Tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - LÊ THÚY QUỲNH TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - LÊ THÚY QUỲNH TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số:60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016 Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp thực phòng thí nghiệm Hóa Dươ ̣c- Khoa Hóa học- Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội Để có kết này, em xin chân thành cám ơn Ti ến sĩ Ma ̣c Đin ̀ h Hùng, người giao đề tài, tận tình hướng dẫn, bảo tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn các b ạn nhóm, người nhiệt tình giúp đỡ em trình thực nghiệm đề tài Học viên Lê Thúy Quỳnh Lê Thú y Quỳ nh Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c NỘI DUNG MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 Đinh ̣ nghiã về peptidomimetic 1.1.2 Phân loa ̣i peptidomimetic 1.1.3 Các phương pháp thiết kế peptidomimetic 1.1.3.1 Sửa đổ i các acid amin .4 1.1.3.2 Hạn chế về cấ u da ̣ng .5 1.1.3.3 Bắ t chước các cấ u trúc bâ ̣c hai 1.1.4 Mô ̣t số Peptidomimetic đươ ̣c sử du ̣ng tổ ng hợp thuốc .9 1.1.4.1 Chấ t ức chế ACE .9 1.1.4.2 Chấ t ưc chế Thrombin 10 1.2 Peptit- biphenyl .11 1.2.1 Các peptit biphenyl tự nhiên 12 1.2.1.1 Vancomycin [54] 13 1.2.1.2 Biphenomycin [56] 13 1.2.1.3 Chấ t ức chế proteasom TMC-95a [58] 14 1.2.2 Các peptit-biphenyl bắ t phiế n β (β-sheet) vòng ngược (β-turn) [54] 15 1.2.3 Peptit-2,2‟-biphenyl cấ u trúc và khả ức chế Calpain I 16 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 20 2.1 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl đố i xứng 20 2.2 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl không đố i xứng 25 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl đố i xứng 31 3.2 Tổ ng hợp các peptit-2-2’-biphenyl không đố i xứng 40 KẾT LUẬN 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 Lê Thú y Quỳ nh Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c DANH MỤC HÌ NH Hình 1: Petidomimetic (2) dựa khung cyclohexan Hình 2: Xây dựng các Peptidomimetic từ các amino acid tự nhiên Hình 3: Các kích thước vòng khác của α-aminocycloalkan cacboxylic acid Hình 4: Thay thế 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin Angiotensin II Hình 5: Tổ ng hơ ̣p Macrocyclic Peptit [33b] Hình 6: Ví dụ các dẫn xuất bắt chước xoắn α Hình 7: Mô ̣t số ví du ̣ về các peptidomimetic bắ t chước nế p gấ p β (β- sheet) Hình 8: Mô ̣t số khung phân tử dùng bắ t chước vòng ngươ ̣c (β- turn) Hình 9: Các peptidomimetic làm thuốc ức chế ACE 10 Hình 10: Aratroban từ phương pháp peptidomimetic 11 Hình 11: Hơ ̣p chấ t peptit-2,2‟-biphenyl 12 Hình 12: Cấ u trúc của Vancomycin 13 Hình 13: Cấ u trúc của Biphenomycin 14 Hình 14: Cấ u trúc của TMC-95a và các chấ t tổ ng hơ ̣p 2a, 2b [58b] 14 Hình 15: Macro vòng chứa hai đơn vi biphenyl và hai alanin 15 ̣ Hình 16: Mẫu biphenyl thay thế cho D -Pro-L-Pro 16 Hình 17: Sự quay xung quanh liên kế t aryl -aryl của peptit-biphenyl 16 Hình 18:Sự chuyể n đổ i cân bằ ng giữa hai đồ ng phân atrpisomer 17 Hình 19: Cấ u trúc đơn tinh thể của dẫn xuấ t peptit-biphenyl 18 Hình 20: Dẫn xuấ t peptit-piphenyl ức chế calpain 18 Hình 21: Phương pháp tổ ng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl đố i xứng 19 Lê