Bài Giảng Kháng Sinh

Trình bày được cơ chế tác dụng, độc tính và áp dụng điều trị của kháng sinh nhóm cloramphenicol, tetracyclin, lincosamid và macrolid ,quinolon , 5 - nitro imidazol, dẫn xuất nitrofuran v

Kháng khuẩn

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

1 Phát biểu được định nghĩa kháng sinh, tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn.

2 Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và phân loại của nhóm β lactam.

3 Nêu được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của nhóm

aminoglycosid.

4 Trình bày được cơ chế tác dụng, độc tính và áp dụng điều trị của kháng sinh nhóm cloramphenicol, tetracyclin, lincosamid và macrolid ,quinolon , 5 - nitro imidazol, dẫn xuất nitrofuran và sulfamid.

5 Trình bày được những nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý.

6 Phân tích được những nguyên nhân gây thất bại trong việc dùng kháng sinh

và cách khắc phục.

NỘI DUNG

Định nghĩa Nhóm -lactam và KS Glycopeptid

Nhóm aminoglysid

Cloramphenicol Tetracyclin

Macrolid

Lincosamid Quinolon - 5 - nitro imidazol

Nitrofuran và polymicin

Sulfamid

I ĐẠI CƯƠNG

Penicillin là một trong những nhóm kháng sinh thu được từ nấm Penicillium hay được tổng hợp. Alexander Fleming đã tình cờ phát hiện ra penicillin vào năm 1928

Định nghĩa: kháng sinh được coi là những chất do

vi sinh vật tiết ra (vi khuẩn, vi nấm), có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi sinh vật khác

- Có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol).

- Tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng khuẩn: sulfamid, quinolon

- Chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin)

"Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra

hoặc những chất hoá học bán tổng hợp, tổng hợp,

với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn"

Phổ kháng khuẩn: mỗi kháng sinh chỉ có tác

dụng trên một số chủng vi khuẩn nhất định

-  Gram (-): Escherichia coli (E coli), 

Salmonella, Shigella,  Enterobacteriaceae, 

Pseudomonas,, Helicobacter, Legionella…

- Gram (+):   Streptococcus, Staphylococcus,

Clostridium, Listeria…

- Tác dụng trên vi khuẩn: kìm khuẩn và diệt khuẩn

+ Tỉ lệ: Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC)/ nồng độ kiềm khuẩn tối thiểu (MIC)

+ > 4 => kiềm khuẩn

+ ~ 1=> diệt khuẩn

Một số họ (hoặc nhóm) kháng sinh chính:

- Nhóm lactam (các penicilin và các cephalosporin)

- Nhóm aminosid hay aminoglycosid

Beta- lactam

Cấu trúc:

- Cơ chế: ức chế tạo thành vách tế bào

- Vách vi khuẩn là bộ phận rất quan trọng để đảm bảo sự tồn tại và phát triển

- Khoảng 30 enzym của vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, trong đó có transpeptidase

- Vách vi khuẩn Gram (+) có mạng lưới

peptidoglycan dày từ 50 - 100 phân tử, lại ở

ngay bề mặt tế bào nên dễ bị tấn công

- Vi khuẩn Gram (-) vách chỉ dầy 1 - 2 phân tử

nhưng lại được che phủ ở lớp ngoài cùng một vở bọc lipopolysaccharid như một hàng rào không thấm kháng sinh

- Các penam: vòng A có 5 cạnh bão hoà, gồm các

penicilin và các chất phong toả β lactamase

- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hoà,

Benzylpenicillin: Penicillin G

Nguồn gốc:

- Penicillium notatum

- 1 mL môi trường nuối cấy cho 300 UI

- 1 đơn vị quốc tế (UI) = 0,6 g Na benzylpenicilin

Phổ kháng khuẩn

- Cầu khuẩn Gr (+) ; liên cầu (nhất là loại β tan huyết), phế cầu và tụ cầu không sản xuất

penicilinase

- Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu.

