Tiểu luận gốc tự do và chất chống oxy hóa RA006

Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Vô Tiểu luận Gốc tự & chất chống oxy hóa Mã bài: RA006 Họ tên: Lê Huy Tường Mã HV: 1311093 Lớp-khóa: CH18 Hà Nội tháng 6/2014Nội dung I Phần bắt buộc + Dịch nội dung RA006 + Bàn luận nội dung RA006 II Phần tự chọn + Dịch tự chọn + Dịch tự chọn + Bàn luận I PHẦN BẮT BUỘC Giới thiệu Các tài liệu y sinh học đầy cáo buộc rằng, ‘gốc tự do’ ‘các chất hoạt động’ tham gia vào loại bệnh khác người Chúng có liên quan đến 100 rối loạn, từ viêm khớp dạng thấp sốc xuất huyết đến bệnh tim xơ nang dẫn đến thiếu máu cục đường tiêu hóa, AIDS hói đầu nam giới Năm 1984, nhà khoa học chứng minh 107 phạm vi rộng rối loạn liên quan đến loại phân tử oxygen/nitrigen hoạt động (ROS/RNS) bí truyền Nhưng việc tăng hình thành chúng kèm tổn thương mô hầu hết, tất cả, bệnh tật người Đó lý tổn thương mô mềm lại dẫn đến stress oxi hóa 105 Ví dụ: xung điện sử dụng rộng rãi để đưa DNA sửa đổi vào tế bào thí nghiệm sinh học phân tử Sự phá vỡ màng gây xung điện dẫn đến stress oxy hóa 249 Các nguyên nhân làm tăng thiệt hai oxi hóa tổn thương mô mềm tóm tắt sơ đồ 9.1 bao gồm giải phóng chất xúc tác ion kim loại chuyển tiếp protein hem, cộng với tổn hại cho ty thể làm tăng rò rỉ electron từ chuỗi vận chuyển electron 197 Đôi ROS/RNS đóng góp đáng kể vào tình trạng bệnh lý, lần khác chúng không ảnh hưởng Một nhiệm vụ nhà nghiên cứu tìm hiểu khác hai lĩnh vực Một yêu cầu công việc phải có khảo nghiệm cụ thể ROS/RNS tác hại mà chúng gây ra, mà áp dụng invivo Việc thiếu xét nghiệm khứ cản trở tiến hiểu biết vai trò ROS/RNS sinh lý bình thường bệnh hiểu biết gia tăng nhanh chóng (chương 5) Tuy nhiên, chứng minh ROS/RNS (hoặc chất trung gian tiền đề tổn thương mô) quan trọng vài bệnh liên quan nhiều so với chứng minh hình thành chúng cách bẫy cách đo lượng tăng sản phẩm tổn thương oxy hóa Tiêu chí cho liên quan ROS/RNS (hoặc vài tác nhân khác) góp phần đáng kể vào tổn thương mô bệnh người sau: • Tác nhân luôn xuất (có mặt) vùng tổn thương • Khoảng thời gian hình thành phải phù hợp (trùng hợp) với khoảng thời gian tổn thương mô • Tác động trực tiếp tác nhân đến mô mềm nồng độ khoảng tìm thấy in vivo phải tái phần lớn tất tổn thương quan sát 9.1 • Loại bỏ tác nhân ức chế hình thành chúng làm giảm bớt tổn thương đến mức độ liên quan đến mức độ loại bỏ tác nhân ức chế hình thành chúng Bảng 9.1 Một vài tình trạng lâm sàng liên quan đến ROS/RNS Loại Ví dụ Viêm/miễn dịch tổn thương Viêm cầu thận, viêm mạch, bệnh tự miễn, thấp khớp, viêm gan Đột quỵ, nhồi máu tim, rối loạn nhịp tim, viêm họng, choáng, cấy ghép quan, chấn thương lạnh, biến dạng bàn tay,tổn thương gặp thai nhi gây cocain Tình trạng thiếu máu cục Tác dụng phụ thuốc chất độc Xem