Thú y Quỳ nh Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c Hình 22: Phương pháp tổ ng hơ ̣p các peptit-2,2‟-biphenyl không đố i xưng 19 Hình 23 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p 2,2-biphenyl diclorua acid 31 Hình 24 : Cơ chế ta ̣o thành phenol 12 32 Hình 25: Phản ứng tổng hợp peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 32 Hình 26 : Phổ 1HNMR của (500 MHz, CDCl3) của peptit-biphenyl 15 34 Hình 27: Dẫn xuấ t peptide-2-2'-biphenylchứa chuỗi peptit ngắ n 36 Hình 28 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p chuỗi peptit 36 Hình 29: Sơ đồ tổ ng hơ ̣p các dẫn xuấ t peptide-2-2'-biphenyl (25-27) 38 Hình 30: Cấu trúc của các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl (26-27) 39 Hình 31 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) 40 Hình 32 : Sơ đồ tổ ng hơ ̣p peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) 42 Hình 33 : Phản ứng Suzuki-Miyaura 50 Lê Thú y Quỳ nh Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Các dẫn xuất peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 33 Bảng 2: Dẫn xuấ t mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) 41 Bảng 3: Dẫn xuấ t peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) 42 Lê Thú y Quỳ nh Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên DANH MỤC VIẾT TẮT DCM: dichloromethane NMR: nuclear magnetic resonance- cô ̣ng hưởng từ ̣t nhân Cbz: Carboxybenzyl DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide DMAP: 4-Dimethylaminopyridine EDCI: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide HOBt: Hydroxybenzotriazole DMF: Dimethylformamide THF: Tetrahydrofuran DMSO: Dimethyl sulfoxide TLC: thin-layer chromatography rt: room temperature- nhiê ̣t đô ̣ phòng Lê Thú y Quỳ nh Khoa hó a họ c Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c MỞ ĐẦU Peptidomimetic tên gọi của hợp chất có cấu trúc tính chất sinh học giống peptit protein tự nhiên mà giữ khả tương tác với các đích sinh học cho tác dụng sinh học tương tự [1-3].Trong năm gần đây, việc tổng hợp, thiết kế phát triển dẫn xuất peptidomimetic hướng nghiên cứu lớn hóa sinh tổng hợp thuốc Việc tổng hợp peptidomimetic xem xét từ nhiều góc độ, phương pháp mục đích khác [2,4,5,6] ví dụ như: việc tạo dẫn xuất peptidomimetic tính chất sinh học tổng hợp chất ức chế enzyme HIV-1 [7], tổng hợp pha rắn dẫn xuất của pyrolidin cho việc xác định chất ức chế ACE mạnh [8], phương pháp sử dụng phản ứng “click” để tạo thành vòng 1,2,3-triazol cho chất ức chế AChE [9], ức chế HIV [10] ức chế MMP [11]… Bên cạnh các dẫn xuất có cấu trúc từ khung biphenyl có mặt nhiều dược phẩm [12] Chúng còn ứng dụng rộng rãi các phối tử tổng hợp bất đối xứng [13] vật liệu tinh thể lỏng [14] Theo báo cáo của Bernardo Herrado dẫn xuất của peptit bisphenyl cho khả ức chế Calpain- loại enzym liên quan đến loạt các điều kiện sinh lý bệnh thiếu máu cục bộ, bệnh Alzheimer bệnh thoái hóa khác [15,16] Dưa các hoạt tính sinh học hữu ích của vòng biphenyl peptidomimetic, khóa luâ ̣n tiến hành triển khai đề tài “Tổ ng hơ ̣p thƣ viêṇ các hơ ̣p chấ t peptidomimetic tƣ̀ khung biaryl” việc kết hợp khung biaryl chuỗi acid amin nhằm tạo hợp chất có khả đóng vai trò peptit nhằm tạo tiền đề cho nghiên cứu hoạt