Tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl

I HC QUC GIA H NI TRNG I HC KHOA HC T NHIấN - Lấ THY QUNH TNG HP TH VIN CC HP CHT PEPTIDOMIMETIC T KHUNG BIARYL Chuyờn ngnh: Húa hu c Mó s:60440114 LUN VN THC S KHOA HC NGI HNG DN KHOA HC: TS Mc ỡnh Hựng H Ni Nm 2016 a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c LI CM N Khúa lun tt nghip ny c thc hin ti phũng thỡ nghim Húa D c- Khoa Húa hc- i hc Khoa Hc T Nhiờn- i hc Quc Gia H Ni cú c nhng kt qu ny, u tiờn em xin chõn cam n Ti n s Ma c in h Hung, ngi ó giao ti, tn tớnh hng dn, ch bo v to mi iu kin thun li nht giỳp em hon thnh khúa lun tt nghip ny Em cng xin chõn thnh cm n cac b n cựng nhúm, nhng ngi luụn nhit tớnh giỳp em quỏ trớnh thc nghim tai Hc viờn Lờ Thuy Quynh Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c NễI DUNG M U CHNG 1: TNG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 inh nghia vờ peptidomimetic 1.1.2 Phõn loa i peptidomimetic 10 1.1.3 Cỏc phng phỏp thit k peptidomimetic 11 1.1.3.1 Sa ụ i cac acid amin 11 1.1.3.2 Hn chờ vờ cõ u da ng .12 1.1.3.3 B t chc cac cõ u truc bõ c hai 13 1.1.4 Mụ t sụ Peptidomimetic c s du ng tụ ng hp thuc 16 1.1.4.1 Chõ t c chờ ACE 16 1.1.4.2 Chõ t c chờ Thrombin 17 1.2 Peptit- biphenyl .18 1.2.1 Cỏc peptit biphenyl t nhiờn 19 1.2.1.1 Vancomycin [54] 19 1.2.1.2 Biphenomycin [56] 20 1.2.1.3 Chõ t c chờ proteasom TMC-95a [58] 21 1.2.2 Cỏc peptit-biphenyl b t phiờ n (-sheet) v vũng ngc (-turn) [54] 22 1.2.3 Peptit-2,2-biphenyl cõ u truc va kha nng c chờ Calpain I 23 CHNG 2: THC NGHIM Error! Bookmark not defined 2.1 Tụ ng hp cac peptit-2-2-biphenyl ụ i xng Error! Bookmark not defined 2.2 Tụ ng hp cac peptit-2-2-biphenyl khụng ụ i xng Error! Bookmark not defined CHNG 3: KấT QUA VA THAO LUN Error! Bookmark not defined 3.1 Tụ ng hp cac peptit-2-2-biphenyl ụ i xng Error! Bookmark not defined 3.2 Tụ ng hp cac peptit-2-2-biphenyl khụng ụ i xng Error! Bookmark not defined KT LUN Error! Bookmark not defined TAI LIU THAM KHO 27 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c DANH MUC HI NH Hớnh 1: Petidomimetic (2) da trờn khung cyclohexan 10 Hớnh 2: Xõy dng cac Peptidomimetic t cac amino acid t nhiờn 11 Hớnh 3: Cỏc kỡch thc vũng khỏc cua -aminocycloalkan cacboxylic acid 12 Hớnh 4: Thay thờ 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin Angiotensin II 12 Hớnh 5: Tụ ng h p Macrocyclic Peptit [33b] 13 Hớnh 6: Vỡ du v cỏc dn xut bt chc xon 14 Hớnh 7: Mụ t sụ vi du vờ cac peptidomimetic b t chc nờ p gõ p (- sheet) 15 Hớnh 8: Mụ t sụ khung phõn t dung b t chc vong ng c (- turn) 16 Hớnh 9: Cỏc peptidomimetic lm thuc c ch ACE 17 Hớnh 10: Aratroban t phng phap peptidomimetic 18 Hớnh 11: H p chõ t peptit-2,2-biphenyl 19 Hớnh 12: Cõ u truc cua Vancomycin 20 Hớnh 13: Cõ u truc cua Biphenomycin 21 Hớnh 14: Cõ u truc cua TMC-95a va cac chõ t tụ ng h p 2a, 2b [58b] 21 Hớnh 15: Macro vong cha hai n vi biphenyl va hai alanin 22 Hớnh 16: Mõu biphenyl thay thờ cho D -Pro-L-Pro 23 Hớnh 17: S quay xung quanh liờn kờ t aryl -aryl cua peptit-biphenyl 23 Hớnh 18:S chuyờ n ụ i cõn b ng gia hai ụ ng phõn atrpisomer 24 Hớnh 19: Cõ u truc n tinh thờ cua dõn xuõ t peptit-biphenyl 25 Hớnh 20: Dõn xuõ t peptit-piphenyl c chờ calpain 25 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c Hớnh 21: Phng phap tụ ng h p cac peptit-2,2-biphenyl ụ i xng 26 Hớnh 22: Phng phap tụ ng h p cac peptit-2,2-biphenyl khụng ụ i xng 26 Hớnh 23 : S ụ tụ ng h p 2,2-biphenyl diclorua acid Error! Bookmark not defined Hớnh 24 : C chờ ta o phenol 12 Error! Bookmark not defined Hớnh 25: Phn ng tụng hp peptit-2-2-biphenyl 13-18Error! Bookmark not defined Hớnh 26 : Phụ 