tiểu luận gốc tự do và chất chống oxy hóa

tiểu luận gốc tự do và chất chống oxy hóa bài dịch chủ đề bắt buộc và nhận xét Hiệu quả của vitamin chống oxy hóa C và E trong việc giảm kích thước vùng nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đã nong mạch vành qua da (thử nghiệm PREVEC): nghiên cứu thử nghiệm với thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên có kiểm soát bài dịch chủ đề tự chọn và nhận xétNhững ảnh hưởng của axit lascorbic và alphatocopherol đến các thông số sinh hóa của stress oxy hóa gây ra khi bơi trong huyết thanh của chuột lang.

Trường Đại học Dược Hà Nội

Bộ môn Hóa ĐC - Vô cơ

MỤC LỤC

I PHẦN CHỦ ĐỀ BẮT BUỘC 1

1.1 Bài dịch 1

1.2 Nhận xét cá nhân về chủ đề bắt buộc 25

II PHẦN CHỦ ĐỀ TỰ CHỌN 28

2.1 Bài dịch 28

2.2 Nhận xét cá nhân về chủ đề tự chọn 38

2.3 Bài báo gốc chủ đề tự chọn 40

đôi ngẫu nhiên có kiểm soát

Trials 2014, 15:192 doi:10.1186/1745-6215-15-192

Ramón Rodrigo (rrogrigo@med.uchile.cl)Daniel Hasson (danielhasson2@gmail.com)Juan C Prieto (jprieto@med.uchile.cl)Gastón Dussaillant (gdussaillant@redclinicauchile.cl)

Cristóbal Ramos (kristobalramos@gmail.com)

Lucio Leon (lleoncl@yahoo.com)Javier Gárate (javier_garate@hotmail.com)Nicolás Valls (nvallsj@ug.uchile.com)

ISSN Loại bài báo

27 / 6 / 2013

9 / 5 / 2014

29 / 5 / 2014http://www.trialsjournal com/content/15/1/192

Bài viết này có thể được tải xuống, in và phân phát miễn phí với bất kì mục

đích sử dụng nào (xem thông báo bản quyền bên dưới)

Những bài báo trên Trials đã được liệt kê tại Pubmed và lưu trữ ở Pubmed

Central

Để biết thông tin về việc xuất bản nghiên cứu của bạn trên Trials hoặc tạp

chí BioMed Central bất kỳ, hãy truy cập vào đường dẫn http://www

nó cho phép sử dụng, phân phối và sao chép lại không hạn chế trong bất kỳ

hoàn cảnh nào, miễn là bản gốc có thông tin đó

Hiệu quả của vitamin chống oxy hóa C và E trong việc giảm kích

thước vùng nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đã nong mạch vành qua da (thử nghiệm PREVEC): nghiên cứu thử nghiệm với thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên có kiểm soát

Juan G Gormaz 1

Email: jgormaz@med.uchile

1 Chương trình Dược lý Phân tử và Lâm sàng, Viện Khoa học Y sinh, Khoa Y, Đại học Chile, Santiago, Chile

2 Khoa Tim mạch, Bệnh viện Lâm sàng Đại học Chile, Santiago, Chile

3 Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Bệnh viện Lâm sàng Đại học Chile,

Santiago, Chile

4 Trung tâm tim mạch, Bệnh viện Lâm sàng San Borja Arriarán,

Santiago, Chile

Tóm tắt

Nền tảng của nghiên cứu

Nhồi máu cơ tim cấp (AMI) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trêntoàn thế giới Stress oxy hóa có liên quan đến hiện tượng chấn thương dotái tưới máu sau thiếu máu cục bộ ở AMI Có ý kiến cho rằng sự tái tướimáu góp phần tạo lên khoảng 50% kích thước cuối cùng của vùng nhồimáu cơ tim, một phần tổn thương có khả năng được ngăn ngừa Do đó,chúng tôi cho rằng tăng cường chất chống oxy hóa thông qua bổ sungvitamin C và E sẽ giúp chống lại chấn thương do tái tưới máu sau thiếumáu cục bộ, nhờ đó làm giảm kích thước vùng nhồi máu

Thử nghiệm PREVEC (Ngăn ngừa tổn thương tái tưới máu liên quanđến nong tạo hình mạch vành qua da sau nhồi máu cơ tim cấp) tìm cáchđánh giá xem các vitamin chống oxy hóa C và E có làm giảm kích thướcvùng nhồi máu ở bệnh nhân bị nhồi máu động mạch vành sau nhồi máu cơtim cấp hay không

Phương pháp/Thiết kế nghiên cứu

Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, 1:1, mù đôi, giả dược cókiểm soát

Nghiên cứu này diễn ra tại hai trung tâm ở Chile: Bệnh viện lâm sàngĐại học Chile và Bệnh viện lâm sàng San Borja Arriarán

Đối tượng nghiên cứu là 134 người trưởng thành bị nhồi máu cơ tim

cấp tính được chỉ định điều trị nong tạo hình mạch vành qua da.

Thử nghiệm này được thực hiện như một nghiên cứu sơ bộ, trong đóđối tượng nghiên cứu được tiêm truyền vitamin C liều cao và uống vitamin

E (nhóm điều trị vitamin) hoặc được sử dụng giả dược (nhóm đối chứng)trong quá trình nong mạch vành Sau đó, nhóm điều trị Vitamin được uốngvitamin C và E, và nhóm đối chứng được uống giả dược trong 84 ngày saukhi nong mạch vành

Kết quả chính: kích thước vùng nhồi máu, được đánh giá bằng cộnghưởng từ tim mạch (CMR) vào ngày thứ 6 và 84 sau khi nong mạch vành.Kết quả thứ phát: phân suất tống máu, được đánh giá vào ngày thứ 6

và 84 sau nong mạch vành bằng CMR và những chỉ báo sinh học(biomarkers) của stress oxy hóa, tình trạng chống oxy hóa, tổn thương tim

và viêm, sẽ được đánh giá tại thời điểm trước phẫu thuật, khi bắt đầu táitưới máu, 6 đến 8 giờ sau tái thông mạch, và khi xuất viện

Bàn luận

Việc tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ xảy ra trong quá trình nongmạch vành đã được biết là làm tăng kích thước vùng nhồi máu cơ tim.Những lợi ích trong việc bảo vệ tim mạch của vitamin C liều cao kết hợpvới vitamin E chưa được nghiên cứu đầy đủ Thử nghiệm PREVEC tìmcách xác định sự phù hợp trong điều trị khi sử dụng vitamin C và E nhằmchống lại tổn thương do tái tưới máu trong quá trình phẫu thuật nong mạchvành

Việc tuyển chọn bệnh nhân được bắt đầu vào tháng 2 năm 2013 Thửnghiệm được lên kế hoạch kết thúc vào tháng 3 năm 2016