- Trực khuẩn Gr (+) ái khí và yếm khí

- Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (treponema pallidum).

Tương đương với một sinh vật có thể được coi là nhạy cảm nếu nồng

độ ức chế tối thiểu (MIC, mcg/ml) giá trị được hiểu theo bảng sau:

Dược động học

Hấp thu: Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt được sau

15 - 30 phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm

4h/lần)

Phân phối: gắn vào protein huyết tương 40 -

60% Khó thấm vào xương và não Khi màng não

viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/10

huyết tương Trên người bình thường, t1/2 là

khoảng 30 - 60 phút

Thải trừ:

- Chủ yếu qua thận dưới dạng không hoạt tính 60 - 70%, phần còn lại vẫn còn hoạt tính

- 90% qua bài xuất ở ống thận

- Một số acid hữu cơ như probenecid ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ penicilin

Chỉ định: trên vi khuẩn gây bệnh nhạy cảm

- Nhiễm khuẩn nhẹ và vừa ở đường hô hấp trên

- Giang mai

- Dự phòng: Sốt thấp khớp, thấp tim, viêm cầu thận cấp

• Độc tính: ít độc, nhưng so với thuốc khác, tỷ lệ

gây dị ứng khá cao (1 - 10%), từ phản ứng rất nhẹ (phát ban, ngứa da, thở khò khè, sưng môi, lưỡi hoặc mặt) đến tử vong do choáng phản vệ (tụt HA, chóng mặt, mất ý thức, mạnh nhanh hoặc chậm…) Có dị ứng chéo với β lactam khác và cephalosporin

Liều dùng:

• Bột pha tiêm: liều lượng tuỳ theo tình trạng nhiễm khuẩn,

từ 1 triệu đến 50 triệu UI/24h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc

truyền tĩnh mạch Trẻ em trung bình cho 100.000 UI/kg/24 h

• Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain

benzylpenicilinat)

• Extencilin (benzathin penicilin)

Phenoxypenicillin: Penicillin V

Tính chất: là một penicilin bền vững với acid dịch vị

Susceptibility Test Result

Dược động học

Hấp thu: hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, hấp thu nhanh,

khoảng 60% liều uống Nồng độ đỉnh huyết tương khoảng 3 - 5 mcg/ml đạt được trong 30 - 60 phút sau khi uống 800.000 IU. 

Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc

Phân bố: Khoảng 80% thuốc liên kết với protein Chuyển hoá: gan

Thải trừ: bài tiết nhanh qua nước tiểu cả ở dạng không đổi và

dạng chuyển hóa, chủ yếu bài tiết ở ống thận, một lượng nhỏ bài tiết qua đường mật T ½ khoảng 30 - 60 phút và có thể tăng lên

4 giờ trong trường hợp suy thận nặng

Chỉ định: Nhiễm khuẩn hô hấp trên, viêm họng,

Liều dùng:

• Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: 250 - 500 mg, 6 - 8 giờ một lần

• Trẻ em dưới 12 tuổi: 25 - 50 mg/kg/ngày, chia làm 3 - 4 lần

• Viêm tai giữa: 25 mg/kg/lần, 2 - 3 lần/ngày

Menicillin M: Methicillin, oxacillin và cloxacillin

- Kháng sinh phổ hẹp

- Là những KS có khả năng kháng lại penicillinase của tụ cầu

- Phổ kháng khuẩn: vi khuẩn gram dương bao gồm cả một

số Staphylcoccus aureus, Staphylococcus epidermidis,

Streptococcus pyogenes và Streptococcus pneumoniae

Penicillin A:  ampicillin và amoxicillin

Phổ kháng khuẩn: rộng, Gr (+) tác dụng như

penicilin G, nhưng có thêm tác dụng trên Gram (-):

E coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Hemophilus influenzae

Ampicillin

Amoxicillin

Chỉ định:

• Nhiễm khuẩn đường hô hấp

• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu

• Bệnh lậu

• Nhiễm khuẩn đường mật

• Nhiễm khuẩn da

Amoxicillin + clavulanate

• Acid clavulanic có tác dụng kháng khuẩn rất yếu

• Acid clavulanic giúp cho amoxicilin không bị beta - lactamase phá hủy,

• Mở rộng thêm phổ kháng khuẩn của amoxicilin

Chất (-) β

lactamase

Kháng sinh phối hợp

Biệt dược

Ticarcilin

-Augmentin: viên nén 250, 500 mg, lọ

500 mg, 1g IV

- Timentin (IV)

220 mgống tiêm 500 - 1000 mg

Carboxypenicillin: carbenicillin và ticarcillin

Ureidopenicilin: Azlocillin, mezlocillin,

piperacillin

- Phổ kháng khuẩn: vi khuẩn Gr (+) và Gr (-),

Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Enterobacter

- Bị phân huỷ bởi penicilinase => phối hợp chất ức chế beta-lactamase

Dược động học ticarcillin

• Hấp thu không đáng kể qua đường tiêu hóa, nên phải dùng đường tiêm (IM)

• Phân bố vào dịch màng phổi, dịch kẽ, da,

thận, xương, mật và đờm, qua được nhau thai

• Chuyển hóa ở gan

• Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu

Dược động học

piperacillin

• Không hấp thu qua đường tiêu hóa, nên phải dùng đường tiêm (IM)

• Phân bố tốt vào mô, qua được nhau

thai, màng não khi viêm

• Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu

Chỉ định:

- Nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện

- Nhiễm khuẩn sau bỏng

- Nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi

Carbapenem: Imipenem, meropenem và

Phổ kháng khuẩn: rộng Gr (+) và tác dụng mạnh lên VK

gram âm, chủ yếu dung điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện:

Proteus, Escherichia coli,Klebsiella, Proteus, Providencia,

Salmonella, Serratia, Shigella, and Yersinia

- Imipenem là thuốc đầu nhóm, bị chuyển hóa qua thận bởi

enzyme dehydropeptidase I gây sản phẩm độc thận, nên

nó được dùng với chất ức chế enzym này là cilastatin

Meropenem là thế hệ tiếp theo, nó không bị chuyển hóa ở thận bởi dehyropeptidase, nên tác dụng mạnh hơn

Liều dùng:

Imipenem IV1-2g/ngày q4-6 h, liều tối đa là 4g/ngày

Ertapenem: mạnh hơn trên Gram (-) Tiêm bắp

hoặc truyền tĩnh mạch 1g/ngày

Cephalosporin

Cephalosporin 1

- Phổ kháng khuẩn: trực khuẩn, cầu khuẩn Gr (+) kháng được penicilinase của tụ cầu, trực khuẩn

Gr (-) Salmonella, Shigella

- Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm

khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin

- Bị cephalosporinase (β lactamase) phá huỷ

Cơ chế hình thành phức bis-kẽm trong quá trình thủy phân của

cephalosporin bằng enzyme B1 phân nhóm NDM-1.

Cephalosporin 2

- Phổ kháng khuẩn: trên Gram (-) đã tăng

- Kháng được cephalosporinase

- Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol),

cefuroxim (Curoxim) liều 3 - 6 g/ngày

- Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg

x 2 lần/ngày

Cephalosporin 3

Phổ kháng khuẩn: cầu khuẩn Gram (+) kém thế

hệ 1, nhưng tác dụng trên các khuẩn Gram (-), nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết

-lactamase thì mạnh hơn nhiều

- Ceftriaxone thấm vào màng não tốt hơn các cepha 3 khác nên được dùng như một kháng sinh dự phòng điều trị

viêm màng não do Streptococus pneumonia

- Ceftazidim được dung để điều trị trực khuẩn mủ xanh, nó phân bố rộng vào đường hô hấp nên hay được chỉ định trong nhiểm khuẫn hô hấp

