưu điểm là đơn giản dễ áp dụng, phần nào nói lên mức độđau Tuy nhiên nó vừa trìu tượng và bệnh nhân khó phân biệt 2 ngưỡng đaugần nhau, cho nên dễ nhầm

+ Thang điểm đau theo sự lượng giá và trả lời bằng số VNRS (Verbalnumerical rating scale): bệnh nhân được hướng dẫn thang điểm đau (điểm 0 làđiểm không đau, điểm 10 là điểm đau nhất) bệnh nhân được yêu cầu lượnggiá và trả lời bằng số tương ứng với mức độ đau của mình là bao nhiêu trongcác mức độ từ 010

Đau nên được đánh giá khi bệnh nhân nghỉ ngơi, tuy nhiên dấu hiệu chỉđiểm cho sự đánh giá của giảm đau hiệu quả lại là đánh giá đau khi: ho, lúchít thở sâu hoặc khi cử động (xoay trở, chuyển tư thế trên giường) Đau nênđược đánh giá một cách đều đặn trong thời kỳ sau mổ và có số lần đánh giáthích hợp khi đau không được kiểm soát tốt hoặc có sự thay đổi về tác nhângây đau trong phương pháp điều trị giảm đau [28].

1.3 Dự phòng đau sau mổ

1.3.1 Khái niệm

Khái niệm dự phòng đau được giới thiệu đầu tiên bởi Wall PD năm 1988[29] Tác giả này đề xuất rằng sử dụng thuốc giảm đau nhóm opioid hoặc tiêmtại chỗ thuốc tê trước khi rạch da có thể làm giảm được sự nhạy cảm hóatrung ương và do đó giảm được cường độ đau sau mổ Từ đó đến nay đã cónhiều công trình nghiên cứu đưa nhiều vào lâm sàng để đánh giá tác dụng dựphòng đau sau mổ [30],[31],[32]

1.3.2 Một số thuốc đã được chứng minh có tác dụng dự phòng đau sau mổ.

1.3.2.1 Thuốc giảm đau chống viêm Non - steroide (NSAID - Non steroide anti inflamation drugs)

Một số thuốc trong nhóm này được chứng tỏ là có tác dụng dự phòng đaunhư: Paracetamol, các thuốc kháng enzym COX - 2, refecocib, celecoxib…Tác dụng dự phòng đau là do thuốc làm giảm phản ứng viêm tại nơi xảy

ra tổn thương thông qua tác dụng bất hoạt enzym cyclooxygenase dẫn đến ứcchế tổng hợp prostaglandin…

1.3.2.2 Thuốc giảm đau họ morphin

Thuốc này ức chế giải phóng chất P ở màng trước synap Đây là thuốcđược chứng minh tác dụng dự phòng đau trên lâm sàng đầu tiên bởi nghiêncứu của Wall PD [31] Tác giả cho rằng dù gây mê toàn thân bằng thuốc mêphối hợp với thuốc giảm đau họ morphin ở liều thông thường có thể giảm

được quá trình dẫn truyền các chất kích thích đau từ ngoại biên vào tủy sốngnhưng không ức chế được hoàn toàn quá trình đó cho nên không kiểm soátđược quá trình nhạy cảm hóa thần kinh trung ương Do vậy cần phải dùngmột liều lớn opioid trước khi rạch da mới có tác dụng kiểm soát sự nhạy cảmhóa thần kinh trung ương và cho hiệu quả giảm đau tốt.

1.3.2.3 Các thuốc tác dụng trên receptor NMDA ở thần kinh trung ương

Receptor NMDA ở màng sau synap trong tủy sống và các vùng thầnkinh trên tủy sống có vai trò quan trọng trong dẫn truyền cảm giác đau cũngnhư tăng cảm giác đau sau mổ Chất chủ vận của NMDA là glutamat đượcgiải phóng ở trước synap khi có kích thích đau Bên cạnh đó người ta còn thấy

sự hoạt hóa (R) này có vai trò quan trọng trong các bệnh lý đau mạn tính saucác tổn thương cấp tính

Các thuốc nhóm này tác động lên receptor theo 2 cơ chế: đối kháng vớiglutamat trên receptor hoặc ức chế giải phóng glutamat từ màng trước synaplàm cho receptor này không được hoạt hóa Do đó nó có tác dụng giảm cảmgiác đau sau mổ