1HNMR cua (500 MHz, CDCl3) cua peptit-biphenyl 15Error! Bookmark not de Hớnh 27: Dõn xuõ t peptide-2-2'-biphenylcha chuụi peptit ng n Error! Bookmark not defined Hớnh 28 : S ụ tụ ng h p chuụi peptit Error! Bookmark not defined Hớnh 29: S ụ tụ ng h p cac dõn xuõ t peptide-2-2'-biphenyl (25-27)Error! Bookmark not defi Hớnh 30: Cu trỳc cua cỏc dn xut peptit-2-2-biphenyl (26-27)Error! Bookmark not defined Hớnh 31 : S ụ tụ ng h p mono peptit-2-2-biphenyl (29-34)Error! Bookmark not defined Hớnh 32 : S ụ tụ ng h p peptit-2-2-biphenyl (35-53)Error! Bookmark not defined Hớnh 33 : Phn ng Suzuki-Miyaura Error! Bookmark not defined Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c DANH MUC BANG Bng 1: Cỏc dn xut peptit-2-2-biphenyl 13-18 Error! Bookmark not defined Bng 2: Dõn xuõ t mono peptit-2-2-biphenyl (29-34) Error! Bookmark not defined Bng 3: Dõn xuõ t peptit-2-2-biphenyl (35-53) Error! Bookmark not defined Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn DANH MUC VIT TT DCM: dichloromethane NMR: nuclear magnetic resonance- cụ ng hng t t nhõn Cbz: Carboxybenzyl DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide DMAP: 4-Dimethylaminopyridine EDCI: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide HOBt: Hydroxybenzotriazole DMF: Dimethylformamide THF: Tetrahydrofuran DMSO: Dimethyl sulfoxide TLC: thin-layer chromatography rt: room temperature- nhiờ t ụ phong Lờ Thu y Quy nh Khoa ho a ho c a i ho c Khoa ho c T nhiờn Lờ Thu y Quy nh Khoa ho a ho c a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c M U Peptidomimetic l tờn gi cua nhng hp cht cú cu trỳc hoc cỏc tỡnh cht sinh hc ging mt peptit hoc mt protein t nhiờn m gi c kh nng tng tỏc vi cỏc ỡch sinh hc v cho cỏc tỏc dung sinh hc tng t [1-3].Trong nhng nm gn õy, vic tụng hp, thit k v phỏt trin cỏc dn xut peptidomimetic ang l mt nhng hng nghiờn cu ln húa sinh v tụng hp thuc Vic tụng hp cỏc peptidomimetic cú th c xem xột t nhiu gúc , phng phỏp v muc ỡch khỏc [2,4,5,6] vỡ du nh: vic to cỏc dn xut peptidomimetic cựng tỡnh cht sinh hc tụng hp cỏc cht c ch enzyme HIV-1 [7], tụng hp pha rn cỏc dn xut cua pyrolidin cho vic xỏc nh cỏc cht c ch ACE mnh [8], phng phỏp s dung phn ng click to thnh vũng 1,2,3-triazol cho cỏc cht c ch AChE [9], c ch HIV [10] v c ch MMP [11] Bờn cnh ú cỏc dn xut cú cu trỳc t khung biphenyl cng cú mt nhiu dc phm [12] Chỳng cũn c ng dung rng rói nh cỏc phi t tụng hp bt i xng [13] cng nh vt liu tinh th lng [14] Theo nh bỏo cỏo cua Bernardo Herrado cỏc dn xut cua peptit bisphenyl cho kh nng c ch Calpain- mt loi enzym liờn quan n mt lot cỏc iu kin sinh lý bnh nh thiu mỏu cuc b, bnh Alzheimer v cỏc bnh thoỏi húa khỏc [15,16] Da trờn cỏc hot tỡnh sinh hc hu ỡch cua vũng biphenyl v cỏc peptidomimetic , khoa luõ n ny chỳng tụi tin hnh trin khai ti Tụ ng h p th viờn cac h p chõ t peptidomimetic t khung biaryl bng vic kt hp khung biaryl v chui acid amin nhm to hp cht mi cú kh nng úng vai trũ nh mt peptit nhm to tin cho cỏc nghiờn cu v hot tỡnh sinh hc v ng dung cua chỳng lnh vc tớm kim thuc mi Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c CHNG 1: TNG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 inh nghia vờ peptidomimetic Mụ t h p chõ t peptidomimetic co thờ c inh nghia nh la mụ t chuụi protein nho m c thit kờ b t chc cac peptit t nhiờn c v cỏc c im v cu trỳc cng nh hoa t tin h sinh ho c Ngoi vic cú nhiu s la cho n cung nh tr ỏnh c cỏc tỏc dung phu khụng mong mun , cỏc peptidomimetic cũn cho thy sinh kh dung ng uụ ng va hoa t tin h sinh ho c cao hn cac peptit t nhiờn a giam c viờ c bi phõn huy bi cac enzyme c thờ [17, 18] Cỏc peptidomimetic tru