tính sinh học ứng dụng của chúng lĩnh vực tìm kiếm thuốc Lê Thú y Quỳ nh Đạ i họ c Khoa họ c Tự nhiên Khoa hó a họ c CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 Đinh ̣ nghiã về peptidomimetic Mô ̣t hơ ̣p chấ t peptidomimetic có thể đươ ̣c đinh ̣ nghiã là mô ̣t chuỗi protein nhỏ mà thiết kế để bắ t chước các peptit tự nhiên các đặc điểm cấu trúc hoạt tính sinh học Ngoài việc có nhiều sự lựa cho ̣n cũng tr ánh đươ ̣c các tác d ụng phụ không mong muốn , các peptidomimetic còn cho thấy sinh khả dụng đường uống hoạt tính sinh học cao các peptit tự nhiên đã giảm đươ ̣c viê ̣c bi ̣phân hủy bởi các enzyme thể [17, 18] Các peptidomimetic tâ ̣p trung nghiên cứu về các đă ̣c điể m điê ̣n tử và cấ u hình không gian của các peptit tự nhiên và thu ̣ thể của nó hoă ̣c các vi ̣trí hoa ̣t đô ̣ng của enzyme Như vâ ̣y, để phát triể n các peptidomietic cầ n phải ý tới số nguyên tắc bản sau [19]:  Thay thế các khung xương peptit bằ ng các mảnh không phải peptit : nế u viê ̣c thay thế mô ̣t liên kế t amit không làm thay đổ i hoa ̣t tin ́ h sinh ho ̣c hoă ̣c các liên kế t amit không tương tác với vùng hoa ̣t đô ̣ng thì các peptidomimetic có thể đươ ̣c thiế t kế để loa ̣i bỏ các liên kế t peptit  Giữ la ̣i các chuỗi phu ̣ mà có liên quan đế n hoa ̣t tính sinh ho ̣c, chúng tạo thành phầ n cấ u trúc chứa dươ ̣c tin ́ h của thuố c Để cải thiê ̣n hoa ̣t tin ́ h sinh học của thuố c mô ̣t số thay đổ i có thể đươ ̣c đưa vào : thay đổ i chiề u dài của chuỗi, thay thế các liên kế t cyclopetit bằ ng liên kế t cô ̣ng hóa tri ̣ , thay thế bằ ng các nhóm có cấ u trúc không gian và cấ u trúc điê ̣n tử tương tự (isosteric) [20]  Duy trì sự linh đô ̣ng của cấ u trúc các peptidomimetic thế ̣ đầ u tiên nế u hoa ̣t đô ̣ng sinh ho ̣c đươ ̣c quan sát thấ y là có liên quan đế n sự linh đô ̣ng của cấ u trúc, sau đó viê ̣c đưa thêm các yế u tố cố đinh ̣ cấ u dạng vào các chuỗi phu ̣ là mô ̣t cách tiế p câ ̣n cầ n thiế t và tỏ hiê ̣u quả đem la ̣i tin ́ h đă ̣c hiê ̣u tương tác với thu ̣ thể và giảm tác du ̣ng phu ̣ không mong muố n Lê Thú y Quỳ nh Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 51 Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 51 Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 52 Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 52 Phổ 1HNMR của peptit biphenyl 53 Phổ 13CNMR của peptit biphenyl 53 Phụ lục phổ nhiễu xa ̣ tia X của hơ ̣p peptide-biphenyl 26 Bảng 1: Dƣ̃ liêụ và cấ u trúc tinh thể để kiể m tra Chỉ tiêu thông số Công thức phức của đơn tinh thể Khối lượng Nhiệt độ (K) Hệ tinh thể Nhóm không gian a, Å b, Å c, Å α, deg β, deg γ, deg V, Å3 Số phân tử ô mạng (Z) µ, mm-1 Tổng số tia phản xạ Số tia phản xạ độc lập Số tham số Độ sai lệch R[F2>2σ(F2)] w R(F2) 26 C50H56N6O10.5 909.00 orthorhombic P212121 9.9955(5) 15.8364(7) 31.1356(14) 90 90 90 4928.5(4) 0.087 43863 10447 611 0.0537 0.1421 Bảng Tọa độ nguyên tƣ̉ (×104) và thông số hoán đổi đẳng hƣớng tƣơng đƣơng (Å2×103) cho viêc̣ kiể m tra Nguyên tƣ̉ x y z U(eq) O001 5780(2) 3538.8(17) 6129.3(8) 28.7(6) O002 1678(3) 5248.0(16) 6220.7(8) 29.3(6) O003 1527(2) 3380.6(17) 7103.7(8) 29.3(6) O004 1822(3) 2051.5(16) 6180.1(9) 33.1(6) O005 7541(3) 2491.4(19) 6960.0(9) 36.4(6) O006 3270(3) 6799.4(18) 5663.2(9) 