1.4 Tổng quan về dự phòng đau sau mổ của etoricoxib và celecoxib

1.4.1 Etoricoxib trong dự phòng đau

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng dự phòng giảm đaucủa etoricocib và cũng có nhiều ý kiến khác nhau

- Sasikaa Nimmanrat và cộng sự [33] nghiên cứu trên bệnh nhân phẫuthuật chấn thương chỉnh hình uống 120mg etoricocib trên 102 bệnh nhân,thấy cường độ đau ít hơn đáng kể so với các nhóm khác

- Liu W nghiên cứu trên 60 bệnh nhân phẫu thuật phụ khoa cũng uống120mg etoricoxib trước mổ, cho thấy hiệu quả giảm đau sau mổ rất tốt và phải sửdụng paracetamol ít hơn nhiều, có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng [34]

- Ligia Nadal, Fabio Andre dos Santos, Gibson Luiz Pilatti - Brazil(2013) Sử dụng etoricoxib và dexamethasone trong phẫu thuật mucogingival

(phẫu thuật nha chu) - một thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên songsong Kết quả cho thấy một liều duy nhất chặn trước của etoricoxib hoặcdexamethasone có thể được coi là một giao thức hiệu quả để phòng ngừa đausau mổ và kiểm soát đau khi phẫu thuật mucogingival [35].

- Cũng trong một nghiên cứu trong phẫu thuật nha chu trên 60 bệnhnhân của các tác giả Ấn Độ - Kranti Konuganti, Mani Rangaj, AnjanaElizabeth (2014) Trong nghiên cứu này 60 bệnh nhânchia làm 3 nhóm gồm:nhóm I là giả dược, nhóm II dexamethasone, nhóm III cho uống etoricoxib120mg trước mổ Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đau sau mổ với nhóm I là95%, nhóm II là 35%, và nhóm III với etoricoxib chỉ là 25% [36]

- Tác giả Tanarat Boonriong - Thái Lan và cộng sự (2010) nghiên cứutrên 102 bệnh nhân phẫu thuật dây chằng khớp gối chia làm 3 nhóm để sosánh hiệu quả giảm đau giữa etoricoxib, celecoxib và một nhóm giả dược thìthấy rằng etoricoxib giảm đau dự phòng tốt hơn hẳn nhóm uống celecoxib vànhóm giả dược

1.4.2 Celeccoxib trong dự phòng đau

Đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả giảm đau sau mổ của các tác giảnước ngoài và trong nước với các loại phẫu thuật khác nhau:

- Tác giả Stephan Achug năm 2012 nghiên cứu cho thấy celecocib ítảnh hưởng trên đường tiêu hóa và tim mạch, ít làm tăng ngưng kết tiểu cầu,không ảnh hưởng tới bệnh nhân hen, tổn thương ở thận như nhau [37]

- Tác giả Parviz Kashefi người Iran và cộng sự nghiên cứu so sánh tácdụng dự phòng giảm đau sau mổ của celecoxib với acetaminnophen trên bệnhnhân phẫu thuật chỉnh hình chi dưới Kết quả thấy nhóm bệnh nhân uống200mg celecoxib 2 giờ trước mổ có điểm đau VAS tại các thời điểm 2h, 12h,24h nhỏ hơn nhóm uống acetaminophen 340mg cũng trước mổ 2giờ [38]

Tại Việt Nam cũng đã có một số tác giả nghiên cứu và đánh giá tácdụng dự phòng giảm đau sau mổ của các thuốc NSAIDS như:

- Tác giả Phạm Ngọc Quyên: đánh giá hiệu quả dự phòng giảm đau sau

mổ của celecoxib bằng đường uống trước mổ nội soi khớp gối [6]

- Tác giả Đỗ Huy Hoàng 2014 đánh giá hiệu quả giảm đau dự phòngsau mổ của gabapentin phối hợp celecoxib uống trước mổ [7]

Qua các nghiên cứu, các tác giả có kết luận các thuốc NSAIDS đều cótác dụng dự phòng giảm đau sau mổ

1.5 Dược lý của etoricoxib

Thức ăn bình thường không làm ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trênmức độ hoặc tốc độ hấp thu một liều etoricoxib 120mg Trong các thử nghiệmlâm sàng, etoricoxib được dùng không liên quan đến thức ăn.