chương Quá tải sắt (ở mô huyết tương) Tình trạng tải sắt, chế độ ăn nhiều sắt (Bantu), bệnh thiếu máu thiếu máu mạn điều trị truyền máu, suy dinh dưỡng (kwashiorkor), nghiện rượu, suy tạng, hóa chất xạ trị ung thư Tổn thương phóng xạ Nổ hạt nhân, phơi nhiễm, hóa chất hay tia xạ Lão hóa Già trước tuổi, bệnh tuổi già, ví dụ ung thư Tế bào hồng cầu Cơ quan hô hấp Hệ tim mạch Thận Phenyllhydrazine, Primaquine thuốc liên quan, gây độc với máu, bệnh sốt rét, sốt xuất huyết, ngộ độc tằm, thiếu máu tan huyết Ảnh hưởng hút thuốc lá, tắc nghẽn đường thở, COPD, tăng oxy, không khí nhiều O3, NO2, SO2, ho hít phải nhiều khí bụi, ung thư amiăng, độc tính thuốc diệt cỏ, hen, suyễn, u nang, u xơ Bệnh tim rượu, bệnh Keshan thiếu Selen, xơ vữa động mạch, kích thích tim thừa sắt Hội chứng thận hư, độc tính aminoglycoside, độc tính kim loại nặng (Pb, Cd, Hg), tổn thương globin cơ, thẩm tách máu, thải ghép Bảng 9.1 (tiếp theo) Loại Đường tiêu hóa Rối loạn thần kinh – cơ/ hệ thống thần kinh/ não Mắt Da Ví dụ Ung thư khoang miệng liên quan ăn trầu, tổn thương gan gây nội độc tố trình halogen hóa hydrocarbon (ví dụ: bromobenzen, CCl4) tiếp xúc với tác nhân gây đái tháo đường, viêm tụy, tổn thương đường tiêu hóa dùng NSAID, ngộ độc sắt đường uống Oxi áp suất cao, thiếu hụt vitamin E, tiếp xúc với chất độc thần kinh, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, chứng múa giật Huntington, đột quỵ, viêm màng não, tải nhôm, bệnh đa xơ cứng, chứng trí Guam Đục thủy tinh thể, xuất huyết mắt, tổn thương thoái hóa giác mạc/ thoái hóa điểm vàng, bệnh võng mạc, xâm nhập kim loại Bức xạ UV, tổn thương da, rối loạn chuyển hóa porphyrin, tiếp xúc với ánh sáng nhạy cảm khác, viêm da tiếp xúc, chứng rụng tóc 9.1.1 Nguồn gốc stress oxi hóa bệnh lý Về nguyên tắc, bệnh liên quan đến stress oxi hóa kết từ (hoặc 2) điều sau: Giảm chất chống oxi hóa, đột biến ảnh hưởng đến ezym bảo vệ chống oxi hóa (như CuZnSOD, MnSOD glutathione peroxidase) bệnh làm suy giảm miễn dịch Nhiều chất dị sinh chuyển hóa việc liên kết với GSH; liều cao làm cạn kiệt GSH gây stress oxi hóa thân chất dị sinh tạo ROS RNS (chương 8) Sự cạn kiệt chất chống oxi hóa thành phần cần thiết khác chế độ ăn uống dẫn đến trình stress oxi hóa (chương 10) Tăng sản phẩm ROS/RNS, ví dụ tiếp xúc với lượng lớn O2, có mặt chất độc chất hoạt động (ví dụ NO2) chuyển hóa tạo ROS/RNS, kích hoạt mức hệ thống sản phẩm ROS/RNS “tự nhiên” (ví dụ kích hoạt không phù hợp tế bào thực bào bệnh viêm nhiễm mãn tính) Cơ chế thường cho phù hợp với bệnh thường xuyên đích hướng đến can thiệp điều trị, quan tâm đến tình trạng chất dinh dưỡng chống oxy hóa thể bệnh nhân Ví dụ: bệnh nhân chăm sóc đặc biệt thường cho thấy nồng độ thấp ascorbate dịch thể - điều liệu có phải có lợi? Chọn lọc