Liều dùng:

Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox),

ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến 6g/ngày, chia 3

- 4 lần tiêm

Cephalosporin 4

• Phổ kháng khuẩn: rộng, đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn Gram (-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3

• Chế phẩm: cefepim, tiêm tĩnh mạch 2g x2

lần/ngày

• Thời gian bán thải (T1/2): ngắn

• Đào thải: chủ yếu qua đường thận, cao qua đường mật (Cefixim, Cefpodoxim proxetil)

Monobactam: Aztreonam

- Phổ kháng khuẩn: chủ yếu trên vi khuẩn Gr (-), tương tự cephalosporin thế hệ 3 hoặc

aminoglycosid Kháng β lactamase

• Hấp thu: tiêm

• Phân bố tốt vào mô

• Chuyển hóa ở gan

• Đào thải chủ yếu qua nước tiểu T1/2 1.5 -2 giờ

- Liều dùng: Tiêm bắp 1 - 4 g/ngày Trường hợp nặng, tiêm tĩnh mạch 2g, cách 6 - 8 giờ/lần.

- Tác dụng phụ: phát ban, ảnh hưởng đến chức năng gan, RLTH

Glycopeptid: vancomycin, teicoplamin

- Nguồn gốc: Amycolaptosis orientalis

- Cơ chế: ức chế transglycosylase và

transpeptidase nên ngăn cản kéo dài và tạo lưới peptidoglycan Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn

- Phổ kháng khuẩn: Gram (+): phần lớn các tụ cầu, kể

cả tụ cầu tiết β lactamase và kháng methicilin Hiệp đồng với gentamycin và streptomycin trên

enterococcus

Động học:

- Hấp thu rất ít qua đường tiêu hoá -> điều trị viêm ruột kết giả mạc cùng với tetracyclin, clindamycin Tiêm

truyền tĩnh mạch

- Phân bố: gắn với protein huyết tương khoảng 55%,

thấm vào dịch não tuỷ 7 - 30% nếu có viêm màng não

- Đào thải: trên 90% thải qua lọc cầu thận T1/2 khoảng 6 h

- Chỉ định chính: viêm màng trong tim do tụ cầu

kháng methicilin, cho bệnh nhân có dị ứng

penicilin Liều lượng 1g x2 lần/ngày

- Tác dụng không mong muốn: chỉ khoảng 10% và nhẹ Thường gặp là kích ứng viêm tĩnh mạch tại chỗ tiêm truyền, rét run, sốt, độc với dây VIII

Nồng độ truyền nên giữ từ 5 - 15 µg/mL thì tránh được tác dụng phụ

- Độc tính chọn lọc với dây thần kinh VIII và với thận

(tăng creatinin máu, protein - niệu Thường phục hồi)

- Là những heterosid thiên nhiên

- Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là

streptomycin Ngoài ra còn: Neomycin,

kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin

- Xoắn khuẩn giang mai.

- Là kháng sinh hàng đầu chống trực khuẩn lao (BK)

- Hấp thu: uống Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicilin, nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần

• Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hoá ở

pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan

Nồng độ trong máu thai nhi bằng 1/2 nồng độ

huyết tương Ít thấm vào trong tế bào Không qua

được hàng rào máu não Gắn vào protein huyết

tương 30 - 40%

Thải trừ: khoảng 85 - 90% liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong 24h

Cách dùng

- Lao: phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác

- Một số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch,

brucellose: phối hợp với tetracyclin

- Nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu: phối hợp với penicilin G

Lọ sulfat streptomycin 1g Liều thông thường tiêm bắp 1g/ngày Trong điều trị lao, tổng liều không quá 80 - 100g

Độc tính: Dây thần kinh số VIII rất dễ bị tổn

thương, nhất là khi điều trị kéo dài và có suy

thận Độc tính ở đoạn tiền đình và độc ở đoạn ốc tai Dihydrostreptomycin có tỷ lệ độc cho ốc tai cao hơn nên không còn được dùng nữa

