Bài giảng kháng sinh betalactam Trường Trung cấp Phương bài giảng kháng sinh đồbai giang khang sinhbai giang khang sinh phuong nambai giang phuong namtai lieu khang sinh tai lieu duoc trung khang sinh
Cephalosporin Tính chất hóa học 61 Tính acid 4-COOH Mở vòng β-lactam β-lactamase Thủy phân vòng β-lactam kiềm (-OH), acid (H+) P/Ư cộng hợp nhân với amin, hydroxylamin, alcol vào vòng lactam P/Ư nhân với tác nhân nhân vào 3-CH2OCOCH3 (nếu còn) Oxy hóa H2SO4 đặc hỗn hợp H2SO4 đặc-formol tạo hỗn hợp màu Cephalosporin Tính acid Tính acid: cephalosporin có tính acid mạnh penicillin có liên hợp với nối đơi vị trí α,β pKa = 1,5-2,7 Có thể định lượng trực tiếp dựa vào tính acid = pp trung hòa Muối Na, K dễ tan/nước, dùng pha dd tiêm Có thể tạo ester làm tiền thuốc Tạo muối nội phân tử (betain) +H3N R COO62 Cephalosporin Mở vòng β-lactam β-lactamase β-lactamase sinh vi khuẩn Gram (+) số vi khuẩn Gram (-) Tác dụng mở vòng β-lactam O R C H O H S H N R C H S H N HN N O H CH2X NH2 COOH O CH2X NH COOH -lactamase 63 Cephalosporin Thủy phân vòng β-lactam Bởi kiềm (-OH) hay acid (H+) (mạnh) tạo acid cephalosporoic O R C H O H S H N -OH- (H+) R C H H S H N HN N CH2X O COOH O CH2X OH COOH Các điều kiện khác dẫn đến sản phẩm thủy phân khác (tương tự penicillin) 64 Cephalosporin Mở vòng β-lactam cộng hợp nhân - Với alcol tạo ester acid cephalosporoic - Với amin tạo amid acid cephalosporoic - Với hydroxylamin cho acid hydroxamic tạo phức màu với ion kim loại (dùng định tính penicillin) O R C H O H S H N R C H S H N HN N CH2X O Nu H COOH O CH2X Nu COOH 65 Cephalosporin T/C nhóm 3-CH2OCOCH3 Bị thủy phân esterase, H+, OH-; sau thủy phân tạo deacetylcephalacton khơng có hoạt tính hydrolysis CHOCOCH3 CH2OH COOH COOH O • Là trung tâm nhân: CHOCOCH3 COOH O Nu = Nu N CH-Nu CH3 S COOH N N N 66 Cephalosporin Các PP định lượng 67 PP trung hòa dựa vào 4-COOH PP đo iod, đo thủy ngân (tương tự penicillin) PP đo UV (dựa vào hấp thụ UV) PP HPLC (dựa vào hấp thụ UV) PP vi sinh (so sánh với ks chuẩn) Cephalosporin Phân loại cephalosporin I - Tác dụng mạnh Gram (+), yếu Gram (-) - Không bền, dễ bị β-lactamase phá hủy II - Mạnh Gram (-), yếu Gram (+) so với I - Bền với β-lactamase III - Trên Gram (+) I có phổ rộng Mạnh Gram (-) Kháng β-lactamase Gram (-) mạnh II - Tác dụng tốt Gram (-) kỵ khí, tác dụng vk đường ruột Một số hoạt tính cao Pseudomonas - Một số thấm tốt vào dịch não tủy IV - Giữ hoạt phổ Gram (-) III, tác dụng mạnh Mạnh Gram (+) so với III - Kháng nhiều β-lactamase 68 Cephalosporin Các chế phẩm Cephalothin (Na), cephalexin, cephapirin, cephazolin, cephaloridin, cephradin, cefradoxil II Cephamandol, cefoxitin, cefaclor, cefuroxim, cefonicid, cefotetan, ceforanid, cefmetazol, cefprozil, loracarbef III Cefotaxim (claforan), ceftazidin, cefixim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxim, cefoperazon, ceftizoxim, ceftriaxon, moxalactam IV Cefepim I 69 70 Các chế phẩm đại diện I Cephalexin II Cefuroxim Loracarbef III Cefotaxim Cefixim Cephalosporin hệ I O C 72 NH2 Cephalexin S H N N CH3 O COOH - Các tính chất chung tương tự cephalosporin Ngồi có tính chất nhóm amin bậc khơng tính chất nhóm 3-CH2OCOCH3 - Bền với acid dịch vị (uống) - Nhóm 3-CH3 làm cho không bị thủy phân esterase bền với vi khuẩn ruột - Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai (H influenza, Branhamella catarrhalis, phế cầu, tụ cầu, liên cầu), viêm xương khớp, viêm da mô mềm, đường niệu (E coli, Klebsiella, Pr Mirabilis) Cephalosporin hệ II 73 Cefuroxim Na O C C O S H N N N OCH3 CH2OCONH2 O COONa - Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt - Kháng beta-lactamase Uống hấp thu nên dùng tiêm - Là kháng sinh hệ II đạt nồng độ điều trị dịch não tủy - Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm phổi, phế quản, (do H influenza parainfluenzae, Klebsiella, E.coli, Strep pneumoniae pyrogens, tụ cầu vàng); Viêm đường tiết niệu (E coli Klebsiella); Nhiễm trùng máu; Viêm xương khớp; Viêm màng não; Lậu (Gonorrhea) - Hai tiền thuốc cefuroxim acetyl cefuroxim acetylamid dùng uống Dùng cho nhiễm khuẩn tương tự nhẹ Cephalosporin hệ II H O 74 Loracarbef C H H N NH2 N Cl O COOH - Là carbacephem (S thay C Giữ nguyên S có cefaclor) Bền với acid so với cefaclor Dùng đường uống - Kháng beta-lactamase tốt - Các tính chất khác (xem cephalexin) - Dùng điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp Strep Pneumonia, H influenza Branhamnella catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu không biến chứng: E.coli, Staph Saporophyticus Cephalosporin hệ III H2N 75 O N C S Cefotaxim Na C S H N N N OCH3 CH2OCOCH3 O COONa - Phân tử có nhóm –NH2 oxim Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt - Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm - Thấm vào dịch não tủy - Kháng nhiều beta-lactamase Tác dụng tốt trực khuẩn Gram (-), trừ trực khuẩn mủ xanh - Dùng viêm màng não VK Gram (-), nhiễm khuẩn niệu, hô hấp, xương, máu… - Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu Cephalosporin hệ III 76 Ceftazidim H2N N S O C C S H N N N O H3C CH2 O COOH N COONa CH3 - Phân tử có nhóm –NH2 oxim Đồng phân E (trans) tác dụng tốt kháng beta-lactamase tốt 3-CH2OCOCH3 thay pyridinium tác dụng tốt khuẩn ruột - Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm - Kháng nhiều beta-lactamase Là kháng sinh phổ rộng Tác dụng mạnh trực khuẩn Pseudomonas vi khuẩn ruột, trừ cầu khuẩn Enterococci - Dùng nhiễm khuẩn Gram (-), nhiễm trực khuẩn mủ xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa Cephalosporin hệ III H2N 77 Cefixim O N C C S S H N N N O CH2 O COOH COOH - Có nhóm NH2, oxim 3-CH2OCOCH3 thay –CH=CH2 bền với acid, vi khuẩn ruột - Hấp thụ chậm qua đường uống - Phổ rộng: E.coli, H influenza, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, N meningitidis gonorrhea - Dùng nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến chứng, viêm tai Cephalosporin hệ III H2N C S Ceftriaxon Na O N C S H N N N OCH3 O CH3 CH2 S COONa N N N ONa O - Thuốc có hệ thống nhân dị vòng liên kết protein cao tác dụng kéo dài, dùng lần/24h - Uống hấp thu, dùng tiêm Các tính chất khác tương tự cefixim - Có phổ tác dụng cepha III Tốt lậu cầu khuẩn, phổ rộng Gram (-) không tác dụng cầu khuẩn ruột Bền với nhiều beta-lactamase - Công dụng: thuốc chọn lọc cho lậu cầu Ngoài dùng cho: viêm màng não trẻ em, nhiễm khuẩn nặng khác 78 Cephalosporin hệ III HO Moxalactam O C OCH3 H N COONa O H3C N S N CH2 O COONa N - Là oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm qua màng tế bào Gram (-) - Phổ tác dụng cepha III + Tốt Gram (-) kỵ khí, khuẩn ruột + Mạnh trực