1.5.2.2 Phân bố

Khoảng 92% liều etoricoxib gắn với protein trong huyết tương ngườikhi dùng trong phạm vi nồng độ 0,05 - 5mcg/ml Etricoxib đi qua rau thai ởchuột cống và thỏ, qua hàng rào máu não ở chuột cống

1.5.2.3 Chuyển hóa

Etoricoxib được chuyển hóa mạnh mẽ với < 1% liều được tìm thấytrong nước tiểu ở dạng ban đầu Con đường chuyển hóa chính để tạo dẫn xuất6'- hydroxymethy được thực hiện với sự xúc tác của các enzym cytochromP450 Chất chuyển hóa chủ yếu là dẫn xuất 6'- carboxylic acid của etoricoxibđược hình thành từ oxy hóa dẫn xuất 6'- hydroxymethyl Các chất chuyển hóachủ yếu này biểu hiện hoặc không có hoạt tính có thể đo lường được hoặc chỉ

có hoạt tính yếu như các thuốc ức chế COX-2 Các chất chuyển hóa này đềukhông ức chế COX-1

1.5.2.4 Thải trừ

Phần lớn etoricoxib được thải trừ chủ yếu qua quá trình chuyển hóa,sau đó qua sự bài tiết ở thận Nồng độ của etoricoxib ở trạng thái bền vữngđạt được trong vòng 7 ngày điều trị khi dùng liều 120mg ngày một lần, với tỷ

số tích lũy gần bằng 2, tương ứng với thời gian bán thải tích lũy khoảng 22giờ Theo ước tính, sự thanh thải thuốc tại huyết tương xấp xỉ 50ml/phút [40]

1.5.3 Dược lực học

Etoricoxib là thuốc kháng viêm không steroid có hoạt tính khángviêm, giảm đau, ức chế cyclooxygenase - 2(COX-2) mạnh và chọn lọc.Người ta đã chứng minh COX-2 có trách nhiệm chủ yếu trong tổng hợp cácchất trung gian của acid prostanoic gây đau, viêm và sốt Sự ức chế chọn lọc

COX- 2 do dùng etoricoxib đã làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng lâmsàng này cùng với giảm độc tính ở đường tiêu hóa mà không có tác dụng lênchức năng tiểu cầu [6],[40].

Trong tất cả các nghiên cứu dược lâm sàng, arcoxia có tác dụng ức chếCOX- 2 phụ thuộc vào liều sử dụng mà không ức chế COX-1 khi dùng đến150mg mỗi ngày

Ảnh hưởng lên hoạt tính bảo vệ niêm mạc dạ dày của COX-1 cũng đượcđánh giá trong một nghiên cứu với các mẫu sinh thiết dạ dày được thu thập từ đốitượng dùng hoặc arcoxia 120mg mỗi ngày, hoặc naproxen 500mg ngày 2 lần,hoặc placebo để đánh giá sự tổng hợp prostaglandin ở dạ dày Ngược lại,naproxen đã ức chế sự tổng hợp prostaglandin ở dạ dày đến gần 80% khi so vớiplacebo Các dữ liệu này càng chứng minh thêm tính chọn lọc COX-2 của arcoxia

Chức năng tiểu cầu: thời gian chảy máu không bị ảnh hưởng khi dùngarcoxia liều đến 100mg mỗi ngày so với placebo Tương tự, thời gian chảy máukhông bị thay đổi trong một nghiên cứu liều đơn với arcoxia 250 hoặc 500mg Ở tếbào thực nghiệm sống ngoài cơ thể, không có sự ức chế acid arachidonic hoặc sựkết tụ tiểu cầu do cảm ứng collagen ở trạng thái bền vững với liều arcoxia đến150mg Các phát hiện này phù hợp với tính chọn lọc của etoricoxib đối với COX-2

- Suy tim sung huyết.

- Bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại biên hoặc bệnhmạch máu não đã được xác định

- Nên thận trọng trên bệnh nhân có tiền sử hen, bị mề đay, hoặc viêmmũi dị ứng với nhóm thuốc salicylates hoặc các chất ức chế cyclooxygenasekhông chọn lọc, vì nguy cơ tiềm năng của trị liêu arcoxia có thể gặp

- Trên bệnh nhân có thai, như các thuốc khác có tác dụng ức chế tổnghợp prostaglandin, nên tránh dùng arcoxia trong những tháng cuối của thai kỳ

vì có thể gây đóng sớm ống động mạch

- Trên phụ nữ cho con bú:

Etoricoxib được bài tiết trong sữa chuột mẹ Vẫn chưa biết rõ thuốc này

có bài tiết vào sữa người hay không Vậy nên tùy theo tầm quan trọng củathuốc đối với người mẹ mà quyết định ngưng thuốc hay ngưng cho bú mẹ

1.5.4.4 Tác dụng không mong muốn

Trong thử nghiệm lâm sàng về đau cấp tính, bệnh nhân dùng trị liệu120mg/ngày một lần trong 1-7 ngày Dữ liệu tác dụng bất lợi trong các nghiêncứu này, nói chung tương tự như trong các nghiên cứu tổng hợp viêm xương

khớp, viêm đa khớp dạng thấp và đau thắt lưng mãn tính [40] Các bất lợi xảy

ra lớn hơn hoặc bằng 1% như:

- Rối loạn về máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu

- Rối loạn hệ miễn dịch: các phản ứng quá mẫn, phản ứng phản vệ, giảphản vệ

- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng kali huyết

- Tâm thần: có thể gây lo lắng, bồn chồn, mất ngủ, ảo giác

- Thần kinh: rối loạn vị giác, ngủ gà

-Tim mạch: có thể gây suy tim sung huyết, hồi hộp đánh trống ngực,nhịp tim nhanh

- Mạch máu: gây co mạch, tăng huyết áp

- Trên hô hấp, lồng ngực và trung thất: co thắt phế quản

1.5.4.5 Tương tác thuốc

- Warfarin: ở đối tượng ổn định với trị liệu warfrin mãn tính, phác đồarcoxia 120mg mỗi ngày thường liên kết với tăng khoảng 13% tỷ số chuẩnhóa quốc tế về thời gian prothrombin (International Normalized Ratio- INR).Nên kiểm tra thường quy các giá trị INR khi bắt đầu hoặc thay đổi điều trị vớiarcoxia

- Methotrexate: trong thử nghiệm lâm sàng, arcoxia 120mg làm tăngnồng độ methotrexate trong huyết tương đến 28% và làm giảm thanh thảimetotrexate qua thận đến 13% Nên giám sát khả năng gây độc liên quan đếnmethotrexate khi dùng arcoxia liều cao hơn 90mg mỗi ngày và dùng trị liệumethotresate cùng lúc

- Các thuốc lợi tiểu: ức chế men chuyển angiotensin (ACE) và thuốcđối kháng angiotensin II (AIIAs): các báo cáo gợi ý NSAIDs bao gồm cácthuốc ức chế chọn lọc COX -2 có thể làm giảm tác dụng điều trị tăng huyết ápcủa các thuốc lợi tiểu

S O

O HN

2

C H 3

N N CF

3

- Aspirin: có thể dùng arcoxia cùng lúc với aspirin liều thấp để dựphòng bệnh tim mạch Tuy nhiên, dùng aspirin liều thấp đồng thời với arcoxialàm tăng tỷ lệ loét đường tiêu hóa

- Cần tính đến sự tăng nồng độ ethinyl estradiol khi lựa chọn viên thuốctránh thai dùng chung với etoricoxib Tăng tiếp xúc lượng ethinyl estradiol cóthể làm tăng tỷ lệ bất lợi thường liên kết với các viên uống tránh thai như cácbiến cố huyết khối tắc tĩnh mạch ở phụ nữ có nguy cơ

- Các thuốc khác: trong các nghiên cứu về tương tác thuốc, arcoxia không

có tác động quan trọng trên lâm sàng lên dược động học của prednisone/prednisolone hoặc digoxin [40]

1.6 Dược lý thuốc celecoxib

1.6.1 Tính chất lý hoá

Celecoxib có tên hoá học là 4-[5-(4-metylphenyl)-3-(triflometyl) - pyrazol - 1 -yl] benzenesulfonamide và là 1 pyrazole diaryl thế Công thứcphân tử là C17H14F3N3O2S Trọng lượng phân tử 381, 38 [12]

1H-Hình 1.5 Cấu trúc phân tử của celecoxib 1.6.2 Dược động học

1.6.2.1 Hấp thu

Dược động học của celecoxib đã được đánh giá dựa trên khoảng 1500người khi dùng celecoxib lúc đói dễ dàng hấp thu và đạt nồng độ đỉnh tronghuyết tương sau 2-3 giờ Sinh khả dụng đường uống dạng viên nang là 99%.