- Độc với thận và phản ứng quá mẫn ít gặp

- Có tác dụng mềm cơ kiểu cura nên có thể gây

ngừng hô hấp do liệt cơ hô hấp vì dùng

streptomycin sau phẫu thuật có gây mê

- Không dùng cho người nhược cơ và phụ nữ có thai

Tương tác thuốc:

- Kháng sinh thuộc nhóm aminosid

- Các thuốc khác cũng dễ gây độc cho tai và thận như vancomycin, capreomycin, ethacrylic, furosemid

- Ðộc tính gây ức chế hô hấp tăng lên khi phối hợp với thuốc giãn cơ, thuốc mê

- Tác dụng, dược động học và độc tính tương tự như streptomycin Thường dùng phối hợp (thuốc hàng 2) trong điều trị lao

- Ít gây độc trên cơ quan thính giác hơn

streptomycin

- Phổ kháng khuẩn rất rộng

- Là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện

do Enterococcus và Pseudomonas aeruginosa

- Gentamicin là thuốc hàng đầu để điều trị nhiễm khuẩn Gram âm, đặc biệt vì kinh tế

- Dùng phối hợp với penicilin trong sốt giảm bạch cầu và nhiễm trực khuẩn Gram (-) như

viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai ngoài ác tính

thuốc có thể tác dụng trên các vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác

- Phổ kháng khuẩn rộng nhất nhóm aminosid

- Chỉ định đặc biệt nhiễm khuẩn bệnh viện Gram (-)

đã kháng với gentamycin và tobramycin

Tác dụng phụ: phụ thuộc liều

- Toàn thân: Chóng mặt

- Tiết niệu: Protein niệu, tăng creatinin và tăng urê máu

- Thính giác: Giảm khả năng nghe, độc với hệ tiền đình như buồn nôn và mất thăng bằng

- Thường dùng dưới dạng thuốc bôi để điều trị nhiễm khuẩn da - niêm mạc trong bởng, vết

thương, vết loét và các bệnh ngoài da bội nhiễm

- Phổ kháng khuẩn: tác dụng với phần lớn các vi khuẩn

Gram âm và Gram dương gây nên các nhiễm khuẩn ngoài da

- Dùng neomycin đơn độc hoặc phối hợp với

polymyxin, bacitracin, kháng sinh khác hoặc corticoid

Cloramphenicol và dẫn xuất

- Nguồn gốc: Streptomyces venezualae

- pH 2-9

- Tác dụng: Cloramphenicol cũng ức chế tổng hợp protein

- Kháng sinh kiềm khuẩn

Phổ kháng khuẩn: phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), xoắn khuẩn, tác dụng đặc hiệu trên vi khuẩn thương hàn và phó thương hàn.

Dược động học

- Hấp thu: sau khi uống, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 2 giờ, thời gian bán thải từ 1,5 - 3 giờ, khoảng 60% gắn vào protein huyết tương

Phân phối: thấm dễ dàng vào các mô, dịch não tủy

khi bị viêm, qua được nhau thai

Chuyển hoá: phần lớn bị mất hoạt tính ở gan

Thải trừ: chủ yếu qua thận (90%)

Độc tính:

- Suy tủy:

+ Liều cao: quá 25 mcg/mL

+ Đặc ứng: giảm huyết cầu toàn thể do suy tuỷ thực

sự, tỷ lệ tử vong từ 50 - 80%

- Hội chứng xám gặp ở nhũ nhi: không được khử độc bằng quá trình glycuronic liên hợp ở gan và thận

không thải trừ kịp

- Thương hàn nặng: dùng liều cao cloramphenicol,

vi khuẩn chết giải phóng quá nhiều nội độc tố có thể gây trụy tim mạch và tử vong Vì vậy, duy nhất trong trường hợp thương hàn nặng phải dùng từ

liều thấp