ng nghiờn cu vờ cac c iờ m iờ n t va cõ u hin h khụng gian cua cac peptit t nhiờn va thu thờ cua no ho c cỏc v trỡ hot ng cua enzyme Nh võ y, phỏt trin cỏc peptidomietic cn phi chỳ ý ti mụ t sụ nguyờn t c c ban nh sau [19]: Thay thờ cac khung xng peptit b ng cac manh khụng phai peptit : nờ u viờ c thay thờ mụ t liờn kờ t amit khụng lam thay ụ i hoa t tin h sinh ho c ho c cac liờn kờ t amit khụng tng tac vi vung hoa t ụ ng thi cỏc peptidomimetic co thờ c thiờ t kờ loa i bo cac liờn kờ t peptit Gi la i cac chuụi phu ma co liờn quan n hoa t tin h sinh ho c , vớ chỳng to thnh phõ n cõ u truc cha d c tinh cua thuụ c cai thiờ n hoa t tinh sinh ho c cua thuụ c mụ t sụ thay ụ i co thờ c a vao nh : thay ụ i chiờ u dai cua chuụi , thay thờ cac liờn kờ t cyclopetit b ng liờn kờ t cụ ng hoa tri , thay thờ b ng cac nhom co cõ u truc khụng gian va cõ u truc iờ n t tng t (isosteric) [20] Duy tri s linh ụ ng cua cõ u truc cac peptidomimetic thờ hờ õ u tiờn nờ u hoa t ụ ng sinh ho c c quan sat thõ y la co liờn quan n s linh ụ ng cua cõ u truc, sau o viờ c a thờm cac yờ u tụ cụ inh cõ u dng vo cỏc chui phu l mụ t cach tiờ p cõ n cõ n thiờ t va to hiờ u qua em la i tin h c hiờ u tng tac vi thu thờ va giam tac du ng phu khụng mong muụ n La cho n cac mu c tiờu thich h p da trờn gia thuyờ t vờ phõ n cõ u truc mang d c tin h Núi cỏch khỏc, viờ c hiờ u biờ t vờ mụ i quan hờ gia cõ u truc va hoa t tin h Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c biphenyl ong vai tro thu vi la mõu ban cng nh c kiờ m soỏt cu hớnh cua peptit , nú c phi hp bt trc cỏc phiờ n (-sheet) ho c vong ng c (-turn) [54] Cỏc peptit-piphenyl vong c tim thõ y co m t rõ t nhiờ u cac h p chõ t t nhiờn nh: chõ t khang sinh van comycin [55], biphenomycin [56], chõ t khang khuõ n arylomycin[57], chõ t c chờ proteosom TMC -95A [58] Trong cac bao gõ n õy viờ c kờ t h p khung biphenyl vi cac acid amin ho c chuụi peptit a cho nhng dõn suõ t vi nhng tinh chõ t thỳ v c v cu trỳc cng nh hot tỡnh sinh hc [15,16,59,60] Hỡnh 11: H p chõ t peptit-2,2-biphenyl Peptit-2,2-biphenyl (Hớnh 12) l cỏc dn xut mch h cua 1,1-biphenyl co cha cỏc acid amin ho c chuụi peptit vi tri C(2) v (C2) 1.2.1 Cac peptit biphenyl t nhiờn Cỏc peptit-biphenyl c tim thõ y rõ t nhiờ u cac san phõ m t nhiờn , chỳng c phõn lõ p t rõ t nhiờ u cac nguụ n sinh ho c khac nh vi khuõ n, nõ m va cac loai bo t biờ n[61] Cỏc hp cht peptit-biphenyl vong co hoa t tin h sinh ho c cú th ỏp dung húa sinh, phỏt trin thuc, d c phõ m va y ho c [54-57,59] Vớ nhng hot tỡnh sinh hc quan tro ng nờn a co rõ t nhiờ u nghiờn cu a c cụng bụ vờ tin h chõ t cung nh phng phỏp tụng hp cỏc hp cht ny [62] 1.2.1.1 Vancomycin [54] Vancomycin la khang sinh glycopeptit õ u tiờn c bao cao (Hớnh 12), nú c phõn lõ p t s lờn m en cua vi khuõ n Amicolatopsis orientalis t mụ t mõu õ t c thu thõ p bi mụ t cụng ty d c phõ m cua My vao nm 1956 Vancomycin co khụ i l ng phõn t khoang 1500 dalton, bao gụ m mụ t chuụi liờn kờ t peptit Do cõ u truc hoa ho c cú nhiu Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c liờn kờ t peptit nờn vancomycin la mụ t khang sinh co kha nng tan tụ t nc , phõn bụ rụ ng rai vao cac mụ va dich ngoa i bao c thờ Hỡnh 12: Cõ u truc cua Vancomycin Vancomycin l khỏng sinh cú tỏc dung dit khun bng cỏch c ch quỏ trớnh sinh tụng hp v t bo vi khun Vancomicyn hiờ n ang c s du ng iờ u tri cac bờ nh nhiờm trung cac bờ nh nhõn di ng vi khang sinh -lactam va no la khang sinh liờ u cuụ i cho viờ c iờ u tri cac bờ nh nhiờm trung cac chung vi khuõ n khang thuụ c 1.2.1.2 Biphenomycin [56] Biphenomycin A-C la khang sinh peptit vong t nhiờn ma c iờ m cõ u truc