1.6.2.2 Phân bố

Tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độkhoảng 97% ở nồng độ điều trị và thuốc không ưu tiên gắn với hồng cầu

- Dùng thuốc cùng thức ăn (giầu chất béo) trì hoãn sự hấp thu qua Tmax

đạt được sau khoảng 4 giờ và sinh khả dụng tăng 20%

1.6.2.3 Chuyển hoá

Celecoxib chuyển hoá tại gan qua quá trình thuỷ phân, oxy hoá và cácnghiên cứu invivo đã xác định quá trình chuyển hoá chủ yếu do cytochromeP4502C9 Các chất chuyển hoá chính không thấy tác dụng ức chế

lý ở tế bào liên quan đến COX-1, đặc biệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu

Hình 1.6 Cơ chế tác dụng của thuốc etoricoxib, celecoxib [43]

1.6.4 Chỉ định và chống chỉ định

1.6.4.1 Chỉ định

Celecoxib được chỉ định trong các trường hợp sau:

- Điều trị triệu chứng của thoái hoá khớp và viêm khớp dạng thấp

- Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp

- Đau cấp tính, điều trị thống kinh nguyên phát

- Giảm số lượng u tuyến ở ruột kết, có thể dẫn đến ung thư ruột kết trêncác bệnh nhân polyp u tuyến có tính chất gia đình, dùng bổ trợ trong chămsóc như nội soi, phẫu thuật [12],[13]

1.6.4.2 Chống chỉ định

- Bệnh nhân quá mẫn cảm với celecoxib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sulfonamide

- Bệnh nhân có tiền sử hen phế quản, mề đay hoặc các phản ứng kiểu dị

ứng khi dùng aspirin hoặc các NSAIDS.

- Điều trị đau quanh vùng phẫu thuật trong phẫu thuật ghép mạch độngmạch vành nhân tạo

1.6.5 Tác dụng không mong muốn

Tiêu chảy, khó tiêu, táo bón, nôn, chóng mặt, phù ngoại biên, mất ngủ,ngứa, phát ban [12]

1.6.6 Thận trọng khi sử dụng

- Với phụ nữ có thai: celecoxib giống như các thuốc có tác dụng ức chếtổng hợp prostaglandin Thuốc có thể vô lực cơ tử cung và sớm đóng ốngthông động mạch ở thai nhi và không nên sử dụng trong quý 3 của thai kỳ.Thuốc chỉ nên sử dụng trên phụ nữ có thai khi cần thiết và cân nhắc giữa lợiích của người mẹ và rủi ro với thai nhi

- Với phụ nữ cho con bú: trên thực nghiệm celecoxib bài tiết qua sữachuột với người chưa có xác định là thuốc có bài tiết qua sữa hay không? Do

đó cần cân nhắc giữa lợi hại khi sử dụng cho đối tượng này

- Với người già: ở người già trên 65 tuổi, Cmax và AUC của celecoxibtăng lên 1,5 - 2 lần Điều này chủ yếu liên quan đến cân nặng chứ không dothay đổi về tuổi tác Do vậy với bệnh nhân lớn tuổi có cân nặng trung bìnhnên dùng liều thấp nhất

- Với bệnh nhân suy thận: không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suythận nhẹ và vừa Chưa có nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân suy thận nặng.Khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận

- Với bệnh nhân suy gan: thuốc cần được sử dụng thận trọng với bệnhnhân suy gan vừa và nên bắt đầu với liều thấp nhất Thuốc chưa được nghiêncứu trên bệnh nhân suy gan nặng

- Celecoxib có thể gây tăng nguy cơ huyết khối nghiêm trọng cho tim

mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, có thể gây tử vong Nguy cơ này có thể tăngtheo thời gian [12].

1.7 Dược lý thuốc morphin

1.7.1 Tính chất lý hoá

Morphin có cấu tạo bởi thành phần quan trọng quyết định tính chất vật lý

là nhân phenanthren và 2 nhóm chức (ở C3 và phenol ở C6) Morphin làthuốc ít tan trong dầu, có tính kiềm yếu hệ số phân ly dầu/ nước = 6, trọnglượng phân tử 285, pka 7.9 [41]

1.7.2.2 Phân bố

Morphin gắn với protein huyết tương 35% tập trung nhiều ở não, gan,phổi, lách, tim Tỷ lệ phân bố phụ thuộc vào hệ số phân tán dầu/ nước.Morphin tan ít trong lipid, thuốc khuyếch tán qua hàng rào máu não nên khitiêm tĩnh mạch phải mất 5 phút sau mới có tác dụng

Chỉ có 0,01 - 0,1% morphin vào hệ thần kinh trung ương Morphin kết

hợp kép với protein não, thuốc dễ thấm qua hàng rào máu não ở trẻ em nhất làtrẻ đẻ non và dễ thấm qua hàng rào rau thai.

