Tổng hợp thư viện các peptidomimetic mới từ khung biaryl

I H C QU C GIA HÀ N I TR NGă I H C KHOA H C T - NHIÊN LÊăTHÚYăQU NH T NG H P TH ăVI NăCÁCăH P CH T PEPTIDOMIMETIC T KHUNG BIARYL Chuyên ngành: Hóa h u c Mư s :60440114 LU NăV NăTH CăS ăKHOAăH C NG IH NG D N KHOA H C: TS M că ìnhăHùng HƠăN i – N mă2016 Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc L I C Mă N Khóa lu n t t nghi p đ Hóa h ccó đ c th c hi n t i phòng nghi m Hóa D i h c Khoa H c T Nhiên- c- Khoa i h c Qu c Gia Hà N i c nh ng k t qu này, đ u tiên em xin chân cam n Ti n s Mac ốnh Hung, ng i đư giao đ tài, t n tính h ng d n, ch b o t o m i u ki n thu n l i nh t giúp em hoàn thành khóa lu n t t nghi p Em c ng xin chân thành c m n cac b n nhóm, nh ng ng i nhi t tính giúp đ em trính th c nghi m đê tai H c viên Lê Thuy Quynh Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên NỌI DUNG Khoa hoa hoc M ă ÂU CH NGă1:ăT NG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 inh nghốa vê peptidomimetic 1.1.2 Phân loai peptidomimetic 10 1.1.3 Các ph ng pháp thi t k peptidomimetic 11 1.1.3.1 S a đôi cac acid amin 11 1.1.3.2 H n chê vê câu dang .12 1.1.3.3 B t ch c cac câu truc bâc hai 13 1.1.4 Môt sô Peptidomimetic đ c s dung tông h p thu c 16 1.1.4.1 Chât c chê ACE 16 1.1.4.2 Chât c chê Thrombin 17 1.2 Peptit- biphenyl .18 1.2.1 Các peptit biphenyl t nhiên 19 1.2.1.1 Vancomycin [54] 19 1.2.1.2 Biphenomycin [56] 20 1.2.1.3 Chât c chê proteasom TMC-95a [58] 21 1.2.2 Các peptit-biphenyl b t phiên ( -sheet) vòng ng c ( -turn) [54] 22 1.2.3 Peptit-2,2‟-biphenyl câu truc va kha n ng c chê Calpain I 23 CH NGă2:ăTH C NGHI M Error! Bookmark not defined 2.1 Tông h p cac peptit-2-2’-biphenyl đôi x ng Error! Bookmark not defined 2.2 Tông h p cac peptit-2-2’-biphenyl không đôi x ng Error! Bookmark not defined CH NGă3: KÊTăQUAăVAăTHAOăLUÂN Error! Bookmark not defined 3.1 Tông h p cac peptit-2-2’-biphenyl đôi x ng Error! Bookmark not defined 3.2 Tông h p cac peptit-2-2’-biphenyl không đôi x ng Error! Bookmark not defined K T LU N Error! Bookmark not defined T̀IăLI UăTHAMăKH O 27 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc DANHăMUCăHINH Hính 1: Petidomimetic (2) d a khung cyclohexan 10 Hính 2: Xây d ng cac Peptidomimetic t cac amino acid t nhiên 11 Hính 3: Các kìch th c vòng khác c a -aminocycloalkan cacboxylic acid 12 Hính 4: Thay thê 5,5-dimethylthiazolidin-4cacboxylic acid cho Prolin Angiotensin II 12 Hính 5: Tông h p Macrocyclic Peptit [33b] 13 Hính 6: Vì d v d n xu t b t ch c xo n 14 Hính 7: Môt sô vố du vê cac peptidomimetic b t ch Hính 8: Môt sô khung phân t dung b t ch c nêp gâp c vong ng ( - sheet) 15 c ( - turn) 16 Hính 9: Các peptidomimetic làm thu c c ch ACE 17 Hính 10: Aratroban t ph ng phap peptidomimetic 18 Hính 11: H p chât peptit-2,2‟-biphenyl 19 Hính 12: Câu truc cua Vancomycin 20 Hính 13: Câu truc cua Biphenomycin 21 Hính 14: Câu truc cua TMC-95a va cac chât tông h p 2a, 2b [58b] 21 Hính 15: Macro vong ch a hai đ n vi biphenyl va hai alanin 22 Hính 16: Mâu biphenyl thay thê cho D -Pro-L-Pro 23 Hính 17: S quay xung quanh liên kêt aryl -aryl cua peptit-biphenyl 23 Hính 18:S chuyên đôi cân b ng gi a hai đông phân atrpisomer 24 Hính 19: Câu truc đ n tinh thê cua dân xuât peptit-biphenyl 25 Hính 20: Dân xuât peptit-piphenyl c chê calpain 25 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc Hính 21: Ph ng phap tông h p cac peptit-2,2‟-biphenyl đôi x ng 26 Hính 22: Ph ng phap tông h p cac peptit-2,2‟-biphenyl không đôi x ng 26 Hính 23 : S đô tông h p 2,2-biphenyl diclorua acid Error! Bookmark not defined Hính 24 : C chê tao phenol 12 Error! Bookmark not defined