Bài giảng kháng sinh betalactam (phần 1) - Trường Trung cấp Phương Nam

Bài giảng kháng sinh betalactam Trường Trung cấp Phương bài giảng kháng sinh đồbai giang khang sinhbai giang khang sinh phuong nambai giang phuong namtai lieu khang sinh×tai lieu duoc trung khang sinh

Kháng Sinh

 Waksman (1942): Kháng sinh là chất sinh ra bởi vi sinh vật, có khả

năng ức chế hoặc diệt vi sinh vật khác

 Kháng sinh là các chất chuyển hóa tự nhiên hoặc tổng hợp dựa trênkhuôn mẫu của các chất tự nhiên, có khả năng ức chế hoặc diệt vi sinhvật ở nồng độ thấp

1

Các nhóm kháng sinh lớn

 β-Lactam: penicilin, cephalosporin

 Aminosid: streptomycin, gentamycin,

kanamycin

 Macrolid: lincomycin, erythromycin

 Cloramphenicol: cloramphenicol, thiamphenicol

 Tetracyclin: clotetracyclin, oxytetracyclin

Chronology of antibiotics discovery

Cơ chế tác dụng của các kháng sinh

Kh¸ng sinh Nguån gèc Phæ VÞ trÝ t¸c dông Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Wall synthesis Cephalosporin Cephalosporium acremonium Broad spectrum Wall synthesis

Griseofulvin Penicillium griseofulvum Dermatophytic fungi Microtubules

Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive bacteria Wall synthesis Polymyxin B Bacillus polymyxa Gram-negative bacteria Cell membrane Amphotericin B Streptomyces nodosus Fungi Cell membrane Erythromycin Streptomyces erythreus Gram-positive bacteria Protein synthesis

Quinolon Total synthesis Broad spectrum DNA synthesis

Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative bacteria Protein synthesis Tetracycline Streptomyces rimosus Broad spectrum Protein synthesis Vancomycin Streptomyces orientalis Gram-positive bacteria Protein synthesis Gentamicin Micromonospora purpurea Broad spectrum Protein synthesis Rifamycin Streptomyces mediterranei Tuberculosis Protein synthesis4

5

KHÁNG SINH 6  -LACTAM

Mục tiêu

 Vẽ đợc công thức chung; trình bày đợc các pp sản xuất chính; cơ chế tác

dụng; phân loại, phổ tác dụng của mỗi loại của các penicilin, cephalosporin

 Trình bày đợc tính chất lý, hóa chung của các penicilin, cephalosporin và ứng dụng trong kiểm nghiệm

 Với một số chế phẩm chính, dựa vào công thức cấu tạo phải trình bày đợc tính chất lý, hóa và ứng dụng trong kiểm nghiệm Tính chất kháng acid, kháng men (có giải thích)? Công dụng chính?

7

S CH

3

CH3COOH

HNC

OR

H H

N O

H N C

Các penicillin

N O

3

CH 3 COOH

H N C

O R

Penam

N O

O

Oxapenam

N O

C

Carbapenam

N O

S

Penem

N O

O

Oxapenem

N O

C

Carbapenem

10

Danh pháp khung penicillin

N O

S

4

32

15

67

N O

S

1

2 3

4 5

6 7

CÔNG THỨC CHUNG CÁC PENICILLIN 12

N O

3

CH3COOH

H N C

O R

1

2 3

4 5

6 7

Acid 6-aminopenicillanic

(A6AP)

Danh pháp c ác penicillin

N O

S CH

3

CH3COOH

H N C

O R

1 2 3

4 5 6 7

H H

N O

S CH

3

CH3COOH

H N C

O

R

1 2 3

4 5 6

Cách 3: Các penicillin là acyl hoặc amid của A6AP

Danh pháp c ác penicillin : Tên thông

thường

NO

O

R

1

2 3

4 5 6

7

H H

N O

S CH

3

CH3COOH

H N C

O

C6H5CH2

H H

N O

S CH3

CH3COOH

H N C

Cấu hình tuyệt đối

N O

O

R

1

2 3

4 5 6

7

5R 6R

2S

15

Penicillin

2S,5R,6R

• Tổng hợp toàn phần

Cơ chế tác dụng của các kháng sinh

Kh¸ng sinh Nguån gèc Phæ VÞ trÝ t¸c dông Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Wall synthesis Cephalosporin Cephalosporium acremonium Broad spectrum Wall synthesis

Griseofulvin Penicillium griseofulvum Dermatophytic fungi Microtubules

Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive bacteria Wall synthesis Polymyxin B Bacillus polymyxa Gram-negative bacteria Cell membrane Amphotericin B Streptomyces nodosus Fungi Cell membrane Erythromycin Streptomyces erythreus Gram-positive bacteria Protein synthesis

Quinolon Total synthesis Broad spectrum DNA synthesis

Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative bacteria Protein synthesis Tetracycline Streptomyces rimosus Broad spectrum Protein synthesis Vancomycin Streptomyces orientalis Gram-positive bacteria Protein synthesis Gentamicin Micromonospora purpurea Broad spectrum Protein synthesis Rifamycin Streptomyces mediterranei Tuberculosis Protein synthesis

17

18

Cơ chế tác dụng của penicilin

Peptid Peptidoglycan Peptid

Mµng tÕ bµo D-alanin-transpeptidase Murein hydrolase

Penicillin

Penicillin

22

Các cơ chế kháng thuốc

1 Tăng tiết beta-lactamase (Gram (+))

2 Thay đổi số lượng và kích thước porin màng tế bào (Gram (-))

3 Đột biến thay đổi enzym vận chuyển cầu peptid (PBP,

D-alanin-transpeptidase)

4 Tăng tổng hợp chất ức chế murein hydrolase

23

Penicillin

Penicillinase

Độc tính: shock phản vệ và dị ứng

N O

S CH

3

CH3COOH

H N C

3

CH3COOH

HNC

OR

1

2 3

4 5 6

Penicillin gắn với protein huyết thanh tạo thành kháng

nguyên Kháng nguyên kích hoạt hệ thống miễn dịch gây ra các phản ứng dị ứng (mẩn, ngứa, phù nề).

Đánh giá tác dụng của kháng sinh

 Theo đơn vị quốc tế:

 1 IU = tác dụng của 0,6 g Pen G natri trên một chủng mẫu

Tính chất hóa học

 Tính acid

 Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase

 Thủy phân vòng β-lactam bởi kiềm (-OH), acid (H+)

 P/Ư cộng hợp ái nhân với amin, hydroxylamin, alcol vào vòng lactam

 Oxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu

28

Penicillin

Tính chất hóa học – Tính acid

Tính acid: pKa =

2,5-2,75 Muối Na, K dễ

tan/nước Muối với

base amin phân tử

lớn khó tan/nước,

dùng với tác dụng

kéo dài.

Tương kỵ với kiềm,

base amin, alcaloid.

N O

S CH

3

CH3COOH

H N C

O R

1

2 3

4 5

6 7

H H

29

Penicillin

S CH3

CH3COOH

H N C

O R

1 2 3

4 5 6 7

HNC

OR

1 2 3

4 5 6

7O

NH

Amid/acid penicilloic