35.2(6) O007 5909(3) 1859.6(17) 6580.6(9) 37.3(7) O008 3609(3) 7816.0(18) 4647.8(9) 36.2(6) O009 131(3) 9402.1(19) 5307.2(11) 45.5(8) N00A 2175(3) 3459.2(19) 6127.2(9) 20.8(6) O00B 1551(3) 10427.3(18) 5111.9(10) 44.7(7) N00C 1356(3) 6687.3(19) 5282.1(9) 25.0(6) N00D 4314(3) 3225(2) 6657.0(9) 25.4(6) N00E 1881(3) 6595.1(19) 6429.0(9) 29.4(7) N00F N00G C00H C00I C00J C00K C00L C00M C00N C00O C00P C00Q C00R C00S C00T C00U C00V C00W C00X C00Y C00Z C010 C011 C012 C013 C014 C015 C016 C017 C018 C019 C01A C01B C01C C01D C01E C01F C01G C01H -113(3) 1564(3) 2482(3) 1055(4) 6400(4) 1444(3) 2129(3) 4638(3) 2548(4) 3474(3) 616(3) 2565(3) 3033(3) -1106(3) 1499(4) 5325(4) 216(3) -1098(4) 3632(3) 2558(4) 4861(4) 491(4) 1648(4) 2053(4) 472(4) 1114(3) 1059(4) 5353(3) 2025(4) 1531(4) 4408(4) -1067(4) 40(3) 3507(4) 1240(5) -942(4) 1241(4) -1477(4) 1181(4) 3731.0(18) 8248.0(19) 7659(2) 9652(2) 2467(2) 2782(2) 5774(2) 3413(2) 3822(2) 3368(2) 3867(2) 5255(2) 5528(2) 4300(2) 4390(2) 5373(2) 4611(2) 4008(3) 3976(2) 3086(2) 5099(3) 3487(3) 6530(3) 6776(2) 4222(2) 5260(2) 6451(2) 3100(2) 6753(2) 2918(3) 5583(2) 4628(3) 2943(2) 5043(3) 7180(3) 3064(3) 9350(2) 5274(4) 6909(2) 6636.8(9) 4852.0(11) 4781.2(11) 5091.8(13) 6832.9(11) 6232.7(11) 6474.3(11) 6245.6(11) 5215.9(10) 5924.4(10) 6994.1(11) 7235.3(11) 6837.9(11) 6440.8(12) 5165.3(12) 7074.5(13) 7260.1(11) 5973.0(11) 5547.5(11) 4970.3(11) 7466.8(13) 4635.8(12) 4068.0(12) 5649.8(11) 4879.7(12) 7361.4(11) 4516.1(12) 6971.8(11) 4868.4(11) 4680.9(12) 6757.6(12) 7430.5(13) 6395.2(11) 7547.0(11) 3798.5(13) 6013.9(12) 4307.7(14) 7696.5(15) 6047.4(12) 22.7(6) 33.4(7) 25.2(7) 32.4(8) 26.8(8) 22.8(7) 23.1(7) 21.9(7) 24.3(7) 22.1(7) 24.3(7) 22.4(7) 22.4(7) 26.9(7) 28.5(8) 31.8(8) 26.6(8) 30.0(8) 25.0(7) 29.1(8) 32.3(9) 32.8(9) 31.8(8) 26.2(7) 30.9(8) 25.2(7) 29.6(8) 26.1(8) 26.3(7) 31.8(8) 28.0(8) 39.4(10) 24.8(7) 29.1(8) 37.9(9) 30.3(8) 35.5(9) 51.6(13) 31.9(9) C01I C01J C01K C01L C01M C01N C01O C01P C01Q C01R C01S C01T O01U C01V 668(4) 2603(4) 1767(4) 3135(5) 1795(5) -626(4) 2737(5) 2330(5) 4730(4) 6831(5) 1031(6) 912(7) 3557(6) 1347(9) 5932(3) 5956(3) 9137(2) 6031(3) 7263(3) 5932(4) 6688(3) 7288(3) 2804(3) 1212(3) 7860(3) 10985(3) 821(4) 7971(4) 7614.2(13) 3922.9(13) 4753.9(14) 3513.7(14) 3392.3(13) 7781.0(16) 3249.9(13) 6711.6(13) 7393.1(12) 6443.6(15) 6140.2(14) 5426.4(15) 6511(3) 6613(2) Bảng 3: Thông số thay thế không đẳ ng hƣớng (Å2×103) tố thay thế không đẳ ng hƣớng chuyể n số 2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…] Atom U11 U22 U33 U23 O001 18.2(12) 40.9(15) 27.1(13) -1.0(11) O002 34.3(14) 28.6(13) 24.9(12) 0.4(11) O003 23.7(12) 38.9(14) 25.5(12) 1.8(11) O004 31.8(14) 24.8(13) 42.6(15) -5.9(12) O005 23.5(13) 50.7(17) 35.1(14) 0.9(13) O006 25.7(14) 46.8(16) 33.1(14) -3.3(13) O007 37.7(15) 34.7(15) 39.4(15) -3.5(13) O008 24.5(13) 43.8(16) 40.3(15) -3.4(13) O009 46.1(18) 33.8(15) 56.4(19) -6.5(14) N00A 17.0(13) 24.4(14) 20.9(13) -1.5(11) O00B 62(2) 32.4(15) 39.4(15) -1.8(13) N00C 22.4(14) 27.3(15) 25.4(14) 0.5(12) N00D 16.2(13) 39.0(17) 21.0(14) 1.5(13) N00E 37.1(17) 30.0(16) 21.0(14) -2.7(13) N00F 19.3(14) 27.3(15) 21.5(13) -2.7(12) N00G 21.2(15) 24.8(15) 54(2) 2.4(15) C00H 21.4(17) 32.6(19) 21.7(16) -3.1(15) C00I 33(2) 25.1(18) 