Hính 25: Ph n ng t ng h p peptit-2-2‟-biphenyl 13-18Error! Bookmark not defined Hính 26 : Phô 1HNMR cua (500 MHz, CDCl3) c a peptit-biphenyl 15Error! Bookmark not de Hính 27: Dân xuât peptide-2-2'-biphenylch a chuôi peptit ng nError! Bookmark not defined Hính 28 : S đô tông h p chuôi peptit Error! Bookmark not defined Hính 29: S đô tông h p cac dân xuât peptide-2-2'-biphenyl (25-27)Error! Bookmark not defi Hính 30: C u trúc cua d n xu t peptit-2-2‟-biphenyl (26-27)Error! Bookmark not defined Hính 31 : S đô tông h p mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34)Error! Bookmark not defined Hính 32 : S đô tông h p peptit-2-2‟-biphenyl (35-53)Error! Bookmark not defined Hính 33 : Ph n ng Suzuki-Miyaura Error! Bookmark not defined Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc DANHăMUCăBANG B ng 1: Các d n xu t peptit-2-2‟-biphenyl 13-18 Error! Bookmark not defined B ng 2: Dân xuât mono peptit-2-2‟-biphenyl (29-34) Error! Bookmark not defined B ng 3: Dân xuât peptit-2-2‟-biphenyl (35-53) Error! Bookmark not defined Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc DANH M CăVI TăT T DCM: dichloromethane NMR: nuclear magnetic resonance- công h ng t hat nhân Cbz: Carboxybenzyl DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide DMAP: 4-Dimethylaminopyridine EDCI: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide HOBt: Hydroxybenzotriazole DMF: Dimethylformamide THF: Tetrahydrofuran DMSO: Dimethyl sulfoxide TLC: thin-layer chromatography rt: room temperature- nhiêt đô phong Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Lê Thuy Quynh Khoa hoa hoc Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc M ă ÂU Peptidomimetic tên g i c a nh ng h p ch t có c u trúc ho c tình ch t sinh h c gi ng m t peptit ho c m t protein t nhiên mà v n gi đ đìch sinh h c cho tác d ng sinh h c t c kh n ng t ng tác v i ng t [1-3].Trong nh ng n m g n đây, vi c t ng h p, thi t k phát tri n d n xu t peptidomimetic m t nh ng h ng nghiên c u l n hóa sinh t ng h p thu c Vi c t ng h p peptidomimetic có th đ c xem xét t nhi u góc đ , ph ng pháp m c đìch khác [2,4,5,6] d nh : vi c t o d n xu t peptidomimetic tình ch t sinh h c t ng h p ch t c ch enzyme HIV-1 [7], t ng h p pha r n d n xu t c a pyrolidin cho vi c xác đ nh ch t c ch ACE m nh [8], ph ng pháp s d ng ph n ng “click” đ t o thành vòng 1,2,3-triazol cho ch t c ch AChE [9], c ch HIV [10] c ch MMP [11]… Bên c nh d n xu t có c u trúc t khung biphenyl c ng có m t nhi u d c ph m [12] Chúng đ c ng d ng r ng rưi nh ph i t t ng h p b t đ i x ng [13] c ng nh v t li u tinh th l ng [14] Theo nh báo cáo c a Bernardo Herrado d n xu t c a peptit bisphenyl cho kh n ng c ch Calpain- m t lo i enzym liên quan đ n m t lo t u ki n sinh lý b nh nh thi u máu c c b , b nh Alzheimer b nh thoái hóa khác [15,16] D a ho t tình sinh h c h u ìch c a vòng biphenyl peptidomimetic , khoa luân ti n hành tri n khai đ tài “Tôngăh păth ăviênăcacăh pă chơtăpeptidomimeticăt ăkhungăbiaryl”ă b ng vi c k t h p khung biaryl chu i acid amin nh m t o h p ch t m i có kh n ng đóng vai trò nh m t peptit nh m t o ti n đ cho nghiên c u v ho t tình sinh h c ng d ng c a chúng l nh v c tím ki m thu c m i Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên CH Khoa hoa hoc NGă1:ăT NGăQUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 inhănghia vêăpeptidomimetic Môt h p chât peptidomimetic co thê đ mà đ c thi t kê đê b t ch c đinh nghốa nh la môt chuôi protein nho c cac peptit t nhiên c v đ c m v c u trúc c ng nh hoat tốnh sinh hoc Ngoài vi c có nhi u s l a chon cung nh tr ánh đ c tác d ng ph không mong mu n , peptidomimetic cho th y