kích hoạt thực bào (sinh O2 –, H2O2, NO, HOCl) C Giải phóng acid arachidonic, hình thành enzym peroxide (bằng cách hoạt hóa enzym lipoxygenas Thiếu máu Các ion kim loại Fe2+, Cu2+ giải phóng xúc tác cho trình chuyển H2O2 thành OH, POL tạ Protein nhân hem giải phóng (myoglobin, hemoglobin, cytocrom): protein hem phản ứng với per Sự can thiệp hệ thống bảo vệ chống oxi hóa (ví dụ: GSH ascorbat từ tế bào) Mất ascorbatCt Chuyển enzym xanthin dehydrogenase thành oxidase mô định, giải phóng xanthin oxidase Tập t Tổn thương ti thể, tăng thoát electron từ dạng O2 tam bội Tăng Ca2+ nội bào, kích thích calpain, tăng tổng hợp nitric oxide, giải phóng NO tăng nguy tác độn N Tổn thương mô Stress oxi hóa Cảm ứng enzym chống oxiđoạn hóa enzym vệ khác Giai muộn tổn bảo thương mô, liênGiai quanđoạn đến sớm tiêu vong tế bào tổn thương mô Tiêu tế bào theo chế hoại tử lan rộng tổn thương qua tế bào khác ví Cảm dụ doứng việc giải phóng hệ thống bảo vệ chống oxi hóa không đầ Trung hòa stress oxi hóa không tồn Không có tác dụng phụ cho tình trạng bệnh Bệnh nặng thêm Có can thiệp chất chống oxi hóa Sơ đồ 9.2 tầm quan trọng stress oxi hóa bệnh lý 9.1.2 Hậu stress oxi hóa bệnh lý Stress oxi hóa dẫn đến kết Sự thích ứng cách tăng điều hòa hệ thống bảo vệ, để: (a) Bảo vệ hoàn toàn khỏi tổn thương; (b) Bảo vệ khỏi tổn thương, không hoàn toàn; (c) ‘Bảo vệ không hợp lý’ ví dụ tế bào sau kháng lại nồng độ cao stress oxi hóa tiếp xúc lần sau Ví dụ trường hợp (b), chuột trưởng thành có thích nghi với việc tăng nồng độ O2, chúng dung nạp O2 tinh khiết thời gian dài so với chuột kiểm soát, rõ ràng tăng tổng hợp enzym bảo vệ chống oxi hóa tăng tổng hợp GSH phổi Tuy nhiên, tổn thương xảy chậm, không ngăn ngừa (mục 3.4.4) Ví dụ trường hợp (c), E.Coli đưa đưa vào nồng độ thấp H 2O2 làm tăng điều hòa phiên mã gen qua protein OxyR, làm cho vi khuẩn kháng lại nồng độ H2O2 cao (mục 4.13.1) Ví dụ trường hợp (c), thích ứng động vật hiếm, trường hợp gần nghiên cứu tiền đề chứng thiếu máu cục 286 Một giai đoạn ngắn thiếu máu tim heo dẫn đến giảm chức co rút , việc dùng chất chất chống oxi hóa làm giảm tình trạng Tuy nhiên, việc lặp lại giai đoạn ngắn thiếu máu cục dẫn đến việc quay trở lại nhanh chức co rút, đáp ứng thích nghi bị chặn động vật mà điều trị chất chống oxi hóa Do đó, ROS sinh từ dịch truyền điều trị thiếu máu gây tổn thương đầu tiên, dẫn đến đáp ứng bảo vệ chống lại tổn thương sau Tổn thương mô Stress oxi hóa gây tổn thương đến tất đích phân tử: ADN, protein, đường lipid (chương 4) Triển vọng can thiệp điều trị không rõ đích phân tử stress oxi hóa Ví dụ như, ADN đích sớm quan trọng tổn thương mà H2O2 thêm vào thể động vật có vú; tăng tháo xoắn ADN xảy trước phát POL tổn thương protein oxi hóa Chúng ta nhấn mạnh từ ‘phát