Đăng ký tham gia thử nghiệm

Nong tạo hình mạch vành qua da (PCA) tiên phát được công nhận làcách hữu hiệu nhất để phục hồi lưu lượng máu vào mạch vành trong canhồi máu cơ tim cấp (AMI) Phục hồi cơ tim và hạn chế mở rộng kíchthước vùng nhồi máu là các cơ chế chính mà nhờ đó bệnh nhân bị nhồi máu

cơ tim có ST chênh lên (STEMI) được hưởng lợi từ sự tái tưới máu [1].Mặc dù có những tiến bộ quan trọng trong điều trị bằng thuốc và cácphương pháp tái tưới máu, nhưng suy tim là một hậu quả về mặt chức năngcủa nhồi máu cơ tim cấp - tiên lượng xấu lâu dài ở bệnh nhân mạch vành[2] Trong các hậu quả khác, chức năng toàn thể của thất trái luôn đượcxem là một yếu tố tiên lượng quan trọng sau khi bị AMI Các phương phápkhác nhau đã được thử nghiệm nhằm bảo tồn chức năng của tâm thất trái vàgiảm kích thước vùng nhồi máu ở bệnh nhân bị STEMI đã trải qua PCA[3,4], nhưng không đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn

Hiện nay, người ta chấp nhận rằng hình ảnh cộng hưởng từ tim mạch(CMR) là tiêu chuẩn vàng để đo đạc kích thước vùng nhồi máu liên quanđến AMI trong thực hành lâm sàng [5,6,7,8] và trong các thử nghiệm lâmsàng [9] CMR cũng có thể giúp đo và mô phỏng chính xác phân suất tốngmáu, thể tích thất và khối lượng tim [5] Kích thước của vùng nhồi máuđược coi là một tiêu chí sau cuối và quan trọng giúp đánh giá kết quả củathử nghiệm của nhóm các hiệp hội ESC/ACCF/AHA/WHF trong việc xácđịnh nhồi máu cơ tim [10] và là tiêu chí thường dùng trong các thử nghiệmđánh giá sự cải thiện tổn thương do tái tưới máu [11,12,13 ,14,15], bởi vìgiá trị của nó vừa phản ánh sự ảnh hưởng lẫn nhau của các yếu tố sinh lý vàtrao đổi chất, vừa cung cấp một thước đo trực tiếp về lượng tế bào cơ tim bịmất [16] Phép đo trực tiếp này đặc biệt có giá trị trong trường hợp AMI,trong khi những phép đo khác, ví dụ như hiện tượng vùng cơ tim bị choánghoặc vùng cơ tim ngủ đông, có thể không phản ánh được mức độ bị làm tổnthương lâu dài của tim

Tổn thương do tái tưới máu có biểu hiện giống như tổn thương cơ timkhi tim được tưới máu lại sau hiện tượng tắc động mạch vành nguy kịch[17] Tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ là một vấn đề lâm sàng có liênquan đến các thủ thuật như liệu pháp tan huyết khối, nong mạch vành vàphẫu thuật bắc cầu mạch vành, thường được sử dụng để thiết lập lại dòng

chảy và giảm thiểu tổn thương của tim do thiếu máu cơ tim nặng Tổnthương do tái tưới máu bao gồm một loạt các hiện tượng: (a) loạn nhịp dotái tưới máu, (b) hiện tượng không dòng chảy - liên quan đến “tổn thương

vi mạch”, (c) vùng cơ tim choáng - “cơ tim mất chức năng co bóp”, (d) táitưới máu gây chết người - “chết tế bào”, những hiện tượng này có thể xảy

ra cùng lúc hoặc riêng lẻ [18,19]

Hai giả thuyết chính là stress oxy hóa và quá tải Ca 2+ đã được đề xuất

để giải thích cơ chế bệnh sinh của tổn thương do tái tưới máu sau thiếu máucục bộ [20,21] Liên quan đến điều này, stress oxy hóa, thường liên quanđến sự hình thành các dạng oxy hoạt động (ROS), làm thay đổi cấu trúc củaphospholipid và protein, dẫn đến peroxid hóa lipid và oxy hóa các nhómthiol; những thay đổi này làm thay đổi tính thấm và cấu hình màng tế bào

và gây ra sự biến đổi chức năng của hàng loạt các protein khác nhau trong

tế bào [22]

Một vài nghiên cứu đã chỉ ra vai trò thiết yếu của ROS trong cơ chếbệnh sinh của tổn thương do tái tưới máu cơ tim sau thiếu máu cục bộ Cónhiều thay đổi xảy ra ở trường hợp tim bị thiếu máu cục bộ được tái tướimáu, ví dụ như mất chức năng co bóp, rối loạn nhịp tim, thay đổi biểu hiệngen và rối loạn con đường adrenergic đã được quan sát thấy [23] Nhữngthay đổi tương tự đã được ghi nhận ở những trái tim được tưới máu cùngvới các hệ thống khác nhau tạo ra ROS Hơn nữa, hoạt động tiền xử lý ROScủa các bào quan trong tế bào tim đã cho thấy những thay đổi tương tự Do

đó, stress oxy hóa cũng góp một phần gây ra những thay đổi trên cơ timtrong quá trình tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ Ngoài ra, tái tưới máusau thiếu máu cục bộ đã được biết là gây tăng H2O2, nồng độ Ca 2+ nội bào,hàm lượng malondialdehyde (MDA) và sự hình thành các dien liên hợp tạitim Việc điều trị trên động vật thí nghiệm bằng các enzyme chống oxy hóasuperoxide dismutase (SOD cùng với enzym catalase đã giúp bảo vệ vàchống lại những thay đổi này [24,25] ROS dường như tăng đáng kể sau vàiphút tái tưới máu, nhưng sự gia tăng của chúng trong giai đoạn thiếu máucục bộ vẫn gây tranh cãi

Dựa vào những thay đổi này, có thể đưa ra giả thiết là sự gia tănganion superoxide và các ROS khác trong quá trình tái tưới máu là nguyênnhân dẫn đến sự peroxid hóa lipid và oxy hóa các nhóm sulfhydryl Người

ta đã chứng minh rằng các tế bào nội mô, tế bào viêm (bạch cầu trung tính,đại thực bào) và tế bào cơ tim đều có khả năng tạo ra ROS thông qua một

số phản ứng xúc tác bởi enzyme Các nhà khoa học đã đề xuất rằng sự giảiphóng lượng lớn các ROS từ các tế bào nội mô và tế bào cơ tim trong giaiđoạn đầu của quá trình tái tưới máu có thể ảnh hưởng đến các bạch cầutrung tính gần đó, từ đó bắt đầu chu trình khuếch đại các phản ứng của tếbào thông qua các chất trung gian gây viêm