1.7.2.3 Chuyển hoá

Thuốc được chuyển hoá chủ yếu ở gan nhờ các phản ứng giáng hoá xảy

ra dưới ba dạng khác nhau: glucoroid, sulfur và khử N-ethyl để thành dẫnxuất 3,6 hoặc 3 và 6 glucoronid có hoạt tính

1.7.2.4 Thải trừ

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng chất chuyển hoá glucuronid(70-80%) nguyên thể (6-10%) và normorphin (12%) Khoảng 5% morphinđược gan thải trừ qua ruột và thuỷ phân ở ruột non rồi tái hấp thu qua hệthống cửa (chu kỳ gan một) và tích luỹ thuốc Một phần morphin thải trừ qua

mồ hôi, sữa, nước bọt

1.7.3 Dược lực học

1.7.3.1 Morphin đối với thần kinh trung ương

- Tác dụng giảm đau: thuốc có tác dụng giảm đau rất mạnh và ổn định

- Tác dụng an thần: thuốc làm thay đổi tính tập trung, tuy nhiên chúngkhônggây trạng thái mất tri giác Thuốc gây ra sự khoái cảm đi kèm với ứcchế xúc động nhưng đôi khi nó gây ra trạng thái khó chịu Thuốc làm giảmđáp ứng của vùng hypothalamus với các kích thích làm giảm thân nhiệt, tăngtiết các hormon kháng bài niệu Morphin ngăn cản việc giải phóng ACTH vàcác hormone tuyến yên

1.7.3.2 Morphin đối với hô hấp

Thuốc làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp ở hành tuỷ với sự thiếu oxy

và tăng CO2 trong máu Tuy nhiên, sự nhậy cảm với thiếu oxy vẫn còn do vậy sửdụng oxy cao áp ở những bệnh nhân suy hô hấp do ngộ độc morphin có thể gâyngừng thở Tác dụng gây ngủ của morphin làm tăng nguy cơ ngừng thở

Thuốc có thể gây ra co cứng cơ xảy ra trước khi mất tri giác hoặc ở giai

đoạn hồi tỉnh làm cho hệ số co giãn ngực - phổi giảm mạnh tuỳ thuộc vào liềulượng và tốc độ tiêm thuốc Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ trơn phế quản cóliên quan đến giải phóng histamin gây nên co thắt phế quản, ức chế phản xạ

ho do đó tăng nguy cơ ứ đọng đờm dãi kể cả với liều nhỏ

1.7.3.3 Morphin đối với hệ tuần hoàn

Thuốc gây ra nhịp chậm xoang do kích thích dây thần kinh, atropinchống lại tác dụng này

Trong một số trường hợp morphin gây tăng tiết histamin gây giãn mạchnhẹ và có thể gây giảm HA ở tư thế đầu cao Khi thiếu khối lượng tuần hoànthuốc gây tụt huyết áp nặng ngay cả ở liều thấp

1.7.3.4 Morphin đối với hệ tiêu hoá

Thuốc làm giảm tiết acid và gây tăng trương lực dạ dày

Thuốc làm giảm bài tiết dịch ruột, giảm nhu động ruột, tăng tái hấp thunước và giảm lưu thông của ruột

Thuốc làm tăng áp lực đường mật co thắt cơ vùng oddi

1.7.3.5 Morphin đối với hệ tiết niệu

- Thuốc làm tăng trương lực niệu quản, giảm số lượng nước tiểu, làmgiảm trương lực và hoạt tính của các sợi cơ gây bí đái

1.7.3.6 Morphin đối với mắt

Thuốc gây co thắt do kích thích ở trung tâm của nhân phó giao cảmedinger wesphal của dây thần kinh vận nhãn chung (dây III) morphin liều caogây co đồng tử Thuốc atropin, thuốc liệt hạch, naloxon sẽ ức chế tác dụng này

