Bài giảng kháng sinh betalactam (phần 3) - Trường Trung cấp Phương Nam

Bài giảng kháng sinh betalactam Trường Trung cấp Phương bài giảng kháng sinh đồbai giang khang sinhbai giang khang sinh phuong nambai giang phuong namtai lieu khang sinh tai lieu duoc trung khang sinh

Tính chất hóa học

 Tính acid do 4-COOH

 Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase

 Thủy phân vòng β-lactam bởi kiềm (-OH), acid

(H+)

 P/Ư cộng hợp ái nhân với amin, hydroxylamin,

alcol vào vòng lactam

 P/Ư thế ái nhân với các tác nhân ái nhân vào

3-CH2OCOCH3 (nếu còn)

 Oxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4

đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu.

61

Cephalosporin

Tính acid

 Tính acid: cephalosporin có tính acid mạnh

hơn penicillin do có liên hợp với nối đôi ở vị trí α,β pKa = 1,5-2,7 Có thể định lượng trực tiếp dựa vào tính acid = pp trung hòa.

 Muối Na, K dễ tan/nước, dùng pha dd tiêm

 Có thể tạo ester làm tiền thuốc.

 Tạo muối nội phân tử (betain).

-+H3N

62

Cephalosporin

Mở vòng β-lactam b ởi β-lactamase

 β-lactamase được sinh ra bởi vi khuẩn Gram (+)

và một số vi khuẩn Gram (-).

 Tác dụng mở vòng β-lactam

N O

H N C

H N C

N O

H N C

H N C

64

Cephalosporin

Bởi kiềm (-OH) hay acid (H+) (mạnh) tạo acid

cephalosporoic

Các điều kiện khác nhau có thể dẫn đến các sản

phẩm thủy phân khác nhau (tương tự penicillin)

N O

H N C

H N C

65

Cephalosporin

Mở vòng β-lactam do cộng

hợp ái nhân

- Với alcol tạo ester của acid cephalosporoic

- Với amin tạo amid của acid cephalosporoic

- Với hydroxylamin cho acid hydroxamic tạo phức màu với ion kim loại (dùng định tính như penicillin)

 Bị thủy phân bởi esterase, H+, OH-; sau thủy phân tạo deacetylcephalacton không có hoạt tính

Các PP định lượng

 PP trung hòa dựa vào 4-COOH.

 PP đo iod, đo thủy ngân (tương tự penicillin)

 PP đo UV (dựa vào hấp thụ UV).

 PP HPLC (dựa vào hấp thụ UV)

 PP vi sinh (so sánh với ks chuẩn).

67

Cephalosporin

Phân loại cephalosporin

I - Tác dụng mạnh trên Gram (+), yếu trên Gram (-)

- Không bền, dễ bị β-lactamase phá hủy

II - Mạnh hơn trên Gram (-), yếu hơn trên Gram (+) so

với I

- Bền với β-lactamase

III - Trên Gram (+) kém I nhưng có phổ rộng Mạnh trên

Gram (-) Kháng β-lactamase của Gram (-) mạnh hơn II.

- Tác dụng tốt trên Gram (-) kỵ khí, tác dụng trên vk

đường ruột Một số hoạt tính cao trên Pseudomonas.

- Một số thấm tốt vào dịch não tủy

IV - Giữ hoạt phổ trên Gram (-) của III, nhưng tác dụng

mạnh hơn Mạnh hơn trên Gram (+) so với III.

- Kháng nhiều β-lactamase

68

Cephalosporin

Các chế phẩm

I Cephalothin (Na), cephalexin ,

cephapirin, cephazolin, cephaloridin, cephradin, cefradoxil

II Cephamandol, cefoxitin, cefaclor,

cefuroxim , cefonicid, cefotetan, ceforanid, cefmetazol, cefprozil,

loracarbef

III Cefotaxim (claforan), ceftazidin,

cefixim , ceftibuten, cefdinir, cefpodoxim, cefoperazon, ceftizoxim, ceftriaxon,

moxalactam

IV Cefepim

69

Cephalosporin

Cephalothin Na O N

H N C

O

CH2S

S

CH2OCOCH3COONa

71

Cephalosporin thế hệ I

- Không bền với acid (chỉ dùng tiêm), dễ bị

penicillinase phá hủy.

