Bài Giảng Kháng Sinh B-Lactamin

KHÁNG SINH β-LACTAMIN Azetidin = β-lactamin PHÂN LOẠI PENAM = PENICILLIN S NH + S HN N O O Thiazolidine azetidine-2-on Penam R O H H HN S O N H COOH Penicillin DẪN CHẤT PENAM † † † Penem : Khung penam, C2=C3 Carbapenem : Khung penam, S Ỉ Oxapenam : Khung penam, S Ỉ H H HN S O H H HN H O N O Penem O COOH H H HN C O O 5 O (clavam) R R R CH2, C2=C3 N O Carbapenem N COOH H COOH Oxapenam (clavan) CEPHEM = CEPHALOSPORIN S S NH + N HN O O azetidine-2-on dihydrothiazine R1 H H NH cephem S O N O R2 COOH DẪN CHẤT CEPHEM Cephamycin : khung cephem, Carbacephem : khung cephem, khung S5 Ỉ C Oxacephem : S5 Ỉ O R1 OCH NH H cephem, R1 S HH H NH O H7 Ỉ OCH3 R1 C O N O R2 O O 3 R COOH Carbacephem H N COOH Cephamycin N O R NH 2 O R2 COOH Oxacephem MONOBACTAM Vòng azetidin-2-on đứng R1 NH O riêng rẽ R2 H R3 N O SO3H CÁC THUỐC CHÍNH Penicillins: penicillin G; penicillin V methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin; carbenicillin; ticarcillin Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin cefoxitin; II: cefaclor III: cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone IV: Mono β-lactam: β-Lactamase inhibitors: cefepime imipenem; aztreonam sulbactam; clavulanic acid HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN R H H HN O O Hoạt tính kháng khuẩn kháng N O sinh họ β lactamin phụ thuộc vào: COOH H Penicillin † Sự diện tính acid chức chức Cấu dạng nhiều carbon bất đối R H H NH N C2 † Sự diện khác có N gắn vòng azetidinon † có S O amid N O R2 COOH R NH H R1 O R N O SO3H HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN † Các kháng sinh họ β lactamin thể tác động diệt khuẩn do: † Ức chế enzym tham gia vào trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần vách tế bào vi khuẩn) † Hoạt hóa hệ thống thủy giải tế bào vi trùng, gây tổn thương giết chết vi trùng 10 H3C O R H3C H N N + N H N H3N C O OH COOH N CH3 (S) (S) O COOH nocardicin S N O Aztreonam N SO 54 5.2 AZTREONAM † Tổng hợp Aztreonam từ L- threonin gồm giai đoạn † Đóng vòng dẫn chất L- threonin tạo 3- amino 4-methylazetidin-2-on † Sulfonat hóa Nito vò trí thu acid azetidin-1- sulfonic † Sự acyl hóa nhóm amin vi trí dẫn chất cuả acid 2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic thu Aztreonam 55 H H HO R CH H2N (S) OH H H H HO CH N (S) (R) H N H CH H 2N (R) N O H H H 3C H3C C H H CH H 2N (S) (S) OR O O COOH O N + N H 3N H N (S) CH (S) N O S SO 3H N N O Aztreonam - SO 56 5.2.3 Phổ kháng khuẩn † Aztreonam hoạt tính vi khuẩn gram † (+) Hoạt tính vi khuẩn gram âm tương đương với cephalosporin III: Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis… 57 5.2.4 Sử dụng Aztreonam dùng đường tiêm IV IM Xâm nhập tốt vào tuyến tiền liệt, vào dòch não tủy trung bình Đường thải chủ yếu thận Được đònh trường hợp nhiễm khuẩn gram âm nặng đặc biệt với vi khuẩn mắc phải bệnh viện 58 •6 6.1 CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE ĐẠI CƯƠNG † Nhiều loại vi khuẩn có khả tiết enzym beta lactamase phân hủy kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh enzym tự nhiên hay tiếp nhận † Men beta lactamase bao gồm penicilinase cephalosporinase 59 6.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG † Do ức chế betalactamase (chủ yếu penicillinase) nên phối hợp với penicillin mở rộng phổ kháng khuẩn chất lên vi khuẩn tiết men penicillinase † Do cấu tạo tương tự kháng sinh nhóm penicillin, chất gắn với men penicillinase vi khuẩn tạo ra, giúp kháng sinh tự kết † hợp với PBP Sau bò gắn với men penicillinase, chất hủy phân 60 6.3.1 Acid clavuclanic Thu từ Streptomyces clavuligerus Cấu trúc clavam (oxapenam) Không có nhóm C6; R(C3) = CH-CH2-OH Được sử dụng dạng muối kali clavuclanat Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin, acid clavuclanic - ticarcilin H H O H C N CH2OH H O H acid clavuclanic COOH 61 Phổ kháng khuẩn phối hợp A clavuclanic – amoxicillin: † Cải thiện mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides… † Phổ KKphối hợp A clavuclanic – ticarcillin Phối hợp gia tăng tác động Staphylococcus (95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid clavuclanic – ticarcillin so với 49% sử dụng ticarcillin) † Claventin cải thiện đáng kể tác động KK ticarcillin Enterobacteries, Acinetobacter… 62 Sulbactam † Dẫn chất penam, bán tổng hợp từ APA † Cấu trúc tương tự penicillin nhóm C6 (mất C*), † S vò trí oxy hóa thành SO2, † Cấu hình C* C2 C5 giống penicillin H H SO H CH N CH O H COOH 63 Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn phối hợp sulbactam-ampicillin Phối hợp nhạy cảm tốt nhiều trên: Staphylococcus đề kháng, Haemophilus Bacteroides Ngươc lại, nhạy cảm cải Enterobacter thiện cloacae, Proteus P.aeruginosae 64 6.3.3 Sultamicillin - Đây dẫn chất sulbactam - ampicillin Hoạt tính cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm - Được dùng tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da… mầm nhạy cảm H H C H H CO NH S NH2 CH CH N SO H N O O H C O O C H2 O C H O 65 6.3.4 Tazobactam † Dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang nhóm triazolyl † Đây chất ức chế betalactamase không thuận nghòch phổ rộng † Sử dụng dạng phối hợp tazobactam - piperacillin H H N SO H CH2 N N N CH O H COOH 66 67 68