Hơn nữa, sau khi bạch cầu trung tính bám vào nội mạc, chúng trởthành nguyên nhân gây giải phóng các yếu tố như các cytokine, vì thế tạo

ra lượng ROS lớn hơn nhiều Sau sự bùng nổ ban đầu của ROS khi bắt đầutái tưới máu, những sự việc xảy ra sau đó như sự di chuyển của bạch cầutrung tính và đại thực bào có thể làm chậm lại việc tiếp tục tạo ra ROStrong quá trình tái tưới máu [26,27] Các bạch cầu trung tính được hoạt hóa

sẽ sản xuất ra superoxide, vừa là tác nhân gây độc tế bào, vừa là một phầncủa sự bùng nổ hô hấp thông qua phản ứng của enzym NADPH oxidasebám màng với oxy phân tử Bạch cầu trung tính cũng tạo ra tác nhân nitricoxide (NO) có thể phản ứng với superoxide để tạo ra peroxynitrite - tácnhân oxy hóa mạnh nhất trong các dạng nitơ hoạt động (NOS), nó có thểphân hủy để tạo thành gốc hydroxyl [28]

Trong AMI, một mô hình lâm sàng của stress oxy hóa, ROS được tạo

ra trong cơ tim bị thiếu máu cục bộ, đặc biệt là sau khi tái tưới máu ROSlàm tổn thương trực tiếp màng tế bào và gây chết tế bào [29] Tuy nhiên,ROS cũng kích thích sự truyền tín hiệu đến các cytokine gây viêm (ví dụ,yếu tố hoại tử khối u (TNF-α), interleukin (IL) -1β và IL-6) ở vùng thiếumáu cục bộ và xung quanh cơ tim như một phản ứng chủ yếu Các cytokinegây viêm cũng điều hòa sự sống và sự chết của tế bào trong phản ứng dâychuyền với ROS Apoptosis hay sự chết theo chương trình là một hình thứcphá hủy tế bào riêng biệt, có liên quan đến sự tổng hợp các enzyme làmthoái hóa và phân cắt DNA của chính tế bào Có thêm thông tin cho thấythiếu máu cục bộ sau khi tái tưới máu gây ra tổn thương cơ tim đáng kểthông qua con đường chết theo chương trình

Nhờ hiểu biết về các cơ chế truyền tín hiệu điện thế liên quan đến quátrình apoptosis do ROS kích hoạt, các báo cáo gần đây đã chỉ ra rằng sự

quá tải Ca 2+ trong tế bào và sự tăng cường hoạt động của họ enzym proteinkinase được hoạt hóa bằng mitogen (MAPK) trong quá trình tái tưới máu

có thể góp phần vào quá trình gây ra apoptosis qua trung gian ROS, thêmvào đó là hoại tử, và cuối cùng đây có thể là một yếu tố quyết định kíchthước vùng nhồi máu [30]

Sự chết của tế bào từng được coi là không có cơ chế kiểm soát Hiệnnay, người ta đã biết rõ là sự chết của tế bào có một phần tuân theo quytrình chết thông thường Loại chết này được biểu hiện dưới nhiều hình tháikhác nhau Trong đó có apoptosis từ lâu đã được công nhận là trung giantích cực và cơ chế cơ bản của nó đã được làm sáng tỏ Ngoài ra còn có sựhoại tử (necrosis), đây là ví dụ cơ bản về cái chết tế bào không được kiểmsoát, cũng diễn ra trong một số trường hợp Autophagy (Sự tự thực bào)thường được biết đến là một cơ chế sinh tồn nhưng nó có thể xảy ra liênquan đến tăng ROS và dẫn đến chết tế bào Tuy nhiên, hiện nay hiểu biết

về việc các tế bào autophagic chết như thế nào còn rất hạn chế [31].Apoptosis, hoại tử và autophagy xảy ra trong các tế bào cơ tim trong quátrình nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ - tái tưới máu và suy tim Ức chếmột vài giai đoạn trong cả quá trình hoặc ức chế sự khởi phát của apoptosis

và sự hoại tử giúp làm giảm kích thước vùng nhồi máu và cải thiện chứcnăng tim trong các rối loạn này [32]

ROS và NOS là những tác nhân khởi xướng chính gây ra tổn thương

cơ tim trong quá trình tái tưới máu Theo đó, AMI thường được khởi đầubởi hiện tượng thiếu máu cơ tim do tắc nghẽn động mạch vành Khi cơ tim

bị thiếu máu cục bộ, ROS được tạo ra bởi tác nhân tiền oxy hóa(prooxidant) được đặc biệt tăng cường sau khi tái tưới máu Vì vậy, bạchcầu trung tính chính là nguồn chủ yếu cung cấp ROS trong quá trình táitưới máu Các tế bào nội mô và tế bào cơ tim cũng có thể tạo ra ROS ROSđược tăng sản xuất chủ yếu là do hoạt hóa enzym xanthine oxidase(enzyme xúc tác sự hình thành axit uric cùng với sự đồng sản xuấtsuperoxide) trong các tế bào nội mô [33], kích thích hoạt động của chuỗivận chuyển điện tử của ty thể trong tế bào cơ tim cũng như hoạt hóa enzymNADPH oxidase trong các tế bào viêm [34] Trong các trường hợp này, tácdụng chống oxy hóa của enzym có liên quan đến khả năng chống lại tácđộng bất lợi của ROS Đồng ý với quan điểm này, đã có báo cáo rằng ở

chuột biến đổi gen có enzym superoxide dismutase (SOD) biểu hiện quámức, kích thước vùng nhồi máu giảm đáng kể [35,36] Theo đó,allopurinol, một chất ức chế enzym xanthine oxidase, đã được chứng minh

là ngăn chặn sự sản xuất superoxide ở các cơ quan được tái tưới máu sauthiếu máu cục bộ như tim [37], gan [33], thận [38] và ruột non [39]

Do đó, cần phải dự kiến rằng việc tăng cường hệ thống phòng thủchống oxy hóa thông qua các yếu tố “dọn rác” ROS (scavengers) sẽ đưađến hiệu quả bảo vệ tim trong quá trình tái tưới máu cơ tim Sau đợt thiếumáu cơ tim cục bộ, sự tái cấu trúc thất trái (left ventricle remodeling) đượcbiết là sẽ xảy ra; mặc dù cơ chế cơ bản của nó rất phức tạp, nhưng ROS vàcác cytokine gây viêm có thể gây ra phản ứng đình trệ tim(cardiodepressive reaction) [40,41,42] Điều đáng quan tâm là ROS cũngkích thích sản xuất các cytokine gây viêm và ngược lại, các cytokine gâyviêm kích thích sự hình thành ROS Trong giai đoạn mãn tính, ROS và cáccytokine gây viêm kích hoạt họ enzym matrix metalloproteinase [43,44], từ

đó khơi mào sự thoái hóa của collagens, các enzym đó có thể gây ra sự rốiloạn trong sắp xếp tổ chức sợi vi cơ tim và gây giãn thất trái [45]