40(2) 4.0(17) C00J 24.3(18) 32.7(19) 23.3(17) 4.8(15) 39(1) 35.3(9) 32.7(9) 43.6(10) 44.1(11) 55.8(14) 46.2(11) 38.2(10) 40.2(10) 46.1(11) 51.3(13) 60.5(15) 129(2) 97(3) cho kiể m tra Các yếu mũ có dạng : U13 1.3(10) -6.8(11) -5(1) 1.7(12) -4.1(12) -10.6(11) -5.8(12) 2.7(12) 12.4(16) -2.0(11) -10.2(15) -5.3(12) -2.1(11) -7.4(13) -1.9(11) 3.4(14) -5.3(14) -12.3(17) -1.1(14) U12 4.5(10) -2.3(11) 0.3(11) 0.8(11) 12.5(12) 8.0(12) 9.1(12) -2.8(12) -4.4(13) 2.1(11) -16.7(14) 1.8(12) 4.6(12) 8.5(14) 0.0(11) -3.0(12) -1.1(14) -2.9(16) 8.6(15) C00K C00L C00M C00N C00O C00P C00Q C00R C00S C00T C00U C00V C00W C00X C00Y C00Z C010 C011 C012 C013 C014 C015 C016 C017 C018 C019 C01A C01B C01C C01D C01E C01F C01G C01H C01I C01J C01K C01L C01M 23.4(17) 21.9(16) 17.1(16) 25.3(17) 18.2(15) 19.1(16) 17.0(16) 23.3(16) 18.3(16) 32.6(19) 17.4(17) 18.3(16) 20.9(17) 22.5(17) 30.7(19) 20.0(18) 33(2) 38(2) 29.0(18) 30.0(19) 16.5(16) 32(2) 18.6(16) 27.9(18) 35(2) 24.3(18) 21.7(18) 20.6(17) 24.4(18) 53(3) 19.8(17) 30(2) 17.9(18) 36(2) 21.0(18) 41(2) 22.9(18) 38(2) 62(3) 23.1(17) 27.5(18) 25.1(17) 30.7(18) 27.2(17) 34.1(19) 28.7(18) 22.9(16) 34.0(19) 26.1(18) 38(2) 42(2) 45(2) 32.2(18) 34(2) 44(2) 41(2) 32.8(19) 24.3(17) 33(2) 41(2) 27.2(17) 38(2) 28.6(18) 39(2) 32.4(19) 65(3) 27.0(18) 43(2) 33(2) 43(2) 29.8(19) 93(4) 36(2) 59(3) 32(2) 25.3(18) 56(3) 44(2) 21.9(15) 19.8(15) 23.4(16) 17.0(15) 20.8(15) 19.7(16) 21.5(15) 20.9(16) 28.5(18) 26.8(17) 40(2) 19.0(16) 24.4(17) 20.3(16) 22.9(17) 33(2) 23.9(18) 24.3(17) 25.2(17) 29.8(19) 17.9(15) 29.1(18) 21.9(16) 22.2(16) 22.4(17) 27.4(18) 32(2) 26.8(17) 20.0(16) 27.7(19) 27.9(18) 47(2) 44(2) 23.5(17) 37(2) 33(2) 50(2) 37(2) 26.7(19) -4.2(14) -0.2(14) -2.2(14) 1.7(14) -1.8(14) 2.8(15) -3.8(14) -3.1(14) -2.0(15) 2.9(15) 3.6(18) -5.5(16) 0.9(17) 0.9(15) -0.8(15) 8.6(18) 2.4(17) -3.6(16) 0.9(15) 6.7(16) -4.2(15) -0.5(15) 1.8(15) -2.2(15) -5.7(16) 2.6(16) -17(2) -3.0(15) 4.9(16) -4.4(17) -10.2(17) 0.6(18) -35(3) 0.2(16) -24(2) -4.7(17) 3.4(17) -15(2) 1.0(18) -4.1(13) 1.0(13) 0.3(13) 1.5(13) -0.8(13) 0.1(13) -1.6(13) -1.4(13) -2.2(14) -4.1(15) 3.3(15) -2.1(13) -7.4(14) -1.2(13) 3.0(15) -6.8(15) -4.0(15) -9.5(16) -6.3(14) -6.7(15) -2.0(13) -7.1(16) -3.5(13) -4.8(14) 3.3(15) 6.6(14) 2.2(16) -4.6(14) -1.4(14) -10.6(18) -5.8(15) 6.6(18) 6.1(18) -2.4(16) -3.4(16) -9.1(18) -1.4(17) -4.8(18) -11.1(19) -0.2(13) 0.0(13) 5.8(13) -5.0(14) 5.1(13) -4.2(14) 1.3(13) 4.7(13) 4.1(14) -5.1(15) 1.2(15) -4.1(15) 2.7(16) -1.2(14) 1.0(16) 2.4(15) -11.6(17) -6.2(17) 6.7(14) -2.8(16) 0.0(15) -4.5(16) 6.3(15) 5.0(15) -10.3(17) -2.8(15) -10.9(19) -3.3(13) -0.9(15) -1.3(19) -2.3(15) -3.9(16) -5(2) 13.8(17) -4.6(18) -4.0(17) -6.3(15) -4(2) -9(2) C01N C01O C01P C01Q C01R C01S C01T O01U C01V 23(2) 51(3) 49(3) 30(2) 67(3) 74(3) 112(5) 89(4) 145(7) 92(4) 63(3) 31(2) 65(3) 34(2) 42(2) 33(2) 110(4) 49(3) 52(3) 24.2(18) 34(2) 25.6(19) 38(2) 38(2) 37(2) 189(7) 97(5) -47(3) -4(2) -9.0(17) 8(2) -0.2(19) 1(2) -10(2) -17(5) -26(3) 0.8(19) -8.3(19) -13.9(19) 0.7(16) -4(2) -4(2) -9(3) -16(5) -69(5) 2(2) -18(2) 9.0(18) 16(2) 20(2) 34(2) -15(3) 5(3) 40(4) Bảng 4: Chiề u dài liên kế t cho kiể m tra Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Độ dài/Å Nguyên tƣ̉ Nguyên tƣ̉ Độ dài/Å O001 