sinh kh d ng đ uông va hoat tốnh sinh hoc cao h n cac peptit t nhiên đa giam đ ng c viêc bi phân huy b i cac enzyme c thê [17, 18] Các peptidomimetic t p tru ng nghiên c u vê cac đ c điêm điên t va câu hốnh không gian cua cac peptit t nhiên va thu thê cua no ho c v trì ho t đ ng c a enzyme Nh vây, đ phát tri n peptidomietic c n ph i ý t i môt sô nguyên t c c ban nh sau [19]:  Thay thê cac khung x ng peptit b ng cac manh không phai peptit : nêu viêc thay thê môt liên kêt amit không lam thay đôi hoat tốnh sinh hoc ho c cac liên kêt amit không t ng tac v i vung hoat đông thố peptidomimetic co thê đ c thiêt kê đê loai bo cac liên kêt peptit  Gi lai cac chuôi phu ma co liên quan đên hoat tốnh sinh hoc , ví chúng t o thành phân câu truc ch a d c tốnh cua thuôc thuôc môt sô thay đôi co thê đ ê cai thiên hoat tốnh sinh ho c cua c đ a vao nh : thay đôi chiêu dai cua chuôi , thay thê cac liên kêt cyclopetit b ng liên kêt công hoa tri , thay thê b ng cac nhom co câu truc không gian va câu truc điên t t  ng t (isosteric) [20] Duy trố s linh đông cua câu truc cac peptidomimetic thê đâu tiên nêu hoat đông sinh hoc đ c quan sat thây la co liên quan đên s linh đông cua câu truc, sau đo viêc đ a thêm cac yêu tô cô đinh câu d ng vào chu i ph môt cach tiêp cân cân thiêt va to hiêu qua đem lai tốnh đ c hiêu t ng tac v i thu thê va giam tac dung phu không mong muôn  L a chon cac muc tiêu thốch h p d a gia thuyêt vê phân câu truc mang d c tốnh Nói cách khác, viêc hiêu biêt vê môi quan gi a câu truc va hoat tốnh Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc biphenyl đong vai tro thu vi la mâu ban c ng nh c đê kiêm soát c u hính c a peptit , đ c ph i h p đ b t tr c phiên Các peptit-piphenyl vong đ nh : chât khang sinh van ( -sheet) ho c vong ng c ( -turn) [54] c tốm thây co m t rât nhiêu cac h p chât t nhiên comycin [55], biphenomycin [56], chât khang khuân arylomycin[57], chât c chê proteosom TMC -95A [58] Trong cac bao gân viêc kêt h p khung biphenyl v i cac acid amin ho c chuôi peptit đa cho nh ng dân suât v i nh ng tốnh chât thú v c v c u trúc c ng nh ho t tình sinh h c [15,16,59,60] Hình 11: H p chât peptit-2,2‟-biphenyl Peptit-2,2‟-biphenyl (Hính 12) d n xu t m ch h c a acid amin ho c chuôi peptit 1,1‟-biphenyl co ch a vi trố C(2) (C2‟) 1.2.1 Ćcăpeptit biphenylătrongăt ănhiên Các peptit-biphenyl đ c tốm thây rât nhiêu cac san phâm t nhiên , chúng đ c phân lâp t rât nhiêu cac nguôn sinh hoc khac nh vi khuân, nâm va cac loai bot biên…[61] Các h p ch t peptit-biphenyl vong co hoat tốnh sinh hoc có th áp d ng hóa sinh, phát tri n thu c, d c phâm va y hoc [54-57,59] Ví nh ng ho t tình sinh h c quan nên đa co rât nhiêu nghiên c u đa đ c công bô vê tốnh chât cung nh ph ng pháp t ng h p h p ch t [62] 1.2.1.1 Vancomycin [54] Vancomycin la khang sinh glycopeptit đâ u tiên đ c bao cao (Hính 12), đ phân lâp t s lên m en cua vi khuân Amicolatopsis orientalis t môt mâu đât đ thâp b i môt công ty d c phâm cua My vao n m 1956 Vancomycin co khôi l c c thu ng phân t khoang 1500 dalton, bao gôm môt chuôi liên kêt peptit Do câu truc hoa hoc có nhi u Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc liên kêt peptit nên vancomycin la môt khang sinh co kha n ng tan tôt n c , phân bô rông rai vao cac mô va dich ngoai bao c thê Hìnhă12: Câu truc cua Vancomycin Vancomycin kháng sinh có tác d ng di t khu n b ng cách c ch trính sinh t ng h p v t bào vi khu n Vancomicyn hiên đ nhiêm trung cac bênh nhân di ng v i khang sinh c s dung đê điêu tri cac bênh -lactam va no la khang sinh liêu cuôi cho viêc điêu tri cac bênh nhiêm trung cac chung vi khuân khang thuôc 1.2.1.2 Biphenomycin [56] Biphenomycin A-C la khang sinh peptit vong t nhiên ma đ c điêm câu truc chốnh la môt thông biphenyl nh la môt phân c a vòng 15 (Hính 13) Các h p ch t đư đ c báo cáo kháng sinh đ u tiên vancomycin có ch a vòng biphenyl biphenomycin A môt dân xuât cua -hydroxy diisotyrosine , biphenomycin B co ch a hai acid amin không tông h p protein la (S,S)-diisotyrosin and (2S,4R)-hydroxyornithin, biphenomycin C la s kêt h p cua biphenomycin A va môt phân cua arginylserine Biphenomycin A-C đ c phân lâp t môi tr ng long ch a protein va chât dinh d Streptomyces griseorubiginosus No.43708 Lê Thuy Quynh ng cua vi khuân Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc Hìnhă13: Câu truc cua Biphenomycin Biphenomycin A-C thê hiên hoat tốnh khang khuân đ c biêt la vi khuân gram d ng nh ng không thê hiên hoat tốnh khang nâm Ho t tốnh khang khuân cua biphenomycin C thâp h n biphenomycin A va B 1.2.1.3 Chơtă căchêăproteasom TMC-95a [58] Hìnhă14: Câu truc cua TMC-95a va cac chât tông h p 2a, 2b [58b] TMC-95a la môt tripeptit c ó ch a h th ng vòng biphenyl câu truc vòng 17 (Hính 14), đ c phân l p t s lên men c a Apiospora montagnei Sacc TC 1093 b i Ohnuki va cac đông nghiêp TMC-95a c ch ch n l c 20S proteasom (Ki 0,0054 mM cho CT-L, 0,060 cho PA 0,2 cho T-L), th hi n kh n ng gây đ c tê bao chông lai cac tê bao ung th Lê Thuy Quynh ng i (HCT-116 HL 60) [58c,d] Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc Do câu truc đ c biêt cung nh kha n ng c chê proteasom manh cua TMC -95a, đa co nhiêu nghiên c u vê cac ph ng phap tông h p nên h p chât cung nh cac dân xuât c a 1.2.2 Ćcăpeptit-biphenylăb tăphiênă ă( -sheet) vƠăv̀ngăng că( -turn) [54] Hìnhă15: Macro vong ch a hai đ n v biphenyl hai alanin N m 1986 Feigel c ng s đư báo cáo biphenyl có s th C C2‟ cung câp môt mâu khoang cach phu h p cho hai chuôi peptit đôi song g n vao đê xây d ng môt phiên N m 1988 nhóm nghiên c a ông đư t ng h p môt dân xuât vong l n kêt h p c a hai vòng biphenyl hai alanin b t ch cm t vòng ( -loop) (Hính 15) [54a,b] N m 2007, nhóm c a Robinson đư báo cáo ba m u đ ng phân th m,m‟) c a bipheny l đê thay thê cho mâu D peptidomimetic b t ch (o,o‟- o,m‟- -Pro-L-Pro viêc chuân bi cac c PG-I (Hính 16) M c du viêc s dung ba mâu đông phân thê c a biphenyl vi c b t ch c c u trúc -hairpin đêu cho cac dân suât không ôn đin h cac dung dich n c nh ng ca ba đêu cho hoat tốnh khang khuân ca vi khuân Gram âm va Gram d ng , cung câp môt kh i đâu thu vi cho viêc tốm kiêm cac h p chât kháng khu n m i [54c] N m 2002, nhóm nghiên c u c a Bern ardo cung bao cao môt sô dân xuât cua biphenyl v i chuôi peptit tai C (2) (C2‟) (Hính 17) S chuyên đôi cua hai câu truc 38 39 k t qu c a s quay xung quanh liên k t aryl -aryl Nêu câu truc 39 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc Hìnhă16: Mâu biphenyl thay thê cho D-Pro-L-Pro đat đ c, c hai chu i peptit s t ng tác thông qua liên k t hydro n i phân t , gây môt s lan truyên chuôi pepit va thu đ c câu hốnh b t ch c môt von g ng c( - turn)[59b] Hìnhă17: S quay xung quanh liên kêt aryl -aryl cua peptit-biphenyl 1.2.3 Peptit-2,2’-biphenyl cơuătrucăvaăkhaăn ng căch ăCalpainăI a) Câu truc [59b,e] Theo nghiên c u cua Bernardo va công s co ch a môt truc bât đôi phân t nên cac dân xuât peptit-2,2‟-biphenyl co môt sô tốnh chât vê câu truc chu y sau : - Do cac dân xuât peptit -2,2‟-biphenyl co ch a truc bât đôi cua khung biphenyl va trung tâm bât đôi cua chuôi acid amin nên tao hai đông phân atropisomer (aR) S chuyên đôi cân b ng vê hốnh dang xung quanh vong biphenyl cac Lê Thuy Quynh (aS) Đai hoc Khoa hoc T nhiên biphenyl thê Khoa hoa hoc vi trố 2,2‟- x y r t