1.7.4 Chỉ định và chống chỉ định

1.7.4.1 Chỉ định

- Tiền mê: cho các thủ thuật ngoại khoa

- Gây mê: giảm đau trong phẫu thuật duy trì mê

- Giảm đau sau mổ, đau mạn tính, nhồi máu cơ tim, phù phổi cấp.v.v

1.7.4.2 Chống chỉ định

- Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân

- Bệnh nhân tăng nhạy cảm với morphin

- Trẻ em dưới 5 tuổi

- Bệnh nhân giảm chức năng hô hấp

- Bệnh nhân chấn thương sọ não, phẫu thuật sọ não, tăng áp lực nội sọ

- Bệnh nhân hen phế quản, suy gan thận

- Bệnh nhân ngộ độc rượu, barbiturat, CO và những thuốc ức chế hô hấpkhác, sốc giảm thể tích

1.7.5 Tương tác thuốc

- Dùng với thuốc ngủ làm suy hô hấp, tăng an thần và dễ ngủ hơn

- Dùng với thuốc an thần: làm tăng tác dụng giảm đau, tăng nguy cơ giãnmạch, dễ tụt HA

- Dùng với các thuốc huỷ giao cảm: dễ gẫy tụt huyết áp

- Dùng với thuốc mê làm tăng suy hô hấp

1.7.6 Liều lượng sử dụng

- Morphin tiêm tĩnh mạch: chuẩn độ với liều ban đầu (2-4mg) đã có tácdụng giảm đau đầy đủ mới duy trì liên tục hoặc tiêm bắp ngắt quãng liều0,05-0,2mg/ kg

- Morphin PCA tĩnh mạch: thuốc phải dùng liều gây tác dụng giảm đauban đầu đầy đủ, rồi khởi đầu PCA với từng liều 1-3mg/ 5-7 phút

Hầu hết ở người trưởng thành dùng 2-3 mg/giờ trong 24-48 giờ sau mổ

và 1-2mg/giờ trong 36-72 giờ tiếp theo

- Morphin tiêm dưới da: sau khi đã chuẩn độ morphin tại phòng mổ vàphòng hồi tỉnh với liều giảm đau đầy đủ, rồi mới duy trì tiêm morphin dưới dangắt quãng với liều 5-10mg/4-6 giờ

- Morphin ngoài màng cứng: từng liều 2-5 mg/4-24 giờ hoặc duy trì liên

tục 0,3-0,4mg/ giờ Thời gian bắt đầu tác dụng 15-30 phút tác dụng tốt nhất60-90 phút sau tiêm 0,03 - 0,05 mg/kg.

- Morphin tuỷ sống: liều 0,005-0,01 mg/kg hoặc 0,1-0,5mg/lần kết hợpvới thuốc tê hoặc không

1.8 Phương pháp giảm đau bệnh nhân tự kiểm soát PCA

1.8.1 Khái niệm

Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự điều khiển PCA (patientcontrolled analgesia) là phương pháp cho phép bệnh nhân tự sử dụng nhữngliều nhỏ thuốc giảm đau khi bệnh nhân cảm thấy đau Kỹ thuật này dựa trênnguyên tắc kiểm tra ngược: khi đau xuất hiện, bệnh nhân yêu cầu giảm đau vàkhi đau giảm thì bệnh nhân không cần sử dụng thuốc giảm đau nữa Sự kiểmtra ngược này sẽ không còn nếu y tá hoặc người nhà bệnh nhân bấm máy thaybệnh nhân và dễ dẫn đến nguy hiểm [42],[43],[44]

Thuốc giảm đau là những thuốc có tác dụng nhanh (morphin, dolargam)dùng đường tĩnh mạch Các liều nhỏ opioid đã được xác định thời gian thíchhợp nhất cùng với sự can thiệp ít nhất Ưu điểm là tiết kiệm thuốc, đem lạithoải mái cho bệnh nhân và có vai trò tích cực trong kiểm soát đau của bệnhnhân [43]

1.8.2 Hệ thống PCA

Về bản chất máy PCA là 1 bơm tiêm điện tử được cài đặt sẵn mộtchương trình vi xử lý và hoạt động bởi áp lực của bơm Sau khi hoạt động liềuđầu tiên sẽ được truyền vào tĩnh mạch, có 1 bộ phận đo để tránh cho bệnhnhân dùng liều thuốc mới trước thời gian cách quãng Bệnh nhân có thể sửdụng an toàn theo một chương trình đã được cài đặt sẵn [43]