C00M 1.215(4) C00P C00V 1.495(5) O002 C00L 1.233(4) C00Q C00R 1.392(5) O003 C00P 1.240(4) C00Q C014 1.502(5) O004 C00K 1.228(4) C00Q C01C 1.393(5) O005 C00J 1.208(4) C00R C019 1.400(5) O006 C012 1.217(5) C00S C00W 1.528(5) O007 C00J 1.336(5) C00T C013 1.384(5) O007 C01R 1.443(5) C00U C00Z 1.377(6) O008 C00H 1.226(4) C00U C019 1.387(5) O009 C00I 1.208(5) C00V C014 1.400(5) N00A C00K 1.338(4) C00V C01A 1.388(5) N00A C00O 1.451(4) C00W C01E 1.509(6) O00B C00I 1.325(5) C00Y C018 1.392(5) O00B C01T 1.465(6) C00Z C01C 1.379(5) N00C C012 1.348(4) C010 C013 1.389(6) N00C C017 1.455(5) C010 C018 1.384(6) N00D C00M 1.354(4) C011 C015 1.519(5) N00D C016 1.441(4) C011 C01D 1.389(6) N00E C00L 1.331(5) C011 C01J 1.394(6) N00E C01H 1.465(5) C012 C01H 1.528(5) N00E C01P 1.477(5) C014 C01I 1.397(6) N00F C00P 1.347(4) C015 C017 1.538(5) N00F C00S 1.473(4) C016 C01Q 1.526(5) N00F C01B 1.465(5) C01A C01G 1.379(6) N00G C00H 1.326(5) C01B C01E 1.552(5) N00G C01K 1.454(5) C01D C01M 1.387(6) C00H C017 1.531(5) C01F C01K 1.523(6) C00I C01K 1.511(6) C01G C01N 1.370(7) C00J C016 1.512(5) C01H C01S 1.541(6) C00K C01B 1.514(5) C01I C01N 1.393(6) C00L C00R 1.500(5) C01J C01L 1.386(6) C00M C00O 1.535(4) C01L C01O 1.383(7) C00N C00T 1.389(5) C01M C01O 1.383(7) C00N C00X 1.517(5) C01P C01V 1.493(7) C00N C00Y 1.395(5) C01S C01V 1.515(8) C00O C00X 1.526(5) Bảng Góc liên kết cho kiểm tra Nguyên Nguyên Nguyên Nguyên Nguyên Nguyên Góc/˚ tƣ̉ tƣ̉ tƣ̉ tƣ̉ tƣ̉ tƣ̉ C00J O007 C01R 116.8(3) C01A C00V C00P C00K N00A C00O 121.1(3) C01A C00V C014 C00I O00B C01T 115.2(4) C01E C00W C00S C012 N00C C017 120.4(3) C00N C00X C00O C00M N00D C016 120.1(3) C018 C00Y C00N C00L N00E C01H 120.4(3) C00U C00Z C01C C00L N00E C01P 127.3(3) C018 C010 C013 C01H N00E C01P 112.1(3) C01D C011 C015 C00P N00F C00S 127.5(3) C01D C011 C01J C00P N00F C01B 120.2(3) C01J C011 C015 C01B N00F C00S 112.2(3) O006 C012 N00C C00H N00G C01K 123.3(3) O006 C012 C01H O008 C00H N00G 123.3(3) N00C C012 C01H Góc/˚ 118.3(3) 119.5(3) 102.7(3) 110.4(3) 120.6(4) 120.8(4) 120.1(3) 120.1(4) 119.2(4) 120.6(4) 123.3(3) 122.5(3) 114.1(3) O008 N00G O009 O009 O00B O005 O005 O007 O004 O004 N00A O002 O002 N00E O001 O001 N00D C00T C00T C00Y N00A N00A C00X O003 O003 N00F C00R C00R C01C C00Q C00Q C019 N00F C013 C00Z C014 C00H C00H C00I C00I C00I C00J C00J C00J C00K C00K C00K C00L C00L C00L C00M C00M C00M C00N C00N C00N C00O C00O C00O C00P C00P C00P C00Q C00Q C00Q C00R C00R C00R C00S C00T C00U C00V C017 C017 O00B C01K C01K O007 C016 C016 N00A C01B C01B N00E C00R C00R N00D C00O C00O C00X C00Y C00X C00M C00X C00M N00F C00V C00V C014 C01C C014 C00L C019 C00L C00W C00N C019 C00P 121.6(3) 115.1(3) 124.3(4) 124.7(3) 110.9(3) 124.2(3) 122.6(3) 113.0(3) 123.6(3) 119.2(3) 117.0(3) 121.6(3) 121.9(3) 116.5(3) 122.8(3) 121.7(3) 115.2(3) 120.8(3) 119.0(3) 120.1(3) 112.9(3) 111.4(3) 113.2(3) 121.7(3) 122.2(3) 116.0(3) 123.8(3) 117.8(3) 118.1(3) 123.3(3) 120.6(3) 116.2(3) 101.9(3) 120.6(3) 119.0(3) 122.1(3) C00T C00V C01I C01I C011 N00D N00D C00J N00C N00C C00H C010 C00U C01G N00F N00F C00K C00Z C01M C00W C01N N00E N00E C012 C01N C01L N00G N00G C00I C01O C01O C01G C01L N00E C01V C01P C013 C014 C014 C014 C015 C016 C016 C016 C017 C017 C017 C018 C019 C01A C01B C01B C01B C01C C01D