nhanh , nhiên s cân b n g vê hốnh dang cua cac dân xuât peptit -biphenyl lai châm h n rât nhiêu va cac atropisiomer đ c a chúng có th c phân biêt b i phô 1HNMR (Hính 18) Hìnhă18:S chuyên đôi cân b ng gi a hai đông phân atrpisomer - Các d li u ph HNMR va IR cua cac h p chât chố co liên kêt hydro nôi phân t gi a hai nhom NH va CO amit , kêt qua la tao nên câu truc b t ch ng c ( -turn) Các liên k t hydro có c cac vong kh n ng gây nguyên nhân gây nên s chuyên đôi châm gi a hai dang cân b ng gi a cac atropisomer Câu truc tinh thê cua cac peptit -biphenyl cho thây trât t s p xêp câu tr úc phân t siêu phân t rât ch t che v i cac liên kêt hydro nôi phân t va hydro ngoai phân t (Hính 19) b) Kh n ng c ch calpain I[16, 59, 63] Calpain I la môt enzym phô biên ho calpain cua cystein proteaza , đ ho t b i m t l ng micromol c a ion Ca 2+ Lê Thuy Quynh c kìch Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc Hìnhă19: Câu truc đ n tinh thê cua dân xuât peptit-biphenyl Enzym đ protein bô khung x c ch ng minh la gây s thuy phân rât nhiêu protein bao gôm ng cua tê bao , enzym tham gia vao qua trốnh truyên tốn hiêu , th thê mang va cac yêu tô dich ma Viêc kốch hoat cac calpain liên quan đên cac điêu kiên sinh ly bênh bao gôm bênh Alzheimer , bênh teo c , đa x ng c ng, viêm kh p, đuc th y tinh thê va cac bênh liên quan đên lao hoa khac [15] Hìnhă20: Dân xuât peptit-piphenyl c chê calpain Phân tốch câu truc cua cac chât tông h p c ch calpain cho thây co s x uât hiên cua vòng th m Kê t s hiên diên cua cac vong th m co anh h ng sâu s c vê câu trúc (c phân t siêu phân t ) tình ch t (hóa h c, vât ly, công nghê va sinh hoc ) c a h p ch t h u c , d n xu t pep tit-biphenyl co ch a vong th m chuôi peptit đa đ dân xuât c m rông nghiên c u Theo bao cao cua Bernar va cac công s Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc c ó kh n ng c ch calpain I , đ c biêt dân xuât 42 m t nh ng ch t c ch m nh nhât cho đên v i IC 50 = 87pM (Hính 20) T tài li u tham kh o c s phân tìch nêu trên, có th th y r ng, ph ng án đ t ng h p đ c dân xuât peptit-biphenyl c s khung biaryl hoàn toàn kh thi Các đ i phân t thu đ c h a h n có nhi u ng d ng hóa h c,sinh h c, nh m t o h p ch t m i có kh n ng đóng vai trò nh m t peptit nh m t o ti n đ cho nghiên c u v ho t tình sinh h c ng d ng c a chúng l nh v c tím ki m thu c m i Chình ví v y, lu n v n này, đ xu t ph ng pháp t ng h p peptit-2,2‟-biphenyl co ch a cac acid amin ho c chuôi peptit ng n giông va khac (C2) (C2‟) (Hính 21, Hính 22) Hìnhă21: Ph Hìnhă22: Ph Lê Thuy Quynh ng phap tông h p cac peptit-2,2‟-biphenyl đôi x ng ng phap tông h p cac peptit-2,2‟-biphenyl không đôi x ng Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc T̀IăLI UăTHAMăKHAOă 1) Hruby VJ, Qiu W, Okayama T, Soloshonok VA, “Design of nonpeptides from peptide ligands for peptide receptors” Methods Enzymol, ( 2001), 343, 91–123 2) Hruby VJ, “Conformational restrictions of biologically active peptides via amino acid side chain groups”, Life Sci, (1982), 31,189–199 3) Cowell SM, Lee YS, Cain JP, Hruby VJ Exploring Ramachandran and Chi space: “Conformationally constrained amino acids and peptides in the design of bioactive polypeptide ligands”, Curr Med Chem, (2004), 11, 2785–2798 4) Ripka AS, Rich DH, “Peptidomimetic design”, Curr Opin Chem Biol, (1998), 2, 441–452 5) Hruby VJ “Prospects for Peptidomimetic Drug Design”, Drug Discovery Today (1997), 2, 165–167 6) Andrea Trabocchi , Antonio Guarna, “Peptidomimetics in Organic and Medicinal Chemistry”, (2014) 7) Chen, C.