Tồn tại bằng chứng chính cho thấy sự góp phần gây tổn thương cơ timtrong AMI ở người của ROS Do đó, có thể hy vọng rằng việc điều trị bằngcác tác nhân chống oxy hóa hoặc tăng cường các enzyme chống oxy hóanội sinh có thể giúp bảo vệ và chống lại chấn thương do tái tưới máu Một

số nghiên cứu cho thấy các tác nhân chống oxy hóa làm giảm sự tái cấutrúc thất trái sau AMI Ở những bệnh nhân AMI được nong tạo hình mạchvành qua da tiên phát, điều trị tiền phẫu thuật bằng các chất ức chếxanthine oxidase như allopurinol sẽ giúp sự ức chế có hiệu quả các gốc oxyhoạt động sinh ra khi tiến hành tái tưới máu và phục hồi chức năng thất trái[46] Gần đây, việc sử dụng edaravone (một tác nhân dọn gốc tự do) ở bệnhnhân AMI ngay trước khi tái tưới máu đã giúp giảm đáng kể kích thướcvùng nhồi máu và rối loạn nhịp tim do tái tưới máu [47] Tuy nhiên, nhữngphương pháp khác như tiêm truyền tĩnh mạch enzym superoxide dismutase[48] hoặc trimetazidine [49] không cho thấy tác dụng có lợi trong kết quảđiều trị của bệnh nhân

Hầu hết các nghiên cứu về tác dụng bảo vệ sức khỏe của vitamin C và

E chỉ tập trung vào khả năng chống oxy hóa của chúng Tuy thế, những đặc

tính sinh học của α-tocopherol và axit ascorbic thường áp đảo tác dụngchống oxy hóa của chúng Mặc dù, các vitamin chống oxy hóa rất đượcquan tâm với vai trò là tác nhân bảo vệ tiềm năng giúp chống lại sự pháttriển của bệnh ở người, nhưng những đóng góp thực sự của chúng để duytrì sức khỏe và các cơ chế đưa đến tác dụng đó vẫn chưa rõ ràng Các chấtchống oxy hóa, cũng như nhiều chiến lược bảo vệ tim mạch để giảm tổnthương gây chết người do tái tưới máu, đã được sử dụng ở những bệnhnhân bị AMI [50] Mặc dù các cơ sở khoa học, dữ liệu dịch tễ học và cácnghiên cứu hồi cứu đều có sức thuyết phục, nhưng cho đến nay các thửnghiệm tiến cứu, ngẫu nhiên, dùng giả dược có kiểm soát vẫn chưa thể xácminh lợi ích thực sự của vitamin chống oxy hóa trong các bệnh ở người[51,52,53,54] Trong số các yếu tố có thể chịu trách nhiệm góp phần giảithích cho sự khác biệt này, việc thiếu xem xét các khía cạnh cơ bản, chẳnghạn như các đặc tính dược động học của các vitamin chống oxy hóa, sẽđược thảo luận sau Đồng ý với quan điểm này, những nỗ lực trước đâynhằm giảm sản xuất gốc tự do sau tiến hành PCA ở bệnh nhân AMI bằngcách uống vitamin C, đã thất bại trong việc làm giảm sự tăng sản xuất cácF2-isoprostane [55] Ngược lại, Jaxa-Chamiecet al [56] thực hiện mộtnghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, dùng giả dược ở 800 bệnhnhân, đã phân tích tác dụng của hỗn hợp vitamin C - E được sử dụng theođường truyền dịch và uống viên nang, đã không thể chứng minh tác dụngchính chống oxy hóa của chúng dựa trên kết quả lâm sàng của bệnh nhân,mặc dù bệnh nhân tiểu đường cho thấy giảm tỷ lệ tử vong do tim trong 30ngày [57] Cần lưu ý rằng các tác giả đã nhận ra trong nghiên cứu có mộthạn chế là liều vitamin C được sử dụng chỉ làm tăng nồng độ của nó tronghuyết tương lên tới 0,1 mM, nồng độ này thấp hơn 100 lần so với mức cầnthiết để dọn gốc tự do anion superoxide.

Vitamin E, chủ yếu là α-tocopherol, là chất dọn gốc tự do chủ yếu chocác pha lipid sinh học như các loại màng hoặc LDL [58,59] Tác dụngchống oxy hóa được cho là nhờ khả năng hoạt động hóa học như là mộtphân tử phá vỡ chuỗi phản ứng sinh gốc tự do của lipid, do đó ức chế quátrình peroxy hóa lipid thông qua việc chuyển đổi thành một sản phẩm oxyhóa là α-tocopheroxyl α-tocopherol có thể được phục hồi bằng cách khửgốc α-tocopheroxyl bằng các chất có hoạt tính oxi hóa khử như vitamin C

hoặc ubiquinol [60] Trong các nghiên cứu lâm sàng về tổn thương do táitưới máu sau thiếu máu cục bộ, tác dụng khả quan của dung dịch vitamin E

và các vitamin chống oxy hóa khác đã được ghi nhận trong các trường hợptái thông mạch của chi dưới, ghép thận, phẫu thuật gan và phẫu thuật chỉnhsửa phình động mạch chủ [61,62,63,64] Việc sử dụng vitamin E trướcphẫu thuật là an toàn, và nó đem lại các tác dụng có lợi bằng cách giảm tácđộng của tổn thương do tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ trong phẫu thuậtgan [65] Tuy nhiên, các nghiên cứu tương tự với bệnh nhân bị AMI vẫncòn rất hạn chế

Về vitamin C, sử dụng liều cao muối ascorbate qua truyền động mạch

đã được chứng minh là loại bỏ được các tác dụng trên in vivo của anionsuperoxide trong việc làm suy giảm chức năng nội mô mạch máu ở nhữngngười bị tăng huyết áp nguyên phát [66] Ngoài ra, các nghiên cứu in vitrogần đây cũng đã thành công khi nghiên cứu tác động của stress oxy hóa khi

có sử dụng và không sử dụng vitamin C liều cao như trên, nhờ đó xác địnhrằng việc sử dụng nồng độ cao muối ascorbate như vậy sẽ giúp chống lạitác động của stress oxy hóa [66] Nồng độ vitamin C trong huyết tươngluôn được kiểm soát chặt chẽ, và lượng vitamin C dư thừa được bài tiếtdưới dạng ban đầu, nồng độ bão hòa đạt được khi sử dụng liều 400 mg mỗingày hoặc cao hơn, khi đó nồng độ của vitamin C trong huyết tương ổnđịnh ở mức khoảng 80 μM [67] Đáng tiếc là nồng độ này không đủ để làmsạch anion superoxide Do đó, trong các trường hợp có kèm theo stress oxyhóa, chẳng hạn như chu trình tái tưới máu cơ tim sau thiếu máu cục bộ,không nên mong chờ lợi ích của việc uống vitamin C nhằm phòng ngừa tổnthương oxy hóa; tuy nhiên, truyền tĩnh mạch có thể được xem xét nếumuốn đạt được mục đích này Thật vậy, superoxide phản ứng với NO vớitốc độ gấp 105 lần so với tốc độ superoxide phản ứng với axit ascobic [68].Kết quả là, 10 mM ascorbate là cần thiết để phục vụ cho việc vitamin Ccạnh tranh phản ứng với superoxide Ở những bệnh nhân đã trải qua PCA