C01E C01G C01H C01H C01H C01I C01J C01K C01K C01K C01L C01M C01N C01O C01P C01S C01V C010 C00Q C00Q C00V C017 C00J C01Q C01Q C00H C015 C015 C00Y C00R C00V C00K C01E C01E C00Q C011 C01B C01A C012 C01S C01S C014 C011 C00I C01F C01F C01J C01D C01I C01M C01V C01H C01S 120.1(4) 123.8(3) 117.3(3) 118.8(3) 112.7(3) 113.3(3) 109.4(3) 109.0(3) 111.2(3) 108.7(3) 110.6(3) 119.7(4) 120.4(3) 121.2(4) 114.3(3) 102.8(3) 110.6(3) 121.4(3) 120.3(4) 104.6(3) 119.7(4) 109.8(3) 103.1(3) 110.0(4) 120.4(4) 120.4(4) 108.1(3) 111.0(3) 110.6(3) 120.0(4) 120.1(4) 120.3(4) 120.0(4) 102.4(4) 106.0(4) 104.7(5) Bảng 6: Góc xoắn cho kiểm tra A B C D Góc/˚ A B C D Góc/˚ O001 C00M C00O N00A -163.2(3) C00S N00F C00P C00V 10.8(5) O001 C00M C00O C00X -35.5(5) C00S N00F C01B C00K 120.9(3) O002 C00L C00R C00Q -85.7(4) C00S N00F C01B C01E 1.0(4) O002 C00L C00R C019 94.1(4) C00S C00W C01E C01B -38.0(4) O003 C00P C00V C014 59.8(5) C00T C00N C00X C00O 107.2(4) O003 C00P C00V C01A -116.4(4) C00T C00N C00Y C018 -0.4(5) O004 C00K C01B N00F 152.0(3) C00U C00Z C01C C00Q 0.5(6) O004 C00K C01B C01E -92.6(4) C00V C014 C01I C01N 3.4(6) O005 C00J C016 N00D 152.4(4) C00V C01A C01G C01N 2.7(8) O005 C00J C016 C01Q -85.5(5) C00X C00N C00T C013 -176.2(3) O006 C012 C01H N00E -31.6(5) C00X C00N C00Y C018 176.7(3) O006 C012 C01H C01S 81.1(5) C00Y C00N C00T C013 0.8(5) O007 C00J C016 N00D -31.6(4) C00Y C00N C00X C00O -69.8(4) O007 C00J C016 C01Q 90.5(4) C00Z C00U C019 C00R 0.8(6) O008 C00H C017 N00C 133.6(3) C011 C015 C017 N00C 177.6(3) O008 C00H C017 C015 -105.6(4) C011 C015 C017 C00H 55.3(4) O009 C00I C01K N00G -23.2(5) C011 C01D C01M C01O 1.4(6) O009 C00I C01K C01F 98.5(5) C011 C01J C01L C01O 1.2(6) N00A C00K C01B N00F -32.4(4) C012 N00C C017 C00H -69.3(4) N00A C00K C01B C01E 83.1(4) C012 N00C C017 C015 168.7(3) N00A C00O C00X C00N -58.6(4) C012 C01H C01S C01V -130.7(5) O00B C00I C01K N00G 158.7(3) C013 C010 C018 C00Y -0.2(6) O00B C00I C01K C01F -79.5(4) C014 C00Q C00R C00L -6.5(5) N00C C012 C01H N00E 152.5(3) C014 C00Q C00R C019 173.7(3) N00C C012 C01H C01S -94.7(4) C014 C00Q C01C C00Z -174.1(4) N00D C00M C00O N00A 22.7(4) C014 C00V C01A C01G 0.3(6) N00D C00M C00O C00X 150.4(3) C014 C01I C01N C01G -0.4(8) N00E C00L C00R C00Q 96.9(4) C015 C011 C01D C01M 178.7(4) N00E C00L C00R C019 -83.3(4) C015 C011 C01J C01L 179.9(4) N00E C01H C01S C01V -13.7(6) C016 N00D C00M O001 -5.0(5) N00E C01P C01V C01S -34.0(7) C016 N00D C00M C00O 169.1(3) N00F C00P C00V C014 -123.2(4) C017 N00C C012 O006 -10.1(5) N00F C00P C00V C01A 60.6(5) C017 N00C C012 C01H 165.7(3) N00F C00S C00W C01E 37.6(4) C018 C010 C013 C00T 0.6(6) N00F C01B C01E C00W 23.2(4) C019 C00U C00Z C01C -0.8(6) N00G C00H C017 N00C -47.7(4) C01A C00V C014 C00Q 173.0(4) N00G C00H C017 C015 73.1(4) C01A C00V C014 C01I -3.4(6) C00H N00G C01K C00I C00H N00G C01K C01F C00K N00A C00O C00M C00K N00A C00O C00X C00K C01B C01E C00W C00L N00E C01H C012 C00L N00E C01H C01S C00L N00E C01P C01V C00L C00R C019 C00U C00M N00D C016 C00J C00M N00D C016 C01Q C00M C00O C00X C00N C00N C00T C013 C010 C00N C00Y C018 C010 C00O N00A C00K O004 C00O N00A C00K C01B C00P N00F C00S C00W C00P N00F C01B C00K C00P N00F C01B C01E C00P C00V C014 C00Q C00P C00V C014 C01I C00P C00V C01A C01G C00Q C00R C019 C00U