- Tác dụng trên tụ cầu Gram (+) (cả tụ cầu vàng sinh

penicillinase), yếu trên Gram (-).

- Dùng cho nhiễm trùng máu do tụ cầu vàng, viêm

màng trong tim, nhiễm trùng đường hô hấp, niệu đạo,

sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra, nhiễm

khuẩn do Klebsiella.

N O

H N C

O

S

CH3COOH

- Bền với acid dịch vị (uống).

- Nhóm 3-CH3 làm cho không bị thủy phân bởi esterase  bền với vi khuẩn ruột.

- Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai giữa

(H influenza, Branhamella catarrhalis, phế cầu, tụ cầu, liên cầu), viêm xương khớp, viêm da và mô mềm, đường niệu (E coli, Klebsiella, Pr Mirabilis).

Cefuroxim Na

N O

H N C

O

C O

S

CH2OCONH2COONa

N OCH3

73

Cephalosporin thế hệ II

- Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt hơn

- Kháng beta-lactamase Uống ít hấp thu nên chỉ dùng tiêm

- Là kháng sinh duy nhất thế hệ II đạt nồng độ điều trị ở dịch não tủy

- Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm phổi, phế quản,

(do H influenza và parainfluenzae, Klebsiella, E.coli, Strep

pneumoniae và pyrogens, tụ cầu vàng); Viêm đường tiết niệu (E

coli và Klebsiella); Nhiễm trùng máu; Viêm xương khớp; Viêm

màng não; Lậu (Gonorrhea)

- Hai tiền thuốc cefuroxim acetyl và cefuroxim acetylamid có thể dùng uống Dùng cho các nhiễm khuẩn tương tự nhưng nhẹ hơn

N O

H N C

O

Cl COOH

NH2

74

Cephalosporin thế hệ II

- Là carbacephem (S được thay bằng C Giữ nguyên S có

cefaclor) Bền với acid so với cefaclor Dùng đường uống

- Kháng beta-lactamase tốt

- Các tính chất khác (xem cephalexin)

- Dùng điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp cả trên và dưới

do Strep Pneumonia, H influenza hoặc Branhamnella

catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu không biến chứng: E.coli, Staph Saporophyticus.

Cefotaxim Na

N O

H N C

O

C N

- Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm

- Thấm được vào dịch não tủy

- Kháng nhiều beta-lactamase Tác dụng tốt trên trực khuẩn

Gram (-), trừ trực khuẩn mủ xanh

- Dùng trong viêm màng não do VK Gram (-), nhiễm khuẩn

niệu, hô hấp, xương, máu…

- Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu

Ceftazidim O N

H N C

O C

N S

S

CH2

COONa

N O

H2N

H3C

CH3COOH

N

76

Cephalosporin thế hệ III

- Phân tử có nhóm –NH2 và oxim Đồng phân E (trans) tác

dụng tốt hơn do kháng beta-lactamase tốt hơn 3-CH2OCOCH3được thay bằng pyridinium  tác dụng tốt trên khuẩn ruột

- Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm

- Kháng nhiều beta-lactamase Là kháng sinh phổ rộng Tác

dụng mạnh trên trực khuẩn Pseudomonas và vi khuẩn ruột, trừ cầu khuẩn Enterococci

- Dùng trong nhiễm khuẩn Gram (-), nhiễm trực khuẩn mủ

xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa

Cefixim O N

H N C

O

C N

S

S

COOH

N O

- Có nhóm NH2, oxim và 3-CH2OCOCH3 thay bằng –CH=CH2

 bền với acid, vi khuẩn ruột

- Hấp thụ chậm qua đường uống

- Phổ rộng: E.coli, H influenza, Klebsiella, Branhamella

catarrhalis, N meningitidis và gonorrhea.

- Dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến chứng, viêm tai giữa

N O

H N C

O C

N

S

S

CH 2 COONa

N OCH 3

H 2 N

S

N

N N

ONa O

- Có phổ tác dụng của cepha III Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ

rộng trên Gram (-) nhưng không tác dụng trên cầu khuẩn ruột

Bền với nhiều beta-lactamase

- Công dụng: là thuốc chọn lọc cho lậu cầu Ngoài ra dùng cho:

viêm màng não trẻ em, các nhiễm khuẩn nặng khác

N O

H N C

O

O

CH2COONa

H3C OCH3

79

Cephalosporin thế hệ III

Moxalactam

- Là một oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm

qua màng tế bào Gram (-)

- Phổ tác dụng của cepha III

+ Tốt hơn trên Gram (-) kỵ khí, khuẩn ruột

+ Mạnh trên trực khuẩn mủ xanh

+ Vào được dịch não tủy

- Dùng cho các nhiễm khuẩn nhạy cảm ở đường hô hấp dưới,

niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não

- Dùng đường tiêm

N O

H N C

O C

N

S

S

CH2COONa

N OCH3

- Là Cepha thế hệ IV, phổ hoàn thiện hơn thế hệ III:

+ Phổ mở rộng trên Gram (-) và trực khuẩn Gram (-) kỵ khí

+ Tốt hơn thế hệ III trên liên phế cầu

+ Tốt trên cả trực khuẩn mủ xanh

- Công dụng: nhiễm trùng niệu, có biến chứng hoặc không Nhiễm trùng máu, viêm mô, da…

- Uống ít hấp thu Dùng tiêm IV, IM

Kháng sinh carbapenem

N O

H3C

H H

COOH

S(CH2)2NH2OH

Dựa vào cấu trúc của thienamycin đã tổng hợp các dẫn chất gọi

chung là kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, kháng

β-lactamase, đặc biệt của Gram (-) Tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh mạnh

Đại diện: imipenem, meropenem

carbapenem

- Hoạt phổ rất rộng, rộng nhất trong các beta-lactam: tác dụng

trên mọi tụ cầu, khuẩn ruột, trực khuẩn mủ xanh và vi khuẩn kỵ khí

- Uống ít hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn

- Dễ bị enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở thận phá hủy nên hay phối hợp với chất ức chế DHP-1 là cilastatin natri

- Dùng cho các nhiễm khuẩn hô hấp dưới, niệu, ổ bụng, phụ

khoa, xương khớp, mô mềm, da, máu, nội mạc

N O

- Khác imipenem là không bị DHP-1 phá hủy  không cần

phối hợp cilastatin natri

- Uống ít hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn

- Phổ tương tự imipenem

- Dùng tương tự imipenem, đặc biệt cho viêm ruột thừa biến

chứng, viêm phúc mạc (kể cả do trực khuẩn mủ xanh, vi

khuẩn yếm khí), viêm màng não trẻ em

Kháng sinh monobactam

N O

H N C

O C N

CH 3

SO 3 N

O

H N C

O C N

S

S

CH 2 COONa

N O

H 2 N

H 3 C

CH 3 COOH

N

N O

H N C

O

CH3

SO3R

84

Monobactam: có hoạt tính kháng khuẩn

N O

H N C

O

C N

Các chất ức chế beta-lactamase

 Tác dụng kháng khuẩn yếu, chủ yếu ức chế beta-lactamase.

 Đại diện: acid clavunalic, sulbactam, tazobactam.

 Phối hợp hay gặp:

 Amoxicillin + acid clavulanic (Augmentin)

 Ticarcillin + acid clavulanic (Timentin)

 Ampicillin + sulbactam (Unasyn)

 Piperacillin + tazobactam (Tazocin, Zosyn)

86