hiện’ kết luận rõ ràng phụ thuộc vào xét nghiệm sử dụng để đánh giá tổn thương Ví dụ như, đánh giá nhóm carbonyl protein không phát tổn thương protein oxi hóa sớm quan trọng đánh giá mức độ oxi hóa nhóm SH chất vận chuyển ion màng Tuy nhiên, ví dụ như, POL giai đoạn cuối tổn thương, sau việc điều trị hướng đến việc chống lại POL có tác dụng Thất bại điều trị dẫn đến kết luận sai lầm stress oxi hóa không quan trọng 3 Tiêu vong tế bào Tiêu vong tế bào xảy hai chế chính, hoại tử gây chết theo chương trình; hai đường liên quan đến stress oxi hóa (chương 4) Ở chế diệt tế bào cách hoại tử, tế bào trương nở vỡ ra, giải phóng thành phần chúng vào môi trường xung quanh ảnh hưởng đến tế bào lân cận khác Các thành phần tế bào bao gồm chất chống oxi hóa catalase hay GSH, chất hiệp đồng oxi hóa ion đồng sắt protein hem (sơ đồ 9.1 9.2) Do tế bào bị diệt chế stress oxi hóa, diệt tế bào chế hoại tử gây stress oxi hóa lên mô xung quanh (sơ đồ 9.2) Trong trường hợp gây chết tế bào theo chương trình, ‘cơ chế tự tử’ vốn có tế bào kích hoạt; tế bào chết theo chương trình không giải phóng thành phần vậy, nói chung, chế không gây cản trở đến tế bào khác xung quanh (chương 4) Diệt tế bào theo chương trình gia tăng số tình trạng bệnh lý đó, chẳng hạn bệnh thoái hóa thần kinh, có liên quan đến stress oxi hóa Tuy nhiên, ngày có nhiều chứng cho thấy hoại tử gây chết theo chương trình hai ‘thái cực’ nguyên tắc chúng tìm thấy tế bào chết Tầm quan trọng stress oxi hóa bệnh lý Cạn kiệt chất chống oxi hó không chứng tổnoxi hại hóa oxi hóa, Một vài bệnh lý người nguyên nhân gâyminh stress Ví hệ th dụ ion OH tạo tách phân tử nước kết nhiều protein, vàđặc lipid Các (Tổng chất chốngquá oxitrình hóa sinh tiềm học tàng,cósựthể cạngây kiệthại củacho cáccác chất chống ADN oxi hóa biệt, số triệu lượng phân tử chứng thiếu hụt Selen mạn tính (ví dụ bệnh Keshan) vitamin E (rối loạn thần kinh bệnh nhân bị rối loạn hấp thu chất béo bẩm sinh) điều hòa stress oxi hóa (chương 3) Nó thuộc tính Cảm ứng enzym bệnh tim bệnh Keshan thiếu hụt Glutathione peroxid hoạt chống oxi h chứng minh tổn hại oxi hóa, hệ động dẫn đến không loại bỏ Hkhông 2O2, lipid peroxit, với tỉ lệ vừa phải in vivo Mặc dù không chứng minh chế gây tổn thương mô, bệnh nhân bị bệnh Keshan có hàm lượng Selen Các hiệu chuyên biệ phụ thuộc Glutathione peroxid hoạt động máu mô rấtdấu thấp Cho rằngTuy tổn hại oxi hóa làm tăng trongoxi tế bào/ môkết nồng vậy,dotrong hầuxảy hếtrabệnh người, stress hóa quảđộvàcao chất c nguyên nhân trình khởi phát bệnh Tổn thương mô nhiễm trùng, chấn thương, chất độc, nhiệt độ thay đổi thất thường, nguyên nhân khác thường dẫn đến gia tăng đáng kể ‘chất trung MDA, Peroxid gian hóa học’ prostagladin, leucotrien, interleukin cytokine, Lipid Aldehy