khuẩn mủ xanh + Vào dịch não tủy - Dùng cho nhiễm khuẩn nhạy cảm đường hô hấp dưới, niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não - Dùng đường tiêm 79 N N Cephalosporin hệ IV 80 N H2N Cefepim O C S C S H N H3C N N OCH3 N CH2 O COONa - Là Cepha hệ IV, phổ hoàn thiện hệ III: + Phổ mở rộng Gram (-) trực khuẩn Gram (-) kỵ khí + Tốt hệ III liên phế cầu + Tốt trực khuẩn mủ xanh - Công dụng: nhiễm trùng niệu, có biến chứng khơng Nhiễm trùng máu, viêm mơ, da… - Uống hấp thu Dùng tiêm IV, IM carbapenem 81 Kháng sinh carbapenem OH H H H3C Chiết xuất từ Streptomyces cattleya S(CH2)2NH2 N O COOH Thienamycin Công thức: 5R,6S,8R Dựa vào cấu trúc thienamycin tổng hợp dẫn chất gọi chung kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, kháng βlactamase, đặc biệt Gram (-) Tác dụng trực khuẩn mủ xanh mạnh Đại diện: imipenem, meropenem carbapenem 82 Imipenem OH H H S(CH2)2NHCH=NH2 CH3 N O COO- - Bền thienamycin khơng gây phản ứng amin phân liên phân tử (do nhóm –CH2CH2-NH2) - Hoạt phổ rộng, rộng beta-lactam: tác dụng tụ cầu, khuẩn ruột, trực khuẩn mủ xanh vi khuẩn kỵ khí - Uống hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn - Dễ bị enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) thận phá hủy nên hay phối hợp với chất ức chế DHP-1 cilastatin natri - Dùng cho nhiễm khuẩn hô hấp dưới, niệu, ổ bụng, phụ khoa, xương khớp, mô mềm, da, máu, nội mạc carbapenem Meropenem 83 OH H H CH3 CH3 NH S CH3 N N O COO- O Meropenem - Khác imipenem không bị DHP-1 phá hủy khơng cần phối hợp cilastatin natri - Uống hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn - Phổ tương tự imipenem - Dùng tương tự imipenem, đặc biệt cho viêm ruột thừa biến chứng, viêm phúc mạc (kể trực khuẩn mủ xanh, vi khuẩn yếm khí), viêm màng não trẻ em CH3 Kháng sinh monobactam O R C CH3 H N Monobactam: có hoạt tính kháng khuẩn N H2N N H2N S ON C O S C C N O H3C O SO3 H C N NH NO H 3C S O N COOH O CH3 COOH CH3 N SO3 CH2 N COONa CH3 Ceftazidim Aztreonam 84 Monobactam Aztreonam 85 O N H2N C C S N N O - Thuốc tổng hợp toàn phần CH3 H N H3C O SO3 COOH CH3 - Bền với beta-lactamase, hấp thu đường uống tiêm - Tác dụng mạnh Gram (-) hiếu khí, vi khuẩn đường ruột, liên phế cầu (H influenza), lậu cầu (N gonorrhoea) - Dùng nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu, lậu, máu, phụ khoa, ổ bụng Các chất ức chế beta-lactamase 86 Tác dụng kháng khuẩn yếu, chủ yếu ức chế beta-lactamase Đại diện: acid clavunalic, sulbactam, tazobactam Phối hợp hay gặp: Amoxicillin + acid clavulanic (Augmentin) Ticarcillin + acid clavulanic (Timentin) Ampicillin + sulbactam (Unasyn) Piperacillin + tazobactam (Tazocin, Zosyn) ... - Tác dụng mạnh Gram (+), yếu Gram (-) - Không bền, dễ bị β-lactamase phá hủy II - Mạnh Gram (-) , yếu Gram (+) so với I - Bền với β-lactamase III - Trên Gram (+) I có phổ rộng Mạnh Gram (-) Kháng. .. (trans) tác dụng tốt kháng beta-lactamase tốt 3-CH2OCOCH3 thay pyridinium tác dụng tốt khuẩn ruột - Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm - Kháng nhiều beta-lactamase Là kháng sinh phổ rộng Tác dụng... N OCH3 CH2OCONH2 O COONa - Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt - Kháng beta-lactamase Uống hấp thu nên dùng tiêm - Là kháng sinh hệ II đạt nồng độ điều trị dịch não tủy - Dùng cho nhiễm khuẩn đường