-A., Sieburth, S.M.N., Glekas, A et al (2001) Chem Biol., 8, 1161 8) Murphy, M.M., Schullek, J.R., Gordon, E.M and Gallop, M.A (1995) J Am Chem Soc, 117, 7029 9) (a) Lewis, W.G., Green, L.G., Grynszpan, F et al (2002) Angew Chem Int Ed., 41, 1053 (b) Manetsch, R., Krasi´nski, A., Radi´c, Z et al (2004) J Am Chem Soc., 126, 12809 10) (a) Brik, A., Muldoon, J., Lin, Y.-C et al (2003) ChemBioChem, 4, 1246–1248 (b) Brik, A., Alexandratos, J., Lin, Y.-C et al (2005) ChemBioChem, 6, 1167 11) Wang, J., Uttamchandani, M., Li, J et al (2006) Org Lett., 8, 3821 12) a) P J Hajduk, M Bures, J Praestgaard, S W Fesik, J Med Chem (2000), 43, 3443; b) D J Suich, S A.Mousa, G Singh, G Liapakis, T Reisine, W F DeGrado, Bioorg Med Chem, (2000), 8, 2229 13) M McCarthy, P J Guiry, Tetrahedron (2001), 57, 3809 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc 14) a) C Lazar, M D Wand, R P Lemieux, J Am Chem Soc (2000), 122, 12586; b) E R Zubarev, M U Pralle, E D Sone, S I Stupp, J Am Chem Soc (2001), 123, 4105 15) (a) S L Chan, M P Mattson, J Neuroscience Res (1999), 58, 167; (b) D C Shields, N L Banik, J Neuroscience Res.(1999), 55, 533; (c) R A Nixon, Ann N.Y Acad Sci (2000), 924, 117; (d) B C White, J M Sullivan, D J DeGracia, B J O×Neil, R W Neumar, L I Grossman, J A Rafols, G S Krause, J Neurological Sci (2000), 179, 1; (e) K E Schaecher, D C Shields, N L Banik, Neurochem Res (2001), 26, 731; (f) S K Ray, E L Hogan, N L.Banik, Brain Res Rev.( 2003), 42, 169; (g) R A Nixon, Ageing Res Rev (2003), 2, 407 16) Bernardo Herrado, Ana Montero, Enrique Mann, Antonio Chana, CHEMISTRY & BIODIVERSITY, (2004), 1, 442-457 17) Liskamp, R.M.J (1994) Recl Trav Chim Pays-Bas, 113, 18) Olson, G.L., Bolin, D.R., Bonner, M.P et al (1993) J Med Chem., 36, 3039 19) Farmer, P.S (1980) in Drug Design, Vol X (ed E.J Ariëns), Academic Press, New York, p 119 20) This concept is also called „hierarchical approach to peptidomimetic design‟, see: Marshall, G.R (1993) Tetrahedron, 49, 3547 21) Ripka, A.S and Rich, D.H (1998) Curr Opin Chem Biol., 2, 441 22) a) A Giannis and F Ru ¨bsam, in Advances in Drug Research, ed T Bernard and A M Urs, Academic Press, 1997, vol 29, p b) A Grauer and B Ko ¨nig, Eur J Org Chem., 2009, 5099 c) J.-M Ahn, N A Boyle, M T MacDonald and K D Janda, Mini-Rev Med Chem., 2002, 2, 463 23) a) J N Lambert, J P Mitchell and K D Roberts, J Chem Soc., Perkin Trans.1, 2001, 471 b) C J White and A K Yudin, Nat Chem., 2011, 3, 509 c) E Marsault and M L Peterson, J Med Chem., 2011, 54, 1961 24) X Li, Y D Wu and D Yang, Acc Chem Res., 2008, 41, 1428 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc 25) a) B Yoo and K Kirshenbaum, Curr Opin Chem Biol., 2008, 12, 714 b) B Yoo, S B Y Shin, M L Huang and K Kirshenbaum, Chem.–Eur J., 2010, 16, 5528 c) C A Olsen, ChemBioChem, 2010, 11, 152 d) J Deska and U Kazmaier, Curr Org Chem., 2008, 12, 355 e) A Moure, G Sanclimens, J Bujons, I Masip, A AlvarezLarena, E Perez-Paya, I Alfonso and A Messeguer, Chem.–Eur J., 2011, 17, 7927 26) C Haskell-Luevano, K Toth, L Boteju, C Job, A M d L Castrucci, M E Hadley and V J Hruby, J Med Chem., 1997, 40, 2740 b) D Tourwe ´, E Mannekens, T N T Diem, P Verheyden, H Jaspers, G To ´th, A Pe ´ter, I Kerte ´sz, G To ¨ro ¨k, N N Chung and P W Schiller, J Med Chem., 1998, 41, 5167 c) V A Soloshonok and A E Sorochinsky, Synthesis, 2010, 2319 27) a) G V M Sharma, B S Babu, K V S Ramakrishna, P Nagendar, A C Kunwar, P Schramm, C Baldauf and H J Hofmann, Chem.