tự nguyện, sự suy yếu khi tái tưới máu vi tuần hoàn được cải thiện bằngcách truyền vitamin C, điều này cho thấy stress oxy hóa có liên quan đếnhiện tượng như vậy [69] Ngoài ra, ở những bệnh nhân bị huyết khối sauAMI, enzym superoxide dismutase trong máu đã được xác định là bị giảmđáng kể, trong khi đó hoạt tính của enzyme oxy hóa như xanthine oxidase

và nồng độ MDA được nhận thấy là tăng đáng kể Tuy nhiên, việc bổ sungvitamin C bằng đường uống cho bệnh nhân sau lọc máu đã giúp đưa cácthông số này trở lại mức bình thường hoặc gần mức bình thường [70] Mặc

dù dùng liều ascorbate cao hơn sẽ là cần thiết để đạt được hiệu quả bảo vệtốt hơn, các đặc tính sinh học của nó, ngoài chức năng thu dọn ROS, có thể

có một số tác dụng có lợi Nguồn chính tạo ra ROS là các enzyme sản xuấtchúng như enzym NADPH oxidase, một loại enzyme chịu sự điều hòa củavitamin C Thêm vào đó, vitamin C có khả năng cản trở quá trình oxy hóatetrahydrobiopterin, một cơ chất của enzym NO synthase và nó rất nhạycảm với quá trình oxy hóa Khi tetrahydrobiopterin bị oxy hóa, hoạt tínhcủa enzym nitric oxide synthase nội mô (eNOS) chuyển sang ứng với hoạttính của dạng không ghép cặp, dẫn đến việc chuyển sang sản xuất cácsuperoxide thay vì sản xuất NO, dẫn đến làm tăng tổn hại do oxy hóa [71].Axit ascorbic và α-tocopherol hoạt động như các chất chống oxy hóathân nước và thân dầu mạnh trong môi trường tương ứng [72] Chúng cũng

có tác dụng hiệp đồng; trong khoang nước, axit ascorbic có thể hoànnguyên α-tocopherol trong màng bằng cách chuyển hóa gốc α-tocopheroxyltrở lại thành α-tocopherol [73] Vì vậy, tim của những con chuột được chodùng vitamin E nhưng không được dùng vitamin C có lượng α-tocopherolgiảm nhanh trong quá trình tái tưới máu [74]

Cuối cùng, điều đáng chú ý là vitamin C cũng có thể vô hiệu hóanhững tác dụng có lợi của hiện tượng điều hòa thiếu máu (ischemicpreconditioning) ở mô hình động vật, đây là một hiện tượng gây ra bởi mộtloạt các cơn thiếu máu cục bộ ngắn và tái tưới máu trước khi có một đợtthiếu máu cục bộ có thể gây tử vong, cơ chế này giúp tim tăng khả năngchống lại tai biến nhồi máu [75]

Mục tiêu của nghiên cứu

Giả thiết là ở các bệnh nhân được phẫu thuật nong tạo hình mạch vànhqua da để khôi phục lưu lượng máu qua mạch vành bị suy yếu do nhồi máu

cơ tim cấp, những người được tiêm truyền vitamin C liều cao trong thờigian ngắn và được uống vitamin E theo liều khuyến cáo sẽ có kích thướcvùng nhồi máu nhỏ hơn, các tổn hại về chức năng và sinh hóa xảy ra trong

quá trình tái tưới máu sau khi đột ngột ngưng cấp máu cũng giảm thiểu hơn

so với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược

Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định ở những bệnh nhân đã trảiqua PCA do bị AMI:

i hiệu quả của vitamin C và E trong việc giảm kích thước vùng nhồimáu cơ tim;

ii tác dụng bảo vệ chức năng tim của vitamin C và E, được đánh giábằng cách đo phân suất tống máu;

iii mức độ peroxy hóa lipid và carbonyl hóa protein tại thời điểm banđầu, ngay sau khi tái tưới máu thành công, 6 đến 8 giờ sau khi tái tưới máu

và khi xuất viện;

iv mức độ của khả năng chống oxy hóa tại thời điểm ban đầu, ngaysau khi tái tưới máu thành công, 6 đến 8 giờ sau khi tái tái tưới máu và khixuất viện; và

v mối tương quan giữa các chỉ báo sinh học (biomarker) liên quanđến stress oxy hóa với kích thước vùng nhồi máu cũng như phân suất tốngmáu tại thời điểm ngày thứ 6 và 84 sau khi tái tưới máu

Phương pháp/Thiết kế

Thiết kế

Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, dùng giả dược, có kiểmsoát này sẽ tiến hành chia đối tượng nghiên cứu ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1vào nhóm dùng giả dược hoặc nhóm điều trị bằng vitamin. Thiết kế nghiêncứu được tóm tắt trong Hình 1

Hình 1 Sơ đồ thiết kế cho thử nghiệm PREVEC.

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân thuộc cả hai giới tính, trên 18 tuổi, có chỉ định nong tạohình mạch vành qua da tiên phát và lần đầu tiên trải qua cơn nhồi máu cơtim cấp, được đưa vào Bệnh viện lâm sàng Đại học Chile hoặc Bệnh việnlâm sàng San Borja Arriarán, được mời tham gia nghiên cứu. Các tiêu chílựa chọn và loại trừ được thể hiện tương ứng trong bảng 1 và 2

Bảng 1 Bảng liệt kê các tiêu chí lựa chọn đối tượng nghiên cứu Tiêu chí lựa chọn

1 Đối tượng có thể thuộc một trong hai giới tính và phải ít nhất 18 tuổi2

 

 

Đối tượng có chỉ định nong mạch vành qua da (PCA) tiên phát:

- Có cơn đau thắt ngực hoặc hội chứng tương tự trong khoảng thời gian

ít nhất là 120 phút

- Nhồi máu cơ tim cấp đoạn ST chênh lên có điện tâm đồ xuất hiện nhiều hơn hai chuyển đạo liên tục (> 2 mm)

3 Nhập viện trong vòng 12 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng

4 Nhồi máu cơ tim lần đầu tiên

5 PCA tiên phát với lưu lượng TIMI tiền PCA bằng 0

6 Đối tượng phải có khả năng nhận thức và sẵn sàng ký vào mẫu “chấp thuận sau khi được giải thích” (Informed consent)

