Bài giảng kháng sinh betalactam Trường Trung cấp Phương bài giảng kháng sinh đồbai giang khang sinhbai giang khang sinh phuong nambai giang phuong namtai lieu khang sinh×tai lieu duoc trung khang sinh
Kháng Sinh Waksman (1942): Kháng sinh chất sinh vi sinh vật, có khả ức chế diệt vi sinh vật khác Kháng sinh chất chuyển hóa tự nhiên tổng hợp dựa khn mẫu chất tự nhiên, có khả ức chế diệt vi sinh vật nồng độ thấp Các nhóm kháng sinh lớn β-Lactam: penicilin, cephalosporin Aminosid: streptomycin, gentamycin, kanamycin Macrolid: lincomycin, erythromycin Cloramphenicol: cloramphenicol, thiamphenicol Tetracyclin: clotetracyclin, oxytetracyclin Polypeptid: polymycin E, B Quinolon: acid nalidixic, ofloxacin, ciprofloxacin Khác: sulfamid, kháng sinh chống lao, nấm Chronology of antibiotics discovery Year Antibiotic discovered Country 1929 Penicillin England 1932 Sulfonamides Germany 1942 Penicillin introduced England + USA 1945 Cephalosporin Italy 1947 Chloramphenicol USA 1952 Erythromycin USA 1956 Vancomycin USA 1957 Kanamycin USA 1960 Methicillin England + USA 1961 Ampicillin England 1963 Gentamycin USA 1964 Cephalosporin introduced England 1972 Cephamycins USA Cơ chế tác dụng kháng sinh Kh¸ng sinh Ngn gèc Phỉ Vị trí tác dụng Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Wall synthesis Cephalosporin Cephalosporium acremonium Broad spectrum Wall synthesis Griseofulvin Penicillium griseofulvum Dermatophytic fungi Microtubules Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive bacteria Wall synthesis Polymyxin B Bacillus polymyxa Gram-negative bacteria Cell membrane Amphotericin B Streptomyces nodosus Fungi Cell membrane Erythromycin Streptomyces erythreus Gram-positive bacteria Protein synthesis Quinolon Total synthesis Broad spectrum DNA synthesis Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative bacteria Protein synthesis Tetracycline Streptomyces rimosus Broad spectrum Protein synthesis Vancomycin Streptomyces orientalis Gram-positive bacteria Protein synthesis Gentamicin Micromonospora purpurea Broad spectrum Protein synthesis Rifamycin Streptomyces mediterranei Tuberculosis Protein synthesis KHÁNG SINH -LACTAM Môc tiêu Vẽ đợc công thức chung; trình bày đợc pp sản xuất chính; chế tác dụng; phân loại, phổ tác dụng loại penicilin, cephalosporin Trình bày đợc tính chất lý, hóa chung penicilin, cephalosporin ứng dụng kiểm nghiƯm Víi mét sè chÕ phÈm chÝnh, dùa vµo công thức cấu tạo phải trình bày đợc tính chất lý, hãa vµ øng dơng kiĨm nghiƯm TÝnh chÊt kháng acid, kháng men (có giải thích)? Công dụng chính? KHÁNG SINH -LACTAM O • Các penicillin R C H H N • Các cephalosporin O R1 C H S N O S N O • Các monobactam COOH CH3 CH3 COOH H H N H R2 Các penicillin O R C H H H N X N O X = S, O, C CH3 CH3 COOH Các khung 10 O -Lactam N N N NH O O O Penam Oxapenam C N N N O O Penem Carbapenam O S O C O S Oxapenem Carbapenem Penicillin Sản xuất 16 Sinh tổng hợp: Penicillinum notatum Penicillinum chrysogenum A6AP Các Penicillin • Bán tổng hợp: Acyl hóa A6AP (RCOCl, base) Penicillin P notatum, P chrysogenum Penicillin G thuỷ phân • Tổng hợp tồn phần A6AP A6AP Cơ chế tác dụng kháng sinh Kháng sinh Nguồn gốc Phổ Vị trí tác dụng Penicillin Penicillium chrysogenum Gram-positive Wall synthesis Cephalosporin Cephalosporium acremonium Broad spectrum Wall synthesis Griseofulvin Penicillium griseofulvum Dermatophytic fungi Microtubules Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive bacteria Wall synthesis Polymyxin B Bacillus polymyxa Gram-negative bacteria Cell membrane Amphotericin B Streptomyces nodosus Fungi Cell membrane Erythromycin Streptomyces