–Eur J., 2009, 15, 5552 b) D Seebach and J Gardiner, Acc Chem Res., 2008, 41, 1366 c) F Bouillere, S Thetiot Laurent, C Kouklovsky and V Alezra, Amino Acids, 2011, 41, 687 d) T Hansen, T Alst, M Havelkova and M B Strøm, J Med Chem., 2009, 53, 595 28) a) T Su, H Yang, D Volkots, J Woolfrey, S Dam, P Wong, U Sinha, R M Scarborough and B Y Zhu, Bioorg Med Chem Lett., 2003, 13, 729 b) R M Freidinger, J Med Chem., 2003, 46, 5553 29) X Y Yang, M Wang and M C Fitzgerald, Bioorg Chem., 2004, 32, 438 30) Toniolo, C., Crisma, M., Valle, G et al (1989) Peptide Res., 2, 275 31) Samanen, J., Cash, T., Narindray, D et al (1991) J Med Chem., 34, 3036 32) Burgus, R., Ling, N., Butcher, M and Guillemin, R (1973) Proc Natl Acad Sci U.S.A., 70, 684 33) (a) Blackwell, H.E and Grubbs, R.H (1998) Angew Chem., Int Ed., 37, 3281 (b)Blackwell, H.E., Sadowsky, J.D., Howard, R.J et al (2001) J Org Chem., 66, 5291 34) Orner, B.P., Ernst, J.T and Hamilton, A.D (2001) J Am Chem Soc., 123, 5382 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc 35) Ernst, J.T., Becerril, J., Park, H.S et al (2003) Angew Chem., Int Ed., 42, 535 36) Shaginian, A., Whitby, L.R., Hong, S et al (2009) J Am Chem Soc., 131, 5564 37) Maity, P and Koenig, B (2008) Org Lett., 10, 1473 38) Harper, J.D and Lansbury, P.T (1997) Annu Rev Biochem., 66, 385 39) (a) Nowick, J.S., Holmes, D.L., Mackin, G et al (1996) J Am Chem Soc., 118, 2764.(b) Nowick, J.S., Tsai, J.H., Bui, Q.-C.D and Maitra, S (1999) J Am Chem Soc., 121,8409 40) Kem, D.S and Bowen, B.R (1988) Tetrahedron Lett., 29, 5081 41) Bonauer, C., Zabel, M and König, B (2004) Org Lett., 6, 1349 42) (a) Feigel, M (1986) J Am Chem Soc., 108, 181 (b) Brandmeier, V., Sauer, W.H.B and Feigel, M (1994) Helv Chim Acta, 77, 70 43) (a) Nagai, U and Sato, K (1985) Tetrahedron Lett., 26, 647 (b) Feigel, M (1986) J.Am Chem Soc., 108, 181 (c) Diaz, H., Espina, J.R and Kelly, J.W (1992) J Am.Chem Soc., 114, 8316 (d) Genin, M.J and Johnson, R.L (1992) J Am Chem Soc., 114, 8778 44) (a) Ondetti, M.A., Rubin, B and Cushman, D.W (1977) Science, 196, 441 (b) Ravi Acharya, K., Sturrock, E.D., Riordan, J.F and Ehlers, M.R.W (2003) Nat Rev Drug Discov., 2, 891 45) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A (1977), Biochemistry, 16 (25): 5484–5491 b) Crantz, F.R.; Swartz, S.L.; Hollenberg, N.K.; Moore, T.J.; Dluhy, R.G.; Williams, G.H (1980), Journal of the American Heart Association, 2: 604–609 46) a) Cushman, D.W.; Cheung, H.S.; Sabo, E.F.; Ondetti, M.A (1977), Biochemistry, 16 (25): 5484–5491 b) Ondetti, M.A.; Rubin, B.; Cushman, D.W (1977), Science, 196 (4288): Nature, 288 (5788): 280–283 Lê Thuy Quynh 441–444 c) Patchett, A.A.; et al (1980), Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc 47) a) Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (1987) Somatic Cell and Molecular Genetics 13 (3): 285–92 b) Degen SJ, Davie EW (1987) Biochemistry 26 (19): 6165–77 48) Kikelj, D (2003/2004) Pathophysiol Haemost Thromb., 33, 487 49) Oiu, X., Padmanabhan, K.P., Carperos, V.E et al (1992) Biochemistry, 31, 11689 50) a) R L Baldwin and G D Rose, Trends Biochem Sci., 1999, 24, 26; b) I L Karle, Acc Chem Res., 1999, 32, 693; c) R B Hill, D P Raleig, A Lombardi and W F DeGrado, Acc Chem Res., 2000, 33, 745 51) a) N Voyer, Top Curr Chem., 1997, 184, 1; b) T J Deming, Adv Mater., 1997, 9, 299; c) L Baltzer, Top Curr Chem., 1999, 202, 39 52) E R Jarvo, G T Copeland, N Papaioannou, P J Bonitatebus and S J Miller, J Am Chem Soc., 1999, 121, 11638 53) a) A Giannis and F Rubsam, Adv Drug Res., 1997, 29, 1; b) V J Hruby, G Li, C Haskell-Luevano and M Shenderovich, Biopolymers, 1997, 43, 219; c) S Lien and H B Lowman, Trends Biotechnol., 2003, 21, 556 54) a) Feigel, M J Am Chem Soc 1986, 108, 181; b) Feigel, M and Volker Brandmeier, Terrakedron,1989, 45, No 5, 1365-1376 c) Nityakalyani Srinivas, Kerstin