chinh la mụ t hờ thụ ng biphenyl nh la mụ t phõ n cua vũng 15 (Hớnh 13) Cỏc hp cht ny ó c bỏo cỏo l khỏng sinh u tiờn ngoi vancomycin cú cha vũng biphenyl biphenomycin A mụ t dõn xuõ t cua -hydroxy diisotyrosine , biphenomycin B co cha hai acid amin khụng tụ ng h p protein la (S,S)-diisotyrosin and (2S,4R)-hydroxyornithin, biphenomycin C la s kờ t h p cua biphenomycin A va mụ t phõ n cua arginylserine Biphenomycin A-C c phõn lõ p t mụi trng long cha protein va chõ t dinh dng cua vi khuõ n Streptomyces griseorubiginosus No.43708 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c Hỡnh 13: Cõ u truc cua Biphenomycin Biphenomycin A-C thờ hiờ n hoa t tin h khang khuõ n c biờ t la vi khuõ n gram dng nhng khụng thờ hiờ n hoa t tin h khang nõ m Hot tin h khang khuõ n cua biphenomycin C thõ p hn biphenomycin A va B 1.2.1.3 Chõ t c chờ proteasom TMC-95a [58] Hỡnh 14: Cõ u truc cua TMC-95a va cac chõ t tụ ng h p 2a, 2b [58b] TMC-95a la mụ t tripeptit c ú cha h thng vũng biphenyl cõ u truc vũng 17 (Hớnh 14), nú c phõn lp t s lờn men cua Apiospora montagnei Sacc TC 1093 bi Ohnuki va cac ụ ng nghiờ p TMC-95a c ch chn lc trờn 20S proteasom (Ki 0,0054 mM cho CT-L, 0,060 cho PA v 0,2 cho T-L), ngoi nú cũn th hin kh nng gõy c tờ bao chụ ng la i cac tờ bao ung th ngi (HCT-116 v HL 60) [58c,d] Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c Do cõ u truc c biờ t cung nh kha nng c chờ proteasom ma nh cua TMC -95a, a co nhiờ u nghiờn cu vờ cac phng phap tụ ng h p nờn h p chõ t cung nh cac dõn xuõ t cua nú 1.2.2 Cac peptit-biphenyl b t phiờ n (-sheet) v vong ngc (-turn) [54] Hỡnh 15: Macro vong cha hai n v biphenyl v hai alanin Nm 1986 Feigel v cỏc cng s ó bỏo cỏo cỏc biphenyl cú s th C v C2 cung cõ p mụ t mõu khoang cach phu h p cho hai chuụi peptit ụ i song g n vao xõy dng mụ t phiờ n Nm 1988 nhúm nghiờn cua ụng ó tụng hp mụ t dõn xuõ t vong ln kờ t h p cua hai vũng biphenyl v hai alanin bt chc mt vũng (-loop) (Hớnh 15) [54a,b] Nm 2007, nhúm cua Robinson ó bỏo cỏo ba mu ụng phõn th m,m) cua bipheny l thay thờ cho mõu D (o,o- o,m- v -Pro-L-Pro viờ c chuõ n bi cac peptidomimetic b t chc PG-I (Hớnh 16) M c du viờ c s du ng ba mõu ụ ng phõn thờ cua biphenyl vic bt chc cu trỳc -hairpin u cho cac dõn suõ t khụng ụ n in h cac dung dich nc nhng ca ba u cho hoa t tin h khang khuõ n trờn ca vi khuõ n Gram õm va Gram dng , cung cõ p mụ t õ u thu vi cho viờ c tim kiờ m cac h p chõ t khỏng khun mi [54c] Nm 2002, nhúm nghiờn cu cua Bern ardo cung bao cao mụ t sụ dõn xuõ t cua biphenyl vi chuụi peptit ta i C (2) v (C2) (Hớnh 17) S chuyờ n ụ i cua hai cõ u truc 38 v 39 l kt qu cua s quay xung quanh liờn kt aryl -aryl Nờ u cõ u truc 39 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c Hỡnh 16: Mõu biphenyl thay thờ cho D-Pro-L-Pro a t c, c hai chui peptit se tng tỏc thụng qua liờn kt hydro ni phõn t , gõy mụ t s lan truyờ n chuụi pepit va thu c cõ u hinh b t chc mụ t von g ng c (turn)[59b] Hỡnh 17: S quay xung quanh liờn kờ t aryl -aryl cua peptit-biphenyl 1.2.3 Peptit-2,2-biphenyl cõ u truc va kha nng c chờ Calpain I a) Cõ u truc [59b,e] Theo nghiờn cu cua Bernardo va cụ ng s co cha mụ t tru c bõ t ụ i phõn t nờn cac dõn xuõ t peptit-2,2-biphenyl co mụ t sụ tin h chõ t vờ cõ u truc ang chu y sau : - Do cac dõn xuõ t peptit -2,2-biphenyl co cha tru c bõ t ụ i cua khung biphenyl va cỏc trung tõm bõ t ụ i cua chuụi acid amin nờn ta o hai ụ ng phõn atropisomer v (aR) S chuyờ n ụ i cõn b ng vờ hin h da ng xung quanh vong biphenyl cac Lờ Thu y Quy nh (aS) a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c biphenyl thờ vi tri 2,2- xy rt nhanh , nhiờn s cõn b n