Oxysterol yếu tố gây hoại tử khối u (TNFs) Tất chất đóng vai trò quan Isopros Chlorinat hóa/ nitrat hóa lipid trọng tổn thương mô.105 ROS (và RNS, bao gồm gốc tự NO) isoleuk chất nhóm, tổn thương Base mô, ROS/RNS thường tăng oxi hóa tế bào urin ADN bệnh lên cao (sơ đồ 9.1).105, 119 Nếu, nhiều người, đượctrong tế bào v Base nitrat/ ROS/RNS base khử amin sinh tăng nhanh hậu trình tổn thương mô, aldehyd/ chất khác t Sản phẩm cộng base đóng góp đáng kể cho bệnh lý học, thông tin liệu có quan trọng hay không? Câu trả lời có lẽ khác trongOxi hóa bệnhnhóm khác-SH (sơ đồ Protein Cấu trúc carbonyl 9.2) Thực sự, câu hỏi tương tự đặt chất Sản phẩm cộng aldehyd gian trình tổn thương mô Oxichất hóatrung tyr, trp, his,hóa met,học lys, leu, ileu, v Để thể ROS/RNS (hoặc gian Nitrat hóa/ hóa tyrosin, trp, phe khác chấn thương) quan trọng bệnh cụ clorinat thể, thể Peroxyd đầy đủ bảng tiêu chuẩn trang 617 619 sửhoặc dụnghydroperoxid dấu hóa protein sinh học thích hợp (sơ đồ 9.3) Ví dụ, gia tăng POL xuất Bẫy ROS/RNS tổn thương người với rối loạn dưỡng 57 hậu tổn thương mô Không có chứng cho thấy chấtPBN/ chốngcác bẫy khác Các thăm dò vòng thơm (ví nhiễm dụ salicylat, pheny oxy hóa có lợi bệnh tật Ví dụ thứ 2, màng tế bào người Công thức ROS/RNS không baotỉ hàm tầm 269 quan trọngsựcủa Nếu c trùng Rickettsia rickettsii cho thấy tăng lệ POL, ứcROS/RNS chế trình POL lại không cải thiện tổn thương tế bào Như vậy, liệu rằng, POL không quan trọng nhiều trường hợp, Sơkhác đồ 9.3 Một vài ‘chỉ điểm sinh học’ str không loại trừ stress oxi hóa chế Mặc dù gốc tự thường kết thứ cấp, có vai trònghiên cứu quan trọng tổn thương mô nhiều bệnh người Chúng ta tập trung vào ví dụ bệnh rối loạn chuyển hóa porin (chương 2), thiếu hụt 9.1.3 vitamin E, tràn khí phổi, tan máu thuốc, đục thủy tinh thể, chàm bệnh sốt rét (chương 7) Một ví dụ kể đến bệnh xơ vữa động mạch (chương 1), bệnh Wilson dư thừa sắt (chương 3) Thách thức tương là0 phát triển liệu pháp chống oxy hóa hiệu quả, chứng minh lợi ích cho bệnh nhân cải thiện tình trạng bệnh thông qua chế chống chất oxi hóa Các tác nhân sử dụng chất chống oxy hóa thể chương 10 Chúng ta xét đến số bệnh cụ thể ... 9.1 bao gồm giải phóng chất xúc tác ion kim loại chuyển tiếp protein hem, cộng với tổn hại cho ty thể làm tăng rò rỉ electron từ chuỗi vận chuyển electron 197 Đôi ROS/RNS đóng góp đáng kể vào... Phenyllhydrazine, Primaquine thuốc liên quan, gây độc với máu, bệnh sốt rét, sốt xuất huy t, ngộ độc tằm, thiếu máu tan huy t Ảnh hưởng hút thuốc lá, tắc nghẽn đường thở, COPD, tăng oxy, không khí nhiều... Guam Đục thủy tinh thể, xuất huy t mắt, tổn thương thoái hóa giác mạc/ thoái hóa điểm vàng, bệnh võng mạc, xâm nhập kim loại Bức xạ UV, tổn thương da, rối loạn chuyển hóa porphyrin, tiếp xúc