erythreus Gram-positive bacteria Protein synthesis Quinolon Total synthesis Broad spectrum DNA synthesis Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative bacteria Protein synthesis Tetracycline Streptomyces rimosus Broad spectrum Protein synthesis Vancomycin Streptomyces orientalis Gram-positive bacteria Protein synthesis Gentamicin Micromonospora purpurea Broad spectrum Protein synthesis Rifamycin Streptomyces mediterranei Tuberculosis Protein synthesis 17 18 Penicillin Cơ chế tác dụng penicilin 19 PENICILLIN ho¹t hãa øc chÕ (acyl hãa) (PBP) D-alanin-transpeptidase Peptid Murein hydrolase Peptidoglycan Peptid Mµng tÕ bµo Peptidoglycan: cần thiết cho màng tế bào, đặc biệt Gram (+) D-alanin-transpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycan Murein hydrolase: xúc tác thủy phân peptidoglycan 20 Penicillin gắn với PBP (Penicilin Binding Protein) Penicillin Binding Protein (PBP) Penicillin Penicillin Đặc điểm chế tác dụng 21 Gram (+): màng tế bào giàu cầu peptid nhạy cảm với penicillin Gram (-): trừ lậu cầu màng não cầu, màng tế bào giàu lipid, penicillin qua số porin vào Gram (-) nhạy cảm với penicillin Màng tế bào vi khuẩn Gram (-) cầu peptid 22 Penicillin Các chế kháng thuốc 23 Tăng tiết beta-lactamase (Gram (+)) Thay đổi số lượng kích thước porin màng tế bào (Gram (-)) Đột biến thay đổi enzym vận chuyển cầu peptid (PBP, D-alanintranspeptidase) Tăng tổng hợp chất ức chế murein hydrolase 24 Penicillinase Penicillin Độc tính: shock phản vệ dị ứng Penicillin gắn với protein huyết tạo thành kháng nguyên Kháng nguyên kích hoạt hệ thống miễn dịch gây phản ứng dị ứng (mẩn, ngứa, phù nề) O O R C H N S CH3 R C H N S CH3 N O CH3 COOH NH2 A serum protein HN O NH CH3 COOH A complete immunogen 25 Penicillin Đánh giá tác dụng kháng sinh 26 Theo đơn vị quốc tế: IU = tác dụng 0,6 g Pen G natri chủng mẫu tụ cầu mg Pen G natri = 1667 IU IU = tác dụng 0,627 g Pen G kali mg Pen G kali = 1585 IU Penicillin Tính chất lý học 27 Bột kết tinh trắng ngà, tan/dd kiềm lỗng, tan/nước, số tan/dd acid lỗng (có NH2) Do có C bất đối góc quay cực αD Hấp thụ UV: TLC, HPLC (định tính, thử tinh khiết, tạp liên quan, định lượng) Hấp thụ hồng ngoại IR Penicillin 28 Tính chất hóa học Tính acid Mở vòng β-lactam β-lactamase Thủy phân vòng β-lactam kiềm (-OH), acid (H+) P/Ư cộng hợp nhân với amin, hydroxylamin, alcol vào vòng lactam Oxy hóa H2SO4 đặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol tạo hỗn hợp màu Penicillin Tính chất hóa học – Tính acid Tính acid: pKa = 2,52,75 Muối Na, K dễ tan/nước Muối với R base amin phân tử lớn khó tan/nước, dùng với tác dụng kéo dài O C H H N H S CH3 N O CH3 COOH Tương kỵ với kiềm, base amin, alcaloid 29 Penicillin Tính chất hóa học - Mở vòng β-lactam Bởi β-lactamase - β-lactamase sinh vi khuẩn Gram (+) số vi khuẩn Gram (-) - Tác dụng mở vòng β-lactam tạo acid penicilloic O O R C H N S CH3 R C H N N O CH3 O COOH -lactamase CH3 3 S acylase HN CH3 NH COOH Amid/acid penicilloic 30 ... 6-acylamino-7-oxo-3,3dimethyl-4-thia-1azabicyclo[3,2,0]heptan 2-carboxylic COOH O R C H H N H S CH3 N O CH3 COOH Acid 6-aminopenicillanic (A6AP) Cách 2: gọi theo khung penam Acid 6-acylamino-3,3-dimethylpenam2-carboxylic... học - Mở vòng β-lactam Bởi β-lactamase - β-lactamase sinh vi khuẩn Gram (+) số vi khuẩn Gram (-) - Tác dụng mở vòng β-lactam tạo acid penicilloic O O R C H N S CH3 R C H N N O CH3 O COOH -lactamase... COOH Các khung 10 O -Lactam N N N NH O O O Penam Oxapenam C N N N O O Penem Carbapenam O S O C O S Oxapenem Carbapenem 11 Danh pháp khung penicillin S N 4-Thia-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]heptan