C00Q C014 C01I C01N C00R C00Q C014 C00V C00R C00Q C014 C01I C00R C00Q C01C C00Z C00S N00F C00P O003 -145.1(4) 93.4(4) -96.5(4) 134.8(3) -99.3(3) -66.3(5) 176.5(4) -158.2(5) 179.7(3) -52.1(5) -173.9(3) 172.9(3) -0.9(6) 0.1(5) 2.3(5) -173.2(3) 155.6(3) -59.0(4) -178.8(3) -3.2(5) -179.6(4) 176.7(4) -0.5(6) -173.2(4) 84.6(5) -99.1(4) -0.1(6) -172.2(3) C01A C01G C01N C01I C01B N00F C00P O003 C01B N00F C00P C00V C01B N00F C00S C00W C01C C00Q C00R C00L C01C C00Q C00R C019 C01C C00Q C014 C00V C01C C00Q C014 C01I C01D C011 C015 C017 C01D C011 C01J C01L C01D C01M C01O C01L C01H N00E C00L O002 C01H N00E C00L C00R C01H N00E C01P C01V C01H C01S C01V C01P C01J C011 C015 C017 C01J C011 C01D C01M C01J C01L C01O C01M C01K N00G C00H O008 C01K N00G C00H C017 C01P N00E C00L O002 C01P N00E C00L C00R C01P N00E C01H C012 C01P N00E C01H C01S C01R O007 C00J O005 C01R O007 C00J C016 C01T O00B C00I O009 C01T O00B C00I C01K -2.7(8) 7.7(5) -169.3(3) -24.3(4) 179.9(3) 0.2(5) -101.9(4) 74.4(5) -103.8(4) -0.3(6) -0.5(7) -6.7(5) 170.6(3) 26.8(6) 30.3(7) 75.9(4) -1.0(6) -0.8(6) 4.0(6) -174.7(3) 178.7(4) -4.0(5) 109.0(4) -8.1(5) -2.2(5) -178.1(3) 1.0(6) 179.1(4) Bảng 7: Tọa độ liên kết hydro (Å×104) và thông số thay thế đẳng hƣớng (Å2×103) cho kiể m tra Nguyên x y z U(eq) tƣ̉ H00A 1863 3968 6182 25 H00C 490 6589 5292 30 H00D 3469 3179 6732 30 H00G 794 8093 4964 40 H00O 3496 2786 5800 27 H00B H00E H00T H00U H00F H00H H00I H00J H00Y H00Z H010 H013 H01A H01B H016 H017 H018 H019 H01C H01D H01E H01F H01G H01H H01I H01J H01K H01L H01M H01N H01O H01P H01Q H01R H01S H01T H01U H01V H01W -830 -2000 1488 6258 -1946 -341 3576 4522 3273 5480 -211 -248 823 226 5805 2828 1544 4716 -1673 -260 3210 579 -568 -1813 1776 1304 305 -2345 289 1250 2891 2746 3774 1528 -919 3110 3254 2288 4041 4898 4227 4897 5417 4156 4260 4565 3895 2695 4946 3376 4610 5853 6787 3654 6376 2414 5766 4185 2457 4857 7569 2819 2792 9054 9960 9172 5264 6631 6392 5511 9265 5632 7717 6390 6743 7466 7122 3208 6466 6573 5328 7022 5827 5813 5652 5414 5001 7685 4438 4850 4570 4532 7024 4870 4515 6484 7363 6576 7821 3893 5747 6075 4091 4261 4284 7820 6013 7673 4105 4766 3414 3212 7954 2971 6641 7018 7483 32 32 34 38 36 36 30 30 35 39 39 37 35 35 31 32 38 34 47 30 35 45 36 36 53 53 53 62 38 47 42 39 52 53 67 55 46 46 60 H01X H01Y H01Z H HA H01 HB H0AA HC HD H2AA HE H1AA HF 5425 4324 7416 6329 7374 1660 108 -43 1330 1023 3447 3115 1741 530 2769 2247 1438 730 1030 8191 8049 11035 11544 10748 466 1282 8535 7908 7615 7352 6219 6330 6689 5962 6077 5360 5414 5715 6301 6457 6667 6789 60 60 69 69 69 62 62 91 91 91 194 194 117 117 ... GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - LÊ THÚY QUỲNH TỔNG HỢP THƢ VIỆN CÁC HỢP CHẤT PEPTIDOMIMETIC TỪ KHUNG BIARYL Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số:60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC... biphenyl peptidomimetic, khóa luâ ̣n tiến hành triển khai đề tài “Tổ ng hơ ̣p thƣ viêṇ các hơ ̣p chấ t peptidomimetic tƣ̀ khung biaryl việc kết hợp khung biaryl chuỗi acid amin nhằm tạo hợp. .. [1-3].Trong năm gần đây, việc tổng hợp, thiết kế phát triển dẫn xuất peptidomimetic hướng nghiên cứu lớn hóa sinh tổng hợp thuốc Việc tổng hợp peptidomimetic xem xét từ nhiều góc độ, phương pháp