g vờ hin h da ng cua cac dõn xuõ t peptit -biphenyl la i chõ m hn rõ t nhiờ u va cac atropisiomer cua chỳng cú th c phõn biờ t bi phụ 1HNMR (Hớnh 18) Hỡnh 18:S chuyờ n ụ i cõn b ng gia hai ụ n g phõn atrpisomer - Cỏc d liu phụ 1HNMR va IR cua cac h p chõ t chi co liờn kờ t hydro nụ i phõn t gia hai nhom NH va CO amit , kờ t qua la ta o nờn cõ u truc b t chc cac vong ng c (-turn) Cỏc liờn kt hydro ny cú kh nng gõy l nguyờn nhõn gõy nờn s chuyờ n ụ i chõ m gia hai da ng cõn b ng gia cac atropisomer Cõ u truc tinh thờ cua cac peptit -biphenyl cho thõ y trõ t t s p xờ p cõ u tr ỳc phõn t v siờu phõn t rõ t ch t che vi cac liờn kờ t hydro nụ i phõn t va hydro ngoa i phõn t (Hớnh 19) b) Kh nng c ch calpain I[16, 59, 63] Calpain I la mụ t enzym phụ biờ n ho calpain cua cystein proteaza , nú c kỡch hot bi mt lng micromol cua ion Ca 2+ Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c Hỡnh 19: Cõ u truc n tinh thờ cua dõn xuõ t peptit-biphenyl Enzym c chng minh la gõy s thuy phõn rõ t nhiờ u protein bao gụ m protein bụ khung xng cua tờ bao , enzym tham gia vao qua trin h truyờ n tin hiờ u , cỏc thu thờ mang va cac yờ u tụ dich ma Viờ c kic h hoa t cac calpain liờn quan n cac iờ u kiờ n sinh ly bờ nh bao gụ m bờ nh Alzheimer , bờ nh teo c, a xng cng, viờm khp, u c thuy tinh thờ va cac bờ nh liờn quan n lao hoa khac [15] Hỡnh 20: Dõn xuõ t peptit-piphenyl c chờ calpain Phõn tich cõ u truc cua cac chõt tụ ng h p c ch calpain cho thõ y co s x uõ t hiờ n cua cỏc vũng thm Kờ t s hiờ n diờ n cua cac vong thm co anh hng sõu s c vờ cõ u trỳc (c phõn t v siờu phõn t ) v cỏc tỡnh cht (húa hc, võ t ly, cụng nghờ va sinh ho c ) cua cỏc hp cht hu c , cỏc dn xut pep tit-biphenyl co cha vong thm chuụi peptit a c m rụ ng nghiờn cu Theo bao cao cua Bernar va cac cụ ng s cỏc dõn xuõ t Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c ny c ú kh nng c ch calpain I , c biờ t dõn xuõ t 42 l mt nhng cht c ch mnh nhõ t cho n vi IC 50 = 87pM (Hớnh 20) T cỏc ti liu tham kho v trờn c s cỏc phõn tỡch nờu trờn, cú th thy rng, phng ỏn tụng hp c cỏc dõn xuõ t peptit-biphenyl trờn c s khung biaryl l hon ton kh thi Cỏc i phõn t thu c hen cú nhiu ng dung húa hc,sinh hc, nhm to hp cht mi cú kh nng úng vai trũ nh mt peptit nhm to tin cho cỏc nghiờn cu v hot tỡnh sinh hc v ng dung cua chỳng lnh vc tớm kim thuc mi Chỡnh vớ vy, lun ny, chỳng tụi xut phng phỏp tụng hp cỏc peptit-2,2-biphenyl co cha cac acid amin ho c chuụi peptit ng n giụ ng va khac (C2) v (C2) (Hớnh 21, Hớnh 22) Hỡnh 21: Phng phap tụ ng h p cac peptit-2,2-biphenyl ụ i xng Hỡnh 22: Phng phap tụ ng h p cac peptit-2,2-biphenyl khụng ụ i xng Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c TAI LIU THAM KHAO 1) Hruby VJ, Qiu W, Okayama T, Soloshonok VA, Design of nonpeptides from peptide ligands for peptide receptors Methods Enzymol, ( 2001), 343, 91123 2) Hruby VJ, Conformational restrictions of biologically active peptides via amino acid side chain groups, Life Sci, (1982), 31,189199 3) Cowell SM, Lee YS, Cain JP, Hruby VJ Exploring Ramachandran and Chi space: Conformationally constrained amino acids and peptides in the design of bioactive polypeptide ligands, Curr Med Chem, (2004), 11, 27852798 4) Ripka AS, Rich DH, Peptidomimetic design, Curr Opin Chem Biol, (1998), 2, 441452 5) Hruby VJ Prospects for Peptidomimetic Drug Design, Drug Discovery Today (1997), 2, 165167 6) Andrea Trabocchi , Antonio Guarna, Peptidomimetics in Organic and Medicinal Chemistry, (2014) 7) Chen, C.-A., Sieburth, S.M.N., Glekas, A et al (2001) Chem Biol., 8, 1161 8) Murphy, M.M., Schullek, J.R., Gordon, E.M and Gallop, M.A (1995) J Am Chem Soc, 117, 7029 9) (a) Lewis, W.G., Green, L.G., Grynszpan, F et al (2002) Angew Chem Int Ed., 41, 1053 (b) Manetsch, R., Krasinski, A., Radic, Z et al (2004) J Am Chem Soc., 126, 12809 10) (a) Brik, A., Muldoon, J., Lin, Y.-C et al (2003) ChemBioChem, 4, 12461248 (b) Brik, A., Alexandratos, J., Lin, Y.-C et al (2005) ChemBioChem, 6, 1167 11) Wang, J., Uttamchandani, M., Li, J et al (2006) Org Lett., 8, 3821 12) a) P J Hajduk, M Bures, J Praestgaard, S W Fesik, J Med Chem (2000), 43, 3443; b) D J Suich, S A.Mousa, G Singh, G Liapakis, T Reisine, W F DeGrado, Bioorg Med Chem, (2000), 8, 2229 13) M McCarthy, P J Guiry, Tetrahedron (2001), 57, 3809 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c 14) a) C Lazar, M D Wand, R P Lemieux, J Am Chem Soc (2000), 122, 12586; b) E R Zubarev, M U Pralle, E D Sone, S I Stupp, J Am Chem Soc (2001), 123, 4105 15) (a) S L Chan, M P Mattson, J Neuroscience Res (1999), 58, 167; (b) D C Shields, N L Banik, J Neuroscience Res.(1999), 55, 533; (c) R A Nixon, Ann N.Y Acad Sci (2000), 924, 117; (d) B C White, J M Sullivan, D J DeGracia, B J OìNeil, R W Neumar, L I Grossman, J A Rafols, G S Krause, J Neurological Sci (2000), 179, 1; (e) K E Schaecher, D C Shields, N L Banik, Neurochem Res (2001), 26, 731; (f) S K Ray, E L Hogan, N L.Banik, Brain Res Rev.( 2003), 42, 169; (g) R A Nixon, Ageing Res Rev (2003), 2, 407 16) Bernardo Herrado, Ana Montero, Enrique Mann, Antonio Chana, CHEMISTRY & BIODIVERSITY, (2004), 1, 442-457 17) Liskamp, R.M.J (1994) Recl Trav Chim Pays-Bas, 113, 18) Olson, G.L., Bolin, D.R., Bonner, M.P et al (1993) J Med Chem., 36, 3039 19) Farmer, P.S (1980) in Drug Design, Vol X (ed E.J Ariởns), Academic Press, New York, p 119 20) This concept is also called hierarchical approach to peptidomimetic design, see: Marshall, G.R (1993) Tetrahedron, 49, 3547 21) Ripka, A.S and Rich, D.H (1998) Curr Opin Chem Biol., 2, 441 22) a) A Giannis and F Ru ăbsam, in Advances in Drug Research, ed T Bernard and A M Urs, Academic Press, 1997, vol 29, p b) A Grauer and B Ko ănig, Eur J Org Chem., 2009, 5099 c) J.-M Ahn, N A Boyle, M T MacDonald and K D Janda, Mini-Rev Med Chem., 2002, 2, 463 23) a) J N Lambert, J P Mitchell and K D Roberts, J Chem Soc., Perkin Trans.1, 2001, 471 b) C J White and A K Yudin, Nat Chem., 2011, 3, 509 c) E Marsault and M L Peterson, J Med Chem., 2011, 54, 1961 24) X Li, Y D Wu and D Yang, Acc Chem Res., 2008, 41, 1428 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c 25) a) B Yoo and K Kirshenbaum, Curr Opin Chem Biol., 2008, 12, 714 b) B Yoo, S B Y Shin, M L Huang and K Kirshenbaum, Chem.Eur J., 2010, 16, 5528 c) C A Olsen, ChemBioChem, 2010, 11, 152 d) J Deska and U Kazmaier, Curr Org Chem., 2008, 12, 355 e) A Moure, G Sanclimens, J Bujons, I Masip, A AlvarezLarena, E Perez-Paya, I Alfonso and A Messeguer, Chem.Eur J., 2011, 17, 7927 26) C Haskell-Luevano, K Toth, L Boteju, C Job, A M d L Castrucci, M E Hadley and V J Hruby, J Med Chem., 1997, 40, 2740 b) D Tourwe , E Mannekens, T N T Diem, P Verheyden, H Jaspers, G To th, A Pe ter, I Kerte sz, G To ăro ăk, N N Chung and P W Schiller, J Med Chem., 1998, 41, 5167 c) V A Soloshonok and A E Sorochinsky, Synthesis, 2010, 2319 27) a) G V M Sharma, B S Babu, K V S Ramakrishna, P Nagendar, A C Kunwar, P Schramm, C Baldauf and H J Hofmann, Chem.Eur J., 2009, 15, 5552 b) D Seebach and J Gardiner, Acc Chem Res., 2008, 41, 1366 c) F Bouillere, S Thetiot Laurent, C Kouklovsky and V Alezra, Amino Acids, 2011, 41, 687 d) T Hansen, T Alst, M Havelkova and M B Strứm, J Med Chem., 2009, 53, 595 28) a) T Su, H Yang, D Volkots, J Woolfrey, S Dam, P Wong, U Sinha, R M Scarborough and B Y Zhu, Bioorg Med Chem Lett., 2003, 13, 729 b) R M Freidinger, J Med Chem., 2003, 46, 5553 29) X Y Yang, M Wang and M C Fitzgerald, Bioorg Chem., 2004, 32, 438 30) Toniolo, C., Crisma, M., Valle, G et al (1989) Peptide Res., 2, 275 31) Samanen, J., Cash, T., Narindray, D et al (1991) J Med Chem., 34, 3036 32) Burgus, R., Ling, N., Butcher, M and Guillemin, R (1973) Proc Natl Acad Sci U.S.A., 70, 684 33) (a) Blackwell, H.E and Grubbs, R.H (1998) Angew Chem., Int Ed., 37, 3281 (b)Blackwell, H.E., Sadowsky, J.D., Howard, R.J et al (2001) J Org Chem., 66, 5291 34) Orner, B.P., Ernst, J.T and Hamilton, A.D (2001) J Am Chem Soc., 123, 5382 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c 35) Ernst, J.T., Becerril, J., Park, H.S et al (2003) Angew Chem., Int Ed., 42, 535 36) Shaginian, A., Whitby, L.R., Hong, S et al (2009) J Am Chem Soc., 131, 5564 37) Maity, P and Koenig, B (2008) Org Lett., 10, 1473 38) Harper, J.D and Lansbury, P.T (1997) Annu Rev Biochem., 66, 385 39) (a) Nowick, J.S., Holmes, D.L., Mackin, G et al (1996) J Am Chem Soc., 118, 2764.(b) Nowick, J.S., Tsai, J.H., Bui, Q.-C.D and Maitra, S (1999) J Am Chem Soc., 121,8409 40) Kem, D.S and Bowen, B.R (1988) Tetrahedron Lett., 29, 5081 41) Bonauer, C., Zabel, M and Kửnig, B (2004) Org Lett., 6, 1349 42) (a) Feigel, M (1986) J Am Chem Soc., 108, 181 (b) Brandmeier, V., Sauer, W.H.B and Feigel, M (1994) Helv Chim Acta, 77, 70 43) (a) Nagai, U and Sato, K (1985) Tetrahedron Lett., 26, 647 (b) Feigel, M (1986) J.Am Chem Soc., 108, 181 (c) Diaz, H., Espina, J.R and Kelly, J.W (1992) J Am.Chem Soc., 114, 8316 (d) Genin, M.J and Johnson, R.L (1992) J Am Chem Soc., 114, 8778 44) (a) Ondetti, M.A., Rubin, B and Cushman, D.W (1977) Science, 196, 441 (b) Ravi Acharya, K., Sturrock, E.D., Riordan, J.F and Ehlers, M.R.W (2003) Nat Rev Drug Discov., 2, 891 45) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A (1977), Biochemistry, 16 (25): 54845491 b) Crantz, F.R.; Swartz, S.L.; Hollenberg, N.K.; Moore, T.J.; Dluhy, R.G.; Williams, G.H (1980), Journal of the American Heart Association, 2: 604609 46) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A (1977), Biochemistry, 16 (25): 54845491 b) Ondetti, M.A.; Rubin, B.; Cushman, D.W (1977), Science, 196 (4288): Nature, 288 (5788): 280283 Lờ Thu y Quy nh 441444 c) Patchett, A.A.; et al (1980), a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c 47) a) Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (1987) Somatic Cell and Molecular Genetics 13 (3): 28592 b) Degen SJ, Davie EW (1987) Biochemistry 26 (19): 616577 48) Kikelj, D (2003/2004) Pathophysiol Haemost Thromb., 33, 487 49) Oiu, X., Padmanabhan, K.P., Carperos, V.E et al (1992) Biochemistry, 31, 11689 50) a) R L Baldwin and G D Rose, Trends Biochem Sci., 1999, 24, 26; b) I L Karle, Acc Chem Res., 1999, 32, 693; c) R B Hill, D P Raleig, A Lombardi and W F DeGrado, Acc Chem Res., 2000, 33, 745 51) a) N Voyer, Top Curr Chem., 1997, 184, 1; b) T J Deming, Adv Mater., 1997, 9, 299; c) L Baltzer, Top Curr Chem., 1999, 202, 39 52) E R Jarvo, G T Copeland, N Papaioannou, P J Bonitatebus and S J Miller, J Am Chem Soc., 1999, 121, 11638 53) a) A Giannis and F Rubsam, Adv Drug Res., 1997, 29, 1; b) V J Hruby, G Li, C Haskell-Luevano and M Shenderovich, Biopolymers, 1997, 43, 219; c) S Lien and H B Lowman, Trends Biotechnol., 2003, 21, 556 54) a) Feigel, M J Am Chem Soc 1986, 108, 181; b) Feigel, M and Volker Brandmeier, Terrakedron,1989, 45, No 5, 1365-1376 c) Nityakalyani Srinivas, Kerstin Moehle, Khaled Abou-Hadeed, Daniel Obrecht and John A Robinson.Org Biomol Chem., 2007, 5, 31003105 d) E Jacoby / Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 891893 e) G D Rose, L M Gierasch, J A Smith, Adv Protein Chem 1985, 37, 55) Griffith RS Introduction to vancomycin Rev Infect Dis 1981, 3, 200-204 56) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S., Komori, T.,Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H and Imanaka, H.: J Antibiot 1985, 38, 1453 1461 57) Schimana, J., Gebhardt, K., Hoăltzel, A., Schmid, D G., Suăssmuth,R., Muăller, J., Pukall, R and Fiedler, H.-P J Anti-biot 2002, 55, 565570 Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c 58) a) M Kaiser, M Groll, C Siciliano, I Assfalg Machleidt, E Weyher,J Kohno, A G Milbradt, C Renner, R Huber and L Moroder, ChemBioChem, 2004, , 1256 b) C Roumestand, V Louis, A Aumelas, G Grassy, B Calas and A.Chavanieu, FEBS Lett., 1998, 421 , 263 c) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T and Komatsubara, S.: 2000, J Antibiot 53, 105109 d) Kohno, J., Koguchi, Y., Nishio, M., Nakao, K., Kuroda, M., Shimizu, R., Ohnuki, T and Komatsubara, S.: 2000, J Org Chem 65, 990995 59) a) F Sa nchez-Sancho, E Mann, B Herradon, Adv Synth Catal 2001, 343, 360; b) E Mann, Ph D thesis, University Auto noma, Madrid, Spain, 2002; c) E Mann, A Montero, M A Maestro, B Herradon, Helv Chim Acta 2002, 85, 3624; d) A Salgado, E Mann, F Sanchez-Sancho, B Herradon, Heterocycles, 2003, 60, 57 e) B Herradún, A Montero,E Mann, M A Maestro, CrystEngComm 2004, 6, 512521 60) a) A Amine, Z Atmani, A A El Hallaoui, M Giorgi, M Pierrot, M Reglier, Biorg Med Chem Lett 2002, 12, 57 b) V Brandmeier, M Feigel, M Bremer, Angew Chem., Int Ed 1989, 28, 486; C Weigand, M Feigel, C Landgrafe, Chem Commun 1998, 679 c) S Peukert, J Brendel, B Pirard, A Brággemann, P Below, H.-W Kleemann, H Hemmerle, W Schmidt, J Med Chem 2003, 46, 486 61) (a) Bewley, C A., He, H., Williams, D H and Faulkner, D J J Am Chem Soc 1996, 118, 43144321 (b) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S., Komori, T., Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H and Imanaka, H J Antibiot 1985, 38, 14531461 (c) Ezaki, M., Shigematsu, N., Yamashita, M., Komori, T., Umehara, K and Imanaka, H J Antibiot 62) (a) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T and Komatsubara, S J Antibiot 2000, 53, 105109 (b) Albrecht, B K and Williams, R M Org Lett 2003, 5, 197200 (c) Lin, S., Yang, Z.-Q., Kwok, B H B., Koldobskiy, M., Crews, C M and Danishefsky, S J J Am Chem Soc 2004, 126, 63476355 (d) Nicolaou, K C., Mitchell, H J., Jain, N F., Bando, T., Hughes, R., Winssinger, N., Natarajan, S and Koumbis, A E Chem Eur J 1999, 5, 26482667 (e) Schmidt, U., Lờ Thu y Quy nh a i ho c Khoa ho c T nhiờn Khoa ho a ho c Leitenberger, V., Meyer, R and Griesser, H J Chem Soc., Chem Commun., 1992, 951953 63) A Montero, M Alonso, E Benito, A Chana, E Mann, J M Navasb and B Herradon Bioorg Med Chem Lett 2004, 14, 27532757 b) A Montero, F Albericio, M Royo, B Herradún, Org Lett.2004, 6, 40894092 Lờ Thu y Quy nh ... biphenyl peptidomimetic , khóa luâ ̣n tiến hành triển khai đề tài “Tổ ng hơ ̣p thƣ viêṇ các hơ ̣p chấ t peptidomimetic tƣ̀ khung biaryl việc kết hợp khung biaryl chuỗi acid amin nhằm tạo hợp. .. [1-3].Trong năm gần đây, việc tổng hợp, thiết kế phát triển dẫn xuất peptidomimetic hướng nghiên cứu lớn hóa sinh tổng hợp thuốc Việc tổng hợp peptidomimetic xem xét từ nhiều góc độ, phương pháp... CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 Đinh ̣ nghiã về peptidomimetic 1.1.2 Phân loa ̣i peptidomimetic 10 1.1.3 Các phương pháp thiết kế peptidomimetic