Bảng 2 Bảng liệt kê tiêu chí loại trừ đối tượng nghiên cứu

5 Lưu lượng TIMI sau tiến hành PCA tiên phát ở mức 0, 1 hoặc 2

6 Bất kỳ bệnh mắc kèm nghiêm trọng nào kéo theo tuổi thọ < 6 tháng

7 Hiện tại có tham gia vào bất kỳ chương trình nghiên cứu lâm sàng khác

8 Mang thai

9 Thiếu glucose 6-phosphate dehydrogenase

Lựa chọn bệnh nhân

Các bệnh nhân sẽ được chọn lựa từ những người được đưa vào khoacấp cứu của cả hai bệnh viện lâm sàng tham gia trong nghiên cứu bởi mộtthành viên của nhóm nghiên cứu. Những bệnh nhân được chẩn đoán mắcAMI sẽ được mời tham gia nghiên cứu này

Biên bản đồng ý sẽ được lấy từ những bệnh nhân phù hợp hoặc ngườiđại diện của họ bởi một trong những điều tra viên hoặc một nghiên cứuviên phụ được ủy quyền tại mỗi địa điểm. Một thành viên của nhóm nghiêncứu sẽ trả lời tất cả các câu hỏi liên quan đến nghiên cứu và rủi ro của việctiến hành thủ thuật trước khi bệnh nhân ký vào mẫu “chấp thuận sau khiđược giải thích”

Cỡ mẫu

Có xét đến các trường hợp mà tổn thương tái tưới máu chịu tráchnhiệm gây ra lên đến 50% kích thước vùng nhồi máu, hiệu quả can thiệp tốithiểu được coi là đạt được sự cải thiện tương đối lên đến 25% kích thướcvùng nhồi máu Các nghiên cứu tương tự dùng cùng phương pháp đã cungcấp độ chính xác của các phép đo là giá trị phương sai Cỡ mẫu được tínhdựa vào công thức sau [76]:

n = 2(ZS + ZP) 2 x S 2 / (MA - MB) 2

Trong đó: n là cỡ mẫu cho mỗi nhóm, “ZS” tương ứng với mức ýnghĩa (5%), “ZP” đại diện cho mức hiệu lực (80%), “MA” là giá trị trungbình của nhóm được dùng vitamin, MB là giá trị trung bình của nhóm giảdược (đối chứng) và S là phương sai của phương pháp CMR để đánh giá

IS Mất 10% bệnh nhân đã được xem xét nhằm mục đích tính toán Cáchtính toán này đưa ra kích thước mẫu là 66 bệnh nhân cho mỗi nhóm (giảdược và thử) Cỡ mẫu này phù hợp với quần thể bệnh nhân đang được điềutrị bằng PCA tại Khoa Tim mạch, Bệnh viện Lâm sàng Đại học Chile vàTrung tâm Tim mạch, Bệnh viện Lâm sàng San Borja Arriarán trong thờigian ước tính (3 năm)

Ngẫu nhiên hóa và theo dõi

Bệnh nhân sẽ được phân chia ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm.Trình tự phân bổ sẽ được tập trung tạo, lưu trữ và được xác lập bằng cách

sử dụng phần mềm ngẫu nhiên hóa trực tuyến(http://www.randomization.com) trong các khối hoán vị ngẫu nhiên, mỗikhối bao gồm một hộp chứa sáu bộ KIT điều trị được phân bổ vào giả dượchoặc bổ sung vitamin, tỷ lệ 1: 1 cho mỗi trung tâm tham gia nghiên cứu.

Sự phân phối ngẫu nhiên được tạo ra nhờ sự can thiệp của kỹ thuậtviên chịu trách nhiệm xác định phương án điều trị cho những bệnh nhân đãtuyển dụng, theo trình tự đã thiết lập thông qua phương pháp ngẫu nhiên đãnêu trước đó Những lý do cho sự tổn thất và loại bỏ sau khi ngẫu nhiênhóa cũng được chuẩn bị sẵn

Cả người tham gia và nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc cũng như nhữngđiều tra viên đều không biết về sự phân phối các phương án điều trị Cácbiến cố bất lợi, tác động ngoài ý muốn và các vấn đề về chuyên môn đềuđược ghi chép lại

Can thiệp

Tất cả bệnh nhân sẽ được yêu cầu ký giấy “chấp thuận sau khi đượcgiải thích” trước khi bắt đầu nghiên cứu Đối với những bệnh nhân đượcchỉ định điều trị bằng vitamin, sự can thiệp sẽ được tiến hành ngay khibệnh nhân ký giấy đồng ý Quy trình thử được bắt đầu bằng việc cho bệnhnhân uống một liều duy nhất vitamin E ở dạng α-tocopherol (800 IU), đồngthời truyền vitamin C (320 mM natri ascorbate) qua đường tĩnh mạch vớitốc độ dòng 10 ml/phút trong giờ đầu tiên và tốc độ 3 ml/phút trong 2 giờtiếp theo Nong tạo hình mạch vành qua da sẽ được thực hiện sau khi bắtđầu truyền vitamin C khoảng 30 phút Liều uống vitamin E (400 IU/ngày)

và vitamin C (500 mg/12 giờ) sẽ được dùng cho bệnh nhân trong 84 ngàysau khi tiến hành PCA

Đối với bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng giả dược, liều uống 800

IU vitamin E sẽ được thay thế bằng hai viên nang dầu thực vật (400 mg/mỗi viên) Truyền tĩnh mạch vitamin C sẽ được thay thế bằng cùng một thểtích dung dịch natri clorua có cùng độ thẩm thấu như dịch truyền vitamin Cdùng cho bệnh nhân được điều trị bằng vitamin Liều vitamin E uống 400

IU sẽ được thay thế bằng dầu thực vật (400 mg) và liều vitamin C uống sẽđược thay thế bằng các vi hạt tinh bột trơ (500 mg) Các dạng bào chế củavitamin C và E không thể phân biệt với các giả dược tương ứng

Sau khi đánh giá ban đầu, bệnh nhân sẽ đến phòng thí nghiệm thôngtim Dựa vào thủ tục chuẩn đối với một ca AMI, chụp Xquang động mạch

sẽ được thực hiện để xác định động mạch liên quan đến nhồi máu Vị trí vàphạm vi của AMI (số động mạch có liên quan), tỷ lệ hẹp, lưu lượng TIMI,loại stent sẽ được ghi lại Ngay trước khi phẫu thuật động mạch vành đểthông tắc hoàn toàn cho nó, một mẫu máu sẽ được rút ra từ tĩnh mạchkhuỷu Sau đó sẽ lấy thêm ba mẫu máu: ngay sau khi tái tưới máu thànhcông, vào lúc 6 đến 8 giờ sau khi kết thúc quá trình tái thông mạch và trướckhi xuất viện

Kích thước vùng nhồi máu, tiêu chí đánh giá cốt yếu cuối cùng củanghiên cứu, sẽ được đo bằng cộng hưởng từ tim (CMR) tại thời điểm ngàythứ 6 và 84 (12 tuần) sau khi tiến hành PCA Cả việc định hướng can thiệp

và dữ liệu thu được từ các phương pháp can thiệp này đều sẽ được xác địnhbởi hai cá nhân độc lập nhằm mục đích áp dụng hệ số kappa phù hợp Sựtuân thủ việc dùng vitamin C và E hoặc giả dược bằng đường uống sẽ đượcđánh giá bằng cách liên lạc qua điện thoại hàng tuần bởi y tá chịu tráchnhiệm chăm sóc bệnh nhân tham gia thử nghiệm

Kết quả chính và phụ

Kết quả chính là kích thước vùng nhồi máu, sẽ được đo bằng cộnghưởng từ tim (CMR) tại thời điểm ngày thứ 6 và 84 (12 tuần) sau khi tiếnhành PCA Cả việc định hướng can thiệp và dữ liệu thu được từ cácphương pháp can thiệp này đều sẽ được xác định bởi hai cá nhân “bị mù”không phụ thuộc nhau nhằm mục đích áp dụng hệ số kappa phù hợp

Do kết quả chính của chúng tôi hoàn toàn phụ thuộc vào sự phục hồilưu lượng máu chất lượng cao đến vùng cơ tim bị thiếu máu cục bộ, chúngtôi đã quyết định rằng chỉ xét tiêu chí tái tưới máu thành công ở nhữngbệnh nhân có lưu lượng TIMI bắt đầu bằng 0 và lưu lượng TIMI bằng 3 khihoàn thành xong thủ thuật, dựa theo những tiêu chuẩn khắt khe nhất trong yvăn [77,78,79] Các kết quả phụ sẽ là những chỉ báo sinh học (biomarker)của tổn thương cơ tim; các biomarker liên quan đến stress oxy hóa, sựviêm; và phân suất tống máu

1 Phân suất tống máu: được đo bằng cộng hưởng từ tim (CMR) vàongày thứ 6 và 84 (12 tuần) sau PCA Cả việc định hướng can thiệp và dữ

liệu thu được từ các phương pháp can thiệp này đều sẽ được xác định bởihai cá nhân “bị mù” không phụ thuộc nhau nhằm mục đích áp dụng hệ sốkappa phù hợp.

2 Các biomarker liên quan đến stress oxy hóa sẽ được đo:

Sự carbonyl hóa protein huyết tương

Khả năng chống oxy hóa của huyết tương: Khả năng khử sắt củahuyết tương (FRAP)

Nồng độ vitamin C và E trong huyết tương

Chỉ số Thiol: Tỷ lệ GSH/GSSG trong hồng cầu

Peroxid hóa lipid: nồng độ F2-isoprostane và malondialdehyde tronghuyết tương và hồng cầu

3 Chỉ báo sinh học của sự viêm:

Protein phản ứng C siêu nhạy (High-sensitivity C-reactive protein)Tính số lượng bạch cầu theo phương pháp chuẩn

4 Chỉ báo sinh học của tổn thương cơ tim:

Troponin, CK và CK-MB sẽ được đo trong huyết tương bằng cácphương pháp chuẩn

Các chỉ báo sinh học liên quan đến viêm và oxy hóa cùng các chỉ báosinh học của tổn thương cơ tim sẽ được xác định thông qua việc lấy máutĩnh mạch khủy, tại thời điểm ghi danh (30 đến 60 phút trước PCA), ngaysau khi tái tưới máu thành công, vào lúc 6 đến 8 giờ sau khi tái thông mạchthành công xử lý và trước khi xuất viện, như đã mô tả ở trên Các mẫu sẽđược cất trữ trong các ống nghiệm lấy mẫu được giữ lạnh có sẵn EDTA(nồng độ cuối cùng là 4 mM) và ly tâm ở mức 3,000 g trong 10 phút đểtách huyết tương khỏi các yếu tố khác của máu Sự tán huyết do nhượctrương của tế bào hồng cầu sẽ xảy ra khi pha loãng với nước cất Huyếttương và sản phẩm phân giải hồng cầu (red blood cell lysates) sẽ được lưutrữ ở -80°C cho đến khi thực hiện các phân tích sinh hóa

Phương pháp phân tích số liệu

Kết quả của các biến liên tục sẽ được mô tả bằng giá trị trung bình ±

độ lệch chuẩn (SD) Việc so sánh giữa các biến liên tục không ghép cặpnày sẽ được thực hiện bằng cách sử dụng kiểm định T-test Student Cácbiến phi tham số sẽ được mô tả bằng giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị) và

được so sánh thông qua kiểm định tổng xếp hạng Wilcoxon Sự khác biệtgiữa các biến phân phối chuẩn sẽ được so sánh bằng T-test student kiểmđịnh phương sai ANOVA Sự khác biệt giữa các biến không phân phốichuẩn sẽ được so sánh bằng cách sử dụng kiểm định Mann-Whitney Cácbiến định danh sẽ được biểu diễn dưới dạng số lượng và tỷ lệ (phần trăm).Kiểm định Fisher Exact với xấp xỉ Katz sẽ được sử dụng để so sánh tần sốxuất hiện của các biến cố bất lợi.

Sự định hướng can thiệp cũng như dữ liệu thu được về kích thướcvùng nhồi máu, chức năng tâm thất bằng phương pháp chụp cộng hưởngtim sẽ được đánh giá bởi hai cá nhân độc lập với mục đích áp dụng hệ sốkappa phù hợp Trong số các hạn chế của việc sử dụng kích thước vùngnhồi máu như kết quả nghiên cứu, việc sử dụng kích thước vùng nhồi máucuối cùng có nguy cơ thiếu cân bằng trên thực tế cơ tim có nguy cơ taibiến, tùy theo nhóm điều trị, khi so sánh giữa các vị trí AMI khác nhau, cóthể có độ nhạy khác nhau với phương án trị liệu [80]

Ngoài ra, các nhóm có thể có thời gian tái tưới máu và các biến gâynhiễu khác, chúng sẽ quyết định kích thước vùng nhồi máu [81,82] Tuymột số trở ngại có thể đã được giải quyết thông qua phân tầng hợp lý ởkhâu đăng ký tham gia nghiên cứu, nhưng tùy chọn này đã bị loại bỏ, bởinghiên cứu này có kích thước mẫu nhỏ Chúng tôi đang xem xét phân tích

dữ liệu trên mô hình hồi quy tuyến tính, các biến bị lặp được điều chỉnh lại,

ví dụ như các biến được đề cập trước đó và các biến khác có trong tài liệuhiện tại [83] P <0,05 sẽ được coi là có ý nghĩa thống kê Kết quả sẽ đượcphân tích bằng cách sử dụng phần mềm Stata phiên bản 8.0, MicrosoftExcel và Graphpad Prism 4.0

Phê duyệt đạo đức của thử nghiệm lâm sàng

Quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt bởi các ủy ban đạo đức, baogồm: Khoa Y của Đại học Chile (Chứng nhận phê duyệt số 060-2011; ngày

19 tháng 7 năm 2011), Bệnh viện lâm sàng Đại học Chile (Chứng nhận phêduyệt số 53; 27 tháng 7 năm 2011), Bệnh viện lâm sàng San Borja Arriarán(Giấy chứng nhận phê duyệt số 468-13; ngày 18 tháng 7 năm 2013) vàcũng bởi ủy ban đạo đức của Quỹ phát triển khoa học, công nghệ và đổimới (FONDECYT) (Giấy chứng nhận phê duyệt G2-G3/590; ngày 24

tháng 5 năm 2012), tổ chức đó đã phê duyệt khoản tài trợ của chính phủcho thử nghiệm lâm sàng này; tất cả đều tuân theo Tuyên bố Helsinki củaHiệp hội Y khoa Thế giới (2000).

Quản lý trong quá trình thử nghiệm

Bệnh nhân hoặc đại diện của họ sẽ được yêu cầu ký hai bản sao củagiấy “chấp thuận sau khi được giải thích” Bệnh nhân sẽ được cung cấpmột bản sao của mẫu giấy chấp thuận này để giữ lại nhằm tham khảo, vàcái còn lại sẽ được nộp vào hồ sơ nghiên cứu lưu tại cơ sở nghiên cứu Cácbiểu mẫu dữ liệu sẽ được kiểm tra tính toàn vẹn và tập hợp thành biểu đồtổng thể, sẽ được chuyển tới người chịu trách nhiệm thống kê Bảo mậtthông tin của bệnh nhân sẽ được duy trì ở mọi giai đoạn

Bệnh nhân có thể rút khỏi thử nghiệm hoặc bắt đầu điều trị thửnghiệm bất cứ lúc nào Bệnh nhân có thể được rút khỏi nghiên cứu theoquyết định của ủy ban đạo đức địa phương vì lý do an toàn Tất cả các tácdụng phụ và tác dụng phụ nghiêm trọng sẽ được ghi lại trong suốt thời giannằm viện và thông qua giao tiếp với bệnh nhân trong khi họ đang đượcthăm khám Điều phối viên sẽ thường xuyên tiến hành các cuộc họp vớithống kê viên, và điều tra viên trưởng sẽ được biết về tất cả tác dụng phụ vàtác dụng phụ nghiêm trọng khi chúng xảy ra

Bàn luận

Do tính chất không thể đoán trước của AMI, việc lấy được hình ảnh

cơ tim cơ bản của bệnh nhân là không khả thi; thử nghiệm này cũng khôngghi nhận hình ảnh tim mạch của họ khi mới nhập viện và trước tiến hànhPCA (lý do lại là vì tính khả thi), chúng tôi chỉ dựa vào việc thực hiện chụpCMR vào ngày thứ sáu sau AMI Trong bối cảnh này, không thể phân biệttổn thương tái tưới máu với tổn thương do thiếu máu cục bộ ở cùng mộtbệnh nhân, dựa trên một hình ảnh duy nhất tại ngày thứ 6 sau PCA Chúngtôi đã tiến hành so sánh hình ảnh giữa các nhóm đó được chụp tại thời điểmngày thứ 6 và 84, xét giá trị trung bình, nhóm dùng giả dược được xác địnhrằng có kích thước vùng nhồi máu lớn hơn so với nhóm được bổ sungvitamin Bất kỳ sự giảm đáng kể nào về kích thước vùng nhồi máu trong

nhóm được bổ sung vitamin chỉ có thể được quy cho việc giảm tổn thươngtái tưới máu, bởi vì trong thiếu máu cục bộ mạch vành hoàn toàn, ascorbatekhông thể xuất hiện ở sau đoạn động mạch bị tắc Tuy nhiên, sẽ không thểxác định liệu kích thước nhồi máu giảm đáng kể có tương ứng với tổnthương tái tưới máu giảm toàn bộ hay một phần hay không.

Theo hiểu biết của chúng tôi, không có báo cáo được công bố nào vềquần thể người có mức vitamin C cao ở bệnh nhân AMI trải qua thủ thuậtPCA; do đó rất khó khăn để so sánh dữ liệu thu được với dữ liệu trong yvăn Ngoài ra, do đặc điểm của quần thể nghiên cứu, kết quả thử nghiệmkhông áp dụng cho bệnh nhân bị AMI lần 2, có điểm số AMI, phân độKillip ở mức III hoặc IV, hoặc các điều kiện khác nằm trong các tiêu chíloại trừ Vì nghiên cứu này đang được thực hiện chủ yếu trên người Chilenên việc áp dụng kết quả nghiên cứu cho các dân tộc khác là không đángtin cậy

Liên quan đến việc loại bỏ dữ liệu hoặc bệnh nhân trong quá trìnhnghiên cứu, bệnh nhân mắc chứng sợ bị giam giữ sẽ không thể tham giaphân tích bằng CMR Hơn nữa, do tính chất lưu động của thử nghiệm, sựgiảm một lượng nhỏ bệnh nhân có thể xảy ra giữa ngày thứ 6 CMR và ngàythứ 84 CMR Với tính chất đa trung tâm của nghiên cứu, việc mất mẫu là

có thể

Theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có thử nghiệm nào được thực hiệntrước đây có sử dụng liều cao ascorbate để ngăn ngừa hoặc làm giảm tổnhại trên cơ tim do AMI gây ra Các nghiên cứu dược động học về vitamin

C ở người đã chỉ ra rằng việc tiêm truyền liều cao trong thời gian ngắn cóthể đạt được nồng độ đỉnh có thể cao hơn 20 mM và không bao giờ dưới 10

mM trong ít nhất 3 giờ [84] Liều cao vitamin C tiêm tĩnh mạch đã đượcbáo cáo là khá an toàn, ngay cả khi tiêm truyền với tốc độ cao gấp 3 lần sovới đề xuất ở đây [85] Tuy nhiên, những bệnh nhân bị suy thận hoặc thiếuglucose 6-phosphate dehydrogenase, được biết có thể gặp các biến chứngkhi tiêm tĩnh mạch vitamin C, sẽ được loại trừ khỏi thử nghiệm này Dùvậy, có một nguy cơ về mặt lý thuyết là sự tăng tạo sỏi vì nồng độ caovitamin C ở những bệnh nhân không hoặc có khai báo họ bị sỏi thận [85]

Về các tác dụng phụ có thể có của vitamin E, dựa trên các thử nghiệmlâm sàng đánh giá hiệu quả việc bổ sung vitamin E ở những người tham gia