Moehle, Khaled Abou-Hadeed, Daniel Obrecht and John A Robinson.Org Biomol Chem., 2007, 5, 3100–3105 d) E Jacoby / Bioorg Med Chem Lett 2002, 12, 891–893 e) G D Rose, L M Gierasch, J A Smith, Adv Protein Chem 1985, 37, 55) Griffith RS Introduction to vancomycin Rev Infect Dis 1981, 3, 200-204 56) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S., Komori, T.,Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H and Imanaka, H.: J Antibiot 1985, 38, 1453– 1461 57) Schimana, J., Gebhardt, K., Ho¨ltzel, A., Schmid, D G., Su¨ssmuth,R., Mu¨ller, J., Pukall, R and Fiedler, H.-P J Anti-biot 2002, 55, 565–570 Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc 58) a) M Kaiser, M Groll, C Siciliano, I Assfalg Machleidt, E Weyher,J Kohno, A G Milbradt, C Renner, R Huber and L Moroder, ChemBioChem, 2004, , 1256 b) C Roumestand, V Louis, A Aumelas, G Grassy, B Calas and A.Chavanieu, FEBS Lett., 1998, 421 , 263 c) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T and Komatsubara, S.: 2000, J Antibiot 53, 105–109 d) Kohno, J., Koguchi, Y., Nishio, M., Nakao, K., Kuroda, M., Shimizu, R., Ohnuki, T and Komatsubara, S.: 2000, J Org Chem 65, 990–995 59) a) F Sa nchez-Sancho, E Mann, B Herradon, Adv Synth Catal 2001, 343, 360; b) E Mann, Ph D thesis, University Auto noma, Madrid, Spain, 2002; c) E Mann, A Montero, M A Maestro, B Herradon, Helv Chim Acta 2002, 85, 3624; d) A Salgado, E Mann, F Sanchez-Sancho, B Herradon, Heterocycles, 2003, 60, 57 e) B Herradón, A Montero,E Mann, M A Maestro, CrystEngComm 2004, 6, 512–521 60) a) A Amine, Z Atmani, A A El Hallaoui, M Giorgi, M Pierrot, M Reglier, Biorg Med Chem Lett 2002, 12, 57 b) V Brandmeier, M Feigel, M Bremer, Angew Chem., Int Ed 1989, 28, 486; C Weigand, M Feigel, C Landgrafe, Chem Commun 1998, 679 c) S Peukert, J Brendel, B Pirard, A BrỘggemann, P Below, H.-W Kleemann, H Hemmerle, W Schmidt, J Med Chem 2003, 46, 486 61) (a) Bewley, C A., He, H., Williams, D H and Faulkner, D J J Am Chem Soc 1996, 118, 4314–4321 (b) Ezaki, M., Iwami, M., Yamashita, M., Hashimoto, S., Komori, T., Umehara, K., Mine, Y., Kohsaka, M., Aoki, H and Imanaka, H J Antibiot 1985, 38, 1453–1461 (c) Ezaki, M., Shigematsu, N., Yamashita, M., Komori, T., Umehara, K and Imanaka, H J Antibiot 62) (a) Koguchi, Y., Kohno, J., Nishio, M., Takahashi, K., Okuda, T., Ohnuki, T and Komatsubara, S J Antibiot 2000, 53, 105–109 (b) Albrecht, B K and Williams, R M Org Lett 2003, 5, 197–200 (c) Lin, S., Yang, Z.-Q., Kwok, B H B., Koldobskiy, M., Crews, C M and Danishefsky, S J J Am Chem Soc 2004, 126, 6347–6355 (d) Nicolaou, K C., Mitchell, H J., Jain, N F., Bando, T., Hughes, R., Winssinger, N., Natarajan, S and Koumbis, A E Chem Eur J 1999, 5, 2648–2667 (e) Schmidt, U., Lê Thuy Quynh Đai hoc Khoa hoc T nhiên Khoa hoa hoc Leitenberger, V., Meyer, R and Griesser, H J Chem Soc., Chem Commun., 1992, 951–953 63) A Montero, M Alonso, E Benito, A Chana, E Mann, J M Navasb and B Herradon Bioorg Med Chem Lett 2004, 14, 2753–2757 b) A Montero, F Albericio, M Royo, B Herradón, Org Lett.2004, 6, 4089–4092 Lê Thuy Quynh ... u ìch c a vòng biphenyl peptidomimetic , khoa luân ti n hành tri n khai đ tài “Tôngăh păth ăviênăcacăh pă chơt peptidomimetic t khung biaryl ă b ng vi c k t h p khung biaryl chu i acid amin nh... NGă1:ăT NG QUAN 1.1 Peptidomimetic 1.1.1 inh nghốa vê peptidomimetic 1.1.2 Phân loai peptidomimetic 10 1.1.3 Các ph ng pháp thi t k peptidomimetic 11 1.1.3.1... 14 Hính 7: Môt sô vố du vê cac peptidomimetic b t ch Hính 8: Môt sô khung phân t dung b t ch c nêp gâp c vong ng ( - sheet) 15 c ( - turn